apteka.lvAPTEKA.LV

Предложения месяца-Цены-Цена предл. Предложения месяца
Карта аптек латвии Дежурные врачи медпомощь
Поиск лекарств и их аналогов-ЦеныЛекарства по алфавиту
Предложения по вакцинации. Прейскуранты-Цены-Цена предл. Вакцинация
Геомагнитная обстановка Геомагнитная обстановка
    
Очереди на
   медобследования   
    Списки компенсиру‑    
емых медикаментов
Е‑здоровье
    Мои рецепты    

Docetaxel Kabi conc.inf.20mg/1ml fl.

Внимание! Материалы, представленные здесь, служат лишь для ознакомления и не могут являться руководством для самостоятельного лечения. Сайт ни в коем случае не ответственен за приведенные описания препаратов. Вы используете или не используете их на свой собственный риск!

На 2022-Jan-22
DOCETAXEL-KABI-лекарство/препарат ориентировочно, Вы можете купить "Docetaxel Kabi conc.inf.20mg/1ml fl." в городе Рига, Латвия по следующей цене:

  • 8.79€  9.97$  7.35£  763Rub  91.5SEK  40PLN  31.35₪ 


Mакcимально допустимая государством цена в Латвии (от сайта ZVA) Euro:Цена, макcимально допустимая в Латвии, показаная в картинке на лекарство/препарат  Docetaxel Kabi conc.inf.20mg/1ml fl.     Перепроверить

ATC кодL01CD02 

Активные вещества: Docetaxelum

 


Фирма производитель: Fresenius Kabi

 Лекарство отпускается по рецепту (℞) 

Cписок лекарств, продуктов c таким же или со схожим наименованием *
Название товара / лекарства  Цены Аптечная сеть
Docetaxel Kabi conc.inf.20mg/1ml fl.N1, Docetaxelum Rx (Fresenius Kabi) [United Kingdom]
8.79€ , Oct.2021 Интернет аптека Latvija Meness aptieka Тел. 8555
DOCETAXEL EBEWE 10 MG/ML KONCENTRATAS INFUZINIAM TIRPALUI 2 ML N1 (Sandoz d.d.)
8.82€, Jan.2022 Интернет аптека Литва 100 metų vaistinė (Литва)Перейти к продавцу для покупки
DOCETAXEL SANOSWISS 40 MG/ML KONCENTRATAS INFUZINIAM TIRPALUI 0,5 ML N1 (SanoSwiss, UAB)
8.98€, Jan.2022 Интернет аптека Литва 100 metų vaistinė (Литва)Перейти к продавцу для покупки
DOCETAXEL EBEWE 10 MG/ML, KONCENTRATAS INFUZINIAM TIRPALUI 2 ML N1 (K), Docetakselis Rx
9.15€, Dec.2021 Интернет аптека Литва Gintarinė vaistinė nvaistine.lt (Литва)Перейти к продавцу для покупки
DOCETAXEL EBEWE 10 MG/ML KONCENTRATAS INFUZINIAM TIRPALUI 8 ML N1 (Sandoz d.d.)
29.94€, Jan.2022 Интернет аптека Литва 100 metų vaistinė (Литва)Перейти к продавцу для покупки
DOCETAXEL SANOSWISS 40 MG/ML KONCENTRATAS INFUZINIAM TIRPALUI 2 ML N1 (SanoSwiss, UAB)
30.15€, Jan.2022 Интернет аптека Литва 100 metų vaistinė (Литва)Перейти к продавцу для покупки
DOCETAXEL ACCORD 80 MG/4 ML KONCENTRATAS INFUZINIAM TIRPALUI N1 (Accord Healthcare)
30.27€, Jan.2022 Интернет аптека Литва 100 metų vaistinė (Литва)Перейти к продавцу для покупки
DOCETAXEL EBEWE 10 MG/ML, KONCENTRATAS INFUZINIAM TIRPALUI 8 ML N1 (K), Docetakselis Rx
30.46€, Dec.2021 Интернет аптека Литва Gintarinė vaistinė nvaistine.lt (Литва)Перейти к продавцу для покупки
DOCETAXEL ACCORD 160 MG/8 ML KONCENTRATAS INFUZINIAM TIRPALUI 8 ML N1 (Accord Healthcare)
60.64€, Jan.2022 Интернет аптека Литва 100 metų vaistinė (Литва)Перейти к продавцу для покупки
* Данная таблица была скомпонована полностью автоматически, независимым от позиции рекламодателей способом, напрямую и без модификаций, ретранслируя открытые предложения доступные на указанные даты.Согласно нормативным актам, в Латвии, через интернет разрешается распространение только безрецептурных лекарств.


К сожалению, пока в нашей базе данных есть инструкция к препарату только на латышском языке("Devas"="дозы", "dienā"="в день")[L1R]

Docetaxel Kabi Stikla flakons, N1

(Onkoloģija, ATĶ kods: L01CD02)

Maksimālā zāļu cena vai cenas diapazons EUR ar PVN atkarībā no iepakojuma lieluma

31.02€

Zāļu produkta identifikators

EU/1/12/770/001

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/12/770/001

Ražotājs

Fresenius Kabi Oncology Plc., United Kingdom

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

22-MAY-12

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

80 mg/4 ml

Zāļu forma

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Germany





    LATVIJAS ZĀĻU REĢISTRS

  ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela (Docetaxelum).
Viens 1 ml flakons satur 20 mg docetaksela.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs 1 ml koncentrāta flakons satur 0,5 ml bezūdens etilspirta (395 mg).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem ar:
~~ operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos; ~~ operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
Adjuvantu terapiju drīkst saņemt tikai tās pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem attiecībā uz agrīna krūts vēža primāro ārstēšanu ķīmijterapija ir piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts tādu pacientu ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šīs slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI monoterapija ir indicēta pacientiem ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ārstēšanas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro pārmērīgu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts pacienšu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
2

Nesīkšūnu plaušu vēzis
DOCETAXEL KABI ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ķīmijterapijas.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nerezecējama, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju šīs slimības ārstēšanai.
Priekšdziedzera vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientu ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi ārstēšanai.
Kuņģa adenokarcinoma
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetakselu drīkst lietot tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai ārsta, kas specializējies pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas Krūts, nesīkšūnu plaušu, kuņģa, galvas un kakla vēža gadījumā, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja priekšdziedzera vēža ārstēšanai vienlaicīgi lieto prednizonu vai prednizolonu, ieteicamā premedikācijas shēma perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā vienu reizi 3 nedēļās.
Krūts vēzis Operējama krūts vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas vienu reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ieteicamā docetaksela deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām, trastuzumabu ievadot vienu reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
3

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām kopā ar kapecitabīnu 1250 mg/m2 divas reizes dienā (30 minūšu laikā pēc ēšanas), 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods. Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicama devu shēma, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.
Priekšdziedzera vēzis Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstošā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).
Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās profilaktiski saņēma antibiotikas.
~~ Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Neoperējama, lokāli progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.
~~ Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5fluoruracilu 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.
Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.
Devas pielāgošana terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir >1500 šūnas/mm3. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu < 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 mg/m2 līdz 60 mg/mm2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
4

Krūts vēža adjuvanta terapija Pacientēm, kuras adjuvantai krūts vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos nākamajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kuri sākotnēji saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju vai smagu nehematoloģisku toksicitāti nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Par cisplatīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu
~~ kapecitabīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;
~~ pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitāte, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar 100% sākotnējo devu;
~~ pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam terapiju atsāk ar docetakselu 55 mg/m2;
~~ jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāsamazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamās devas pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šāda:

Toksicitāte 3. pakāpes caureja 4. pakāpes caureja 3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas pielāgošana
Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: samaziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Trešā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

Informāciju par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietot G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

5

Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, kas iegūti, lietojot 100 mg/m2 docetaksela monoterapijā, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pediatriskā populācija DOCETAXEL KABI lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem nazofaringeālas karcinomas ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta. Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, DOCETAXEL KABI nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.
Gados vecāki cilvēki Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem. Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divas reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
6

Hematoloģija
Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofilo leikocītu līmenis radās mediāni 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz līmenim ≥1500 šūnas/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt zāļu devu vai veikt attiecīgus simptomātiskus terapijas pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja viņi bija profilaktiski saņēmuši GKSF. Pacientēm, kuras krūts vēža ārstēšanai saņem adjuvantu TAC terapiju, komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un var izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2. apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, piemēram, apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, piemēram, smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas
Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Ziņots par tādiem smagiem simptomiem kā izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
7

Elpošanas traucējumi
Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju.
Ja rodas jauni vai pastiprinās esošie plaušu simptomi, pacienti rūpīgi jākontrolē, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Līdz diagnozes noskaidrošanai, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes līmenis serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādēļ ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas cikla (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.
Nervu sistēma
Attīstoties smagai perifērai neirotoksicitātei, nepieciešams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi
Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
8

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5-fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Acu bojājumi
Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistiska makulas tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primārajiem ļaundabīgajiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi
Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot zāles krūts vēža adjuvantai terapijai
Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības simptomiem (DFS – disease free survival) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem nebija statistiski ticams, pozitīva riska un ieguvuma attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kuras saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos sastopamība
9

bija ≥ 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ar terapiju saistītā drudža, caurejas, anoreksijas un perifēras tūskas sastopamība bija ≥ 10% salīdzinājumā ar pacientiem jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacients III fāzes pētījuma daļā un 79 pacienti II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija sastopamība (visām smaguma pakāpēm) bija par ≥ 10% lielāka pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.
Gados vecāki cilvēki, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur līdz 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 395 mg bezūdens etilspirta flakonā, kas ir līdzvērtīgi 10 ml alus vai 4 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var ietekmēt citu zāļu iedarbību.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību sastopamība pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sahinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, inducē CYP3A4. Statistiski nozīmīgu prednizona ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku nenovēroja.
Docetakselam ir augsta saistīšanās spēja ar olbaltumvielām (vairāk kā 95%). Lai gan iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi nozīmētām zālēm in vivo oficiāli nav pētīta, pētījumos in vitro ar zālēm, kuru saistīšanās spēja ar olbaltumvielām ir liela, tādām kā eritromicīns, difenhidramīns, propranolols, propafenons, fenitoīns, salicilskābes atvasinājumi, sulfametoksazols un nātrija valproāts, to ietekme uz docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām nav konstatēta. Turklāt deksametazons neietekmē docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmē digitoksīna saistīšanās spēju.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklosfosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku.
10

Ierobežoti viena, nekontrolēta pētījuma dati liecina par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinācijā ar docetakselu karboplatīna klīrenss bija aptuveni par 50% lielāks, salīdzinot ar agrāk aprakstītiem karboplatīna monoterapijas datiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, ieteicams izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tas notiek. Ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Barošana ar krūti
Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte
Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme, un tas var ietekmēt vīrieša fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, kurus ārstē ar docetakselu, ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, kā arī pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā un šo zāļu izraisītas blakusparādības var pasliktināt pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:
~~ 1 312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela monoterapijā;
~~ 258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu; ~~ 406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu; ~~ 92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju; ~~ 255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu; ~~ 332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);
11

~~ 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
~~ 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
~~ 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; mediānais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu skaitam bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) mediānais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.
Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā pacientēm ar krūts vēzi, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.
Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagām reakcijām bija raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nervu sistēmas traucējumi
Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, zāļu devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Viegliem vai vidēji smagiem neirosensoriem simptomiem ir raksturīga parestēzija, dizestēzija vai sāpes, tostarp dedzinoša sajūta. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi
12

parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos tā rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādas parādības: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un pneimonija, letāla 1,7% gadījumu) Neitropēnija (G4: 76,4%); Anēmija (G3/4: 8,9%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3:4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas (smagas 0,07%)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizdusa (smaga: 2,7%)
Stomatīts (G3/4: 5,3%); Caureja (G3/4: 4%); Slikta dūša (G3/4: 4%); Vemšana (G3/4: 3%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 5,9%);

Biežas blakusparādības Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%) Trombocitopēnija (G4:0,2%)
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija, hipertensija, hemorāģija
Aizcietējums (smags 0,2%); Sāpes vēderā (smagas 1%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (smaga 0,3%)

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja Ezofagīts (smags: 0,4%)

13

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Nagu bojājumi (smagi 2,6%) Mialģija (smaga: 1,4%)
Šķidruma aizture (smaga: 6,5%); Astēnija (smaga: 11,2%); Sāpes

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Artralģija

Reakcija infūzijas vietā; Nekardiālas izcelsmes sāpes krūšu kurvī (smagas: 0,4%)
G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (< 5%); G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (< 4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (< 3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (< 2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi Dati par blakusparādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Blakusparādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums pētījuma beigās. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Mediānā kumulatīvā deva līdz terapijas pārtraukšanai pārsniedza 1 000 mg/m2 un mediānais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (mediānā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (mediānā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%) Neitropēnija (G4: 54,2%); Anēmija (G3/4: 10,8%); Trombocitopēnija (G4: 1,7%)
Anoreksija

Biežas blakusparādības
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)

14

traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)
Slikta dūša (G3/4: 3,3%); Stomatīts (G3/4: 1,7%); Vemšana (G3/4: 0,8%); Caureja (G3/4: 1,7%) Alopēcija; Ādas rekcijas (G3/4: 0,8%)
Astēnija (smaga: 12,4%); Šķidruma aizture (smaga: 0,8%); sāpes

Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%) Aritmija (ne smaga) Hipotensija Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4: 7,8%)
Neitropēnija (G4: 91,7%); Anēmija (G3/4: 9,4%); Febrila neitropēnija; Trombocitopēnija (G4: 0,8%)
Perifēra sensora neiropātija (G3: 0,4%)
Slikta dūša (G3/4: 5%); Stomatīts (G3/4: 7,8%); Caureja (G3/4: 6,2%); Vemšana (G3/4: 5%); Aizcietējums Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,4%); Ādas reakcijas (ne smagas)

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%) Anoreksija Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Sirds mazspēja; Aritmija (ne smaga)
Mialģija

Retākas blakusparādības
Hipotensija

15

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Astēnija (smaga: 8,1%); Šķidruma aizture (smaga: 1,2%); Sāpes

Biežas blakusparādības
Reakcija infūzijas vietā

Retākas blakusparādības

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas traucējumi Vispārēji

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 5,7%)
Neitropēnija (G4: 51,5%); Anēmija (G3/4: 6,9%); Trombocitopēnija (G4: 0,5%) Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)
Slikta dūša (G3/4: 9,6%); Vemšana (G3/4: 7,6%); Caureja (G3/4: 6,4%); Stomatīts (G3/4: 2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,7%); Ādas reakcijas (G3/4: 0,2%) Mialģija (smaga: 0,5%)
Astēnija (smaga: 9,9%);

Biežas blakusparādības Febrila neitropēnija
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija (G3/4: 0,7%) Aizcietējums
Reakcija infūzijas

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja

16

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Šķidruma aizture: (smaga 0,7%); Drudzis (G3/4: 1,2%)

Biežas blakusparādības
vietā; sāpes

Retākas blakusparādības

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (0,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 32%); Febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse Anoreksija
Bezmiegs Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts
Limfātiskā tūska
Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas
Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi Palielināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības Sirds mazspēja Letarģija

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

17

Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 63%); Anēmija (G3/4: 10%) Anoreksija (G3/4: 1%); Samazināta ēstgriba Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: < 1%); Parestēzija (G3/4: < 1%) Pastiprināta asarošana Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)
Stomatīts (G3/4: 18%); Caureja (G3/4: 14%); Slikta dūša (G3/4: 6%); Vemšana (G3/4: 4%); Aizcietējums (G3/4: 1%); Sāpes vēderā (G3/4: 2%); Dispepsija Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); Alopēcija (G3/4: 6%); Nagu bojājumi (G3/4: 2%)
Mialģija (G3/4: 2%); Artralģija (G3/4: 1%)
Astēnija (G3/4: 3%); Paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%); Nogurums/vājums (G3/4: 5%); Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Biežas blakusparādības
Mutes dobuma kandidoze (G3/4: < 1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)
Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; Galvassāpes (G3/4: < 1%); Perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); Klepus (G3/4: < 1%); Deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; Sausa mute
Dermatīts; Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%); Nagu krāsas izmaiņas; Oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: < 1%); Sāpes mugurā (G3/4: 1%) Letarģija; Sāpes
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa

18

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības Biežas blakusparādības paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%) Neitropēnija (G4: 32%); Anēmija (G3/4: 4,9%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%); Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)
Slikta dūša (G3/4: 2,4%); Caureja (G3/4: 1,7%); Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%); Vemšana (G3/4: 1,2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (ne smagi)
Nogurums (G3/4: 3,9%); Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

Biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G4: 0,6%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); Aizdusa (G3/4: 0,6%); Klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); Mialģija (G3/4: 0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas (G3/4: 2,4%); Neitropēniskas infekcijas (G3/4: 2,6%)
Anēmija (G3/4: 3%); Neitropēnija (G3/4: 59,2%); Trombocitopēnija (G3/4: 1,6%); Febrila neitropēnija

Retākas blakusparādības

19

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
(G3/4: NA)
Anoreksija (G3/4: 1,5%)
Garšas sajūtas traucējumi (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: <0,1%) Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)
Karstuma viļņi (G3/4: 0,5%)
Slikta dūša (G3/4: 5,0%); Stomatīts (G3/4: 6,0%); Vemšana (G3/4: 4,2%); Caureja (G3/4: 3,4%); Aizcietējums (G3/4: 0,5%) Alopēcija (paliekoša: <3%); Ādas bojājumi (G3/4: 0,6%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,4%) Mialģija (G3/4: 0,7%); Artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); Drudzis (G3/4: NA); Perifēra tūska (G3/4: 0,2%)

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%) Aritmija (G3/4: 0,2%) Hipotensija (G3/4: 0%); Flebīts (G3/4: 0%) Klepus (G3/4: 0%)
Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)
Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%); Ķermeņa masas samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Retākas blakusparādības
Ģībonis (G3/4: 0%); Neirotoksicitāte (G3/4: 0%); Miegainība (G3/4: 0%)
Limfātiskā tūska (G3/4: 0%)

20

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)
Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas laikā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Sirds funkcijas traucējumi TAX 316 pētījuma 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā novēroja sastrēguma sirds mazspēju (SSM). Visām pacientēm, izņemot pa vienai pacientei katrā apakšgrupā, SSM diagnosticēja vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanās perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un 4 pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Ādas un zemādas audu bojājumi TAX316 pētījumā alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā alopēcija, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas
21

ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).
Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms TAX316 pētījumā pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika konstatēta 3 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm. Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Par mielodisplastisko sindromu ziņoja divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). GEICAM 9805 pētījuma laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze radās 1 no 532 (0,2%) pacientiem TAC grupā. Pacientiem FAC grupā netika ziņots par leikozes gadījumiem. Nevienā no grupām nevienai pacientei netika diagnosticēts mielodisplastiskais sindroms.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Tabulā zemāk redzams, ka 4.smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas sastopamība samazinājās pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-KSF pēc tam, kad tā tika noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā.
Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Neitropēnija (4.pakāpe) Febrila neitropēnija Neitropēniska infekcija Neitropēniska infekcija (3.4.pakāpe)

Bez primāras profilakses ar G-KSF (n = 111) n (%) 104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) 2 (1,8)

Pēc primāras profilakses ar G-KSF (n = 421) n (%) 135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēniska infekcija; Infekcija (G3/4: 11,7%) Anēmija (G3/4: 20,9%); Neitropēnija (G4: 83,2%); Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

Biežas blakusparādības

22

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%) Anoreksija (G3/4: 11,7%) Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)
Caureja (G3/4: 19,7%); Slikta dūša (G3/4: 16%); Stomatīts (G3/4: 23,7%); Vemšana (G3/4: 14,3%) Alopēcija (G3/4: 4,0%)
Letarģija (G3/4: 19,0%); Drudzis (G3/4: 2,3%); Šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,3%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%) Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%) Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)
Aritmija (G3/4: 1,0%)
Aizcietējums (G3/4: 1,0%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%) Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

~~ Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4: 6,3%); Neitropēniska infekcija
Neitropēnija (G3/4:76,3%); Anēmija (G3/4:9,2%);

Biežas blakusparādības
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)
Febrila neitropēnija

Retākas blakusparādības

23

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Trombocitopēnija (G3/4:5,2%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%) Garšas sajūtas izmaiņas/ožas traucējumi; Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,6%)
Slikta dūša (G3/4: 0,6%); Stomatīts (G3/4: 4,0%); Caureja (G3/4: 2,9%); Vemšana (G3/4: 0,6%)
Alopēcija (G3/4: 10,9%)
Letarģija (G3/4: 3,4%); Drudzis (G3/4: 0,6%); Šķidruma aizture; Tūska

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (ne smaga)
Reibonis
Pastiprināta asarošana; Konjunktivīts Dzirdes traucējumi
Miokarda išēmija (G3/4:1,7%) Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%) Aizcietējums; Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%); Sāpes vēderā; Dispepsija; Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%) Niezoši izsitumi; Sausa āda; Ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%) Mialģija (G3/4: 0,6%)
Ķermeņa masas palielināšanās

Retākas blakusparādības
Aritmija (G3/4: 0,6%)

~~ Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,6%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Neitropēniska infekcija

Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)

24

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G3/4: 83,5 %); Anēmija (G3/4: 12,4%); Trombocitopēnija (G3/4: 4,0%); Febrila neitropēnija
Anoreksija (G3/4: 12,0%) Garšas sajūtas izmaiņas/Ožas traucējumi (G3/4: 0,4%); Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%)
Dzirdes traucējumi (G3/4: 1,2%)
Slikta dūša (G3/4: 13,9%); Stomatīts (G3/4: 20,7%); Vemšana (G3/4: 8,4%); Caureja (G3/4: 6,8%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 12,0%); Aizcietējums (G3/4: 0,4%) Alopēcija (G3/4: 4,0%); Niezoši izsitumi
Letarģija (G3/4: 4,0%); Drudzis (G3/4: 3,6%); Šķidruma aizture (G3/4: 1,2%); Tūska (G3/4: 1,2%) Samazināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,0%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Pastiprināta asarošana
Aritmija (G3/4: 2,0%)
Dispepsija (G3/4: 0,8%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,2%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,4%)
Sausa āda; Ādas lobīšanās Mialģija (G3/4: 0,4%)

Retākas blakusparādības
Paaugstināta jutība
Konjunktivīts Miokarda išēmija Venozās asinsrites traucējumi
Palielināta ķermeņa masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos

25

pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.
Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).
Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro zāļu ievadīšanas laikā.
Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās zāļu infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistiskas makulas tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.
Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un tādi bullozi izsitumi kā erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela
26

lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ir ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms). Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Pārdozēšanas primārās paredzamās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, augu alkaloīdi un citi dabiski produkti, taksāni, ATĶ kods: L01CD02
Darbības mehānisms
Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
Farmakodinamiskā iedarbība
27

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgas zāles. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības pazīmēm. Līdz ar to mediānais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības pazīmēm saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).

Galīgā analīze tika veikta pēc 96 mēnešu mediānā faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t.i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

Dzīvildze bez slimības

Kopējā dzīvildze

pazīmēm

Pacienšu Pacienšu Riska

95% TI p =

Riska

95% TI

p=

28

apakšgrupa
Pozitīvo limfmezglu skaits Kopā

skaits 745

attiecība*

attiecība*

0,8

0,68-0,93 0,0043 0,74

0,61-0,9

0,0020

1-3

467

0,72

0,58-0,91 0,0047 0,62

0,46-0,82 0,0008

4+

278

0,87

0,7-1,09 0,2290 0,87

0,67-1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta DOCETAXEL KABI lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu DOCETAXEL KABI devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā) kā adjuvantu terapiju pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998.gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. DOCETAXEL KABI tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles tika ievadītas intravenozi pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā tika noteikta obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (mediānais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikums vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Mediānajā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija arī lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).

29

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupa tika analizēta saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem primārā analīzē (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši) (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm ar krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos (terapijai paredzēto pacienšu populācijas analīze)

Pacienšu apakšgrupa Pacienšu skaits TAC Dzīvildze bez slimības pazīmēm

grupā

Riska attiecība*

95% TI

Kopā

539

0,68

0,49-0,93

1.vecuma grupa

<50 gadi

260

0,67

0,43-1,05

≥50 gadi

279

0,67

0,43-1,05

2.vecuma grupa

<35 gadiem

42

0,31

0,11-0,89

>35 gadiem

497

0,73

0,52-1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45-1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4-0,97

Audzēja lielums

≤2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī 64

0,79

0,24-2,6

nevērtētās pakāpes)

2.pakāpe

216

0,77

0,46-1,3

3.pakāpe

259

0,59

0,39-0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40-1,1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47-1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta un turpmāk tabulā norādīta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai.

TAC

FAC

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

Atbilst relatīvajām

ķīmijterapijas

indikācijāma



18/214

26/227

(8,4%)

(11,5%)



48/325

69/294

(14,8%)

(23,5%)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

TI = ticamības intervāls.

ER = estrogēnu receptors.

Riska attiecība (TAC/FAC) (95% TI)

p vērtība

0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)

0,4593 0,0072

30

PR – progesterona receptors. aER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.
Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.
DOCETAXEL KABI monoterapijā
Ir veikti divi randomizēti, III fāzes, salīdzinoši docetaksela pētījumi, iesaistot 326 un 392 pacientes ar krūts vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteicamo docetaksela devu – 100 mg/m2.
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz slimības progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs letāli sirds mazspējas gadījumi).
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laiku līdz slimības progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un pagarina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).
Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Atklātu, daudzcentru, randomizētu III fāzes pētījumu veica, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc 3 nedēļām.
Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējās atbildes reakcijas rādītāju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja mediāno laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un mediāno dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).
3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu
Ir veikts viens plašs randomizēts, III fāzes pētījums, iekļaujot 429 iepriekš neārstētas pacientes ar metastātisku audzēju, lai salīdzinātu doksorubicīnu (50 mg/m2) kombinācijā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT grupa) un doksorubicīnu (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC grupa). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja 1.dienā ik pēc trīs nedēļām.
~~ AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT grupā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC grupā.
~~ Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs AT grupā bija 59,3% (95% TI: 52,8 –
31

65,9), salīdzinot ar AC grupu, kur kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, novēroja lielāku smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) sastopamību. No otras puses, AC grupā, salīdzinot ar AT grupu, novēroja lielāku smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) sastopamību un, turklāt, lielāku smagas kardiotoksicitātes sastopamību: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT grupā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC grupā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzumaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Rādītājs

Docetaksels kombinācijā ar

Docetaksels1

trastuzumabu1

n = 92

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50-71)

(25-45)

Mediānais atbildes reakcijas

ilgums (mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediānais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediānā dzīvildze (mēneši) 30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija

sasniegts.

1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana).

2Aprēķinātā mediānā dzīvildze.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta, kontrolēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientes tika randomizētas ārstēšanai ar docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Mediānā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā

32

(pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, kurus ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai pēc staru terapijas (p < 0,01). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet mediānais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacienti ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, tika randomizēti vienai no šādām terapijas shēmām: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, mediāno laiku līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir norādīti tabulā zemāk:

Kopējā dzīvildze (primārais mērķa kritērijs):

TCis n = 408

VCis n = 404

Statistiskā analīze

Mediānā dzīvildze mēnešos 11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

46

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%) 21

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Mediānais laiks līdz slimības 22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas 31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

rādītājs

[95% TI: 0,7; 13,5]

(ORR) (%):

* Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un

terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky

33

performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar
hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes
pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti šādās terapijas grupās: ~~ docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā; ~~ docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas; ~~ mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski nozīmīga salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti tabulā zemāk:

Mērķa kritērijs

Docetaksels

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

335

Mediānā dzīvildze (mēneši) 18,9

95% TI

(17,0-21,2)

Riska attiecība

0,761

95% TI

(0,619-0,936)

p - vērtība† *

0,0094

Pacientu skaits

291

PSA** atbildes reakcijas

45,4

rādītājs (%)

95% TI

(39,5-51,3)

p - vērtība*

0,0005

Pacientu skaits

153

Sāpju atbildes reakcijas

34,6

rādītājs (%)

95% TI

(27,1-42,7)

p - vērtība*

0,0107

Pacientu skaits

141

Audzēja atbildes reakcijas

12,1

rādītājs (%)

95% TI

(7,2-18,6)

p - vērtība*

0,1112

†stratificēts log-rank tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Docetaksels katru nedēļu 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 282 47,9
(41,9-53,9) < 0,0001 154 31,2
(24,0-39,1) 0,0798 134 8,2
(4,2-14,2) 0,5853

Mitoksantrons katru trešo nedēļu 337 16,5 (14,4-18,6) 300 31,7
(26,4-37,3) 157 21,7
(15,5-28,9) 137 6,6
(3,0-12,1) -

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

34

Κuņģa adenokarcinoma

Daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums tika veikts, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi), vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupā un 4 nedēļas CF grupā. Mediānais vienam pacientam nozīmēto ciklu skaits bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP). Slimības progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1%, un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs
Mediānais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Mediānā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p vērtība
Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR) (%) p vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%) *Nestratificēts log-rank tests.

TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4
1,293 (1,041-1,606) 0,0201 36,7 0,0106 16,7

CF n = 224 3,7 (3,45-4,47)
8,6 (7,16-9,46) 8,8
25,4 25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīze liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Aktualizēta dzīvildzes analīze, ko veica ar mediāno novērošanas periodu 41,6 mēneši, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL - quality of life) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

A. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu

35

(F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu
veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokālireģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskajiem līdzekļiem – ciprofloksacīnu 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (mediānais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar mediāno novērošanas laiku 33,7 mēneši. Mediānā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (mediānā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 177

n = 181

Mediānā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

Mediānā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

(95% CI)

(0,56-0,93)

**p-vērtība

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz ķīmijterapiju (%) 67,8

53,6

(95% TI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo ārstēšanu 72,3

58,6

[ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(95% TI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p-vērtība

0,006

Mediānais atbildes reakcijas ilgums uz ķīmijterapiju ± n = 128

n = 106

staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p-vērtība

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un

PSWHO).

**Log-rank tests.

*** Chi-kvadrāta tests.

36

Dzīves kvalitātes rādītāji

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības stāvokļa novērtējuma punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma rādītāji

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Mediānais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

B. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma po