Gintarinė vaistinė nvaistine.lt (Lietuva)
Azeta.ee , PHARMAMINT OÜ (Igaunija)
Meness aptieka Tālr. 8555
Zāļu nepamatota lietošana ir kaitīga veselībai! |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
- Pretepilepsijas līdzekļi
- DDD[*1] (Vidēji statistiskā uzturošā diennakts zāļu deva pieaugušajiem pēc indikācijām. (Definētā dienas deva)): [1.5g Adm.R:O; 1.5g Adm.R:P] Saīsinājumu saraksts
Keppra tab.obd.500mg N30
Zāļu nepamatota lietošana ir kaitīga veselībai! Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet lietošanas instrukciju! Vietne nekādā gadījumā nenes atbildību par zemāk publicēto preparāta aprakstu. Jūs pats uzņematies risku par tā lietošanu vai nelietošanu!
Uz 2022-Jan-24
aptuvenā pirkšanas cena uz "Keppra tab.obd.500mg N30" Rīgā, Latvijā ir:
23.63€ 26.82$ 19.76£ 2052Rub 246.1SEK 107PLN 84.28₪
| Maksimāla pieļaujamā valsts cena Latvijā (no ZVA tīmekļa vietne) Euro: | Pārbaudīt vēlreiz |
ATĶ kods: N03AX14
Aktīvās vielas: Levetiracetamum
Ražotājs, zīmols: Ucb Pharma.
Izsniegšanas kārtība: Recepšu zāle (℞)
* Šī tabula bija sakomponēta pilnīgi automātiski, no reklāmdevējas neatkarīgā veidā, tieši un bez modifikācijām, retranslējot atvērtos piedāvājumus norādītajos datumos.Latvijā saskaņā ar nacionāliem normatīviem aktiem ir atļauta tikai bezrecepšu zāļu izplatīšana ar tīmekļa vietnes starpniecību.
Keppra PVH/Al blisteris, N30
(, ATĶ kods: N03AX14)
Maksimālā zāļu cena vai cenas diapazons EUR ar PVN atkarībā no iepakojuma lieluma24.36€
Zāļu produkta identifikatorsEU/1/00/146/002
Zāļu reģistrācijas numursEU/1/00/146/002
RažotājsAesica Pharmaceuticals S.r.l., Italy; UCB Pharma S.A., Belgium
Zāļu reģ. apliecības izd. datums29-SEP-00
Reģ. apliecības derīguma termiņšUz neierobežotu laiku
Zāļu izsniegšanas kārtībaRecepšu zāles
Zāļu stiprums/koncentrācija250 mg
Zāļu formaApvalkotā tablete
Lietošana bērniemIr apstiprināta
Reģ. apliecības īpašnieks, valstsUCB Pharma SA, Belgium
LATVIJAS ZĀĻU REĢISTRS
ZĀĻU APRAKSTS
1
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Keppra 250 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 250 mg levetiracetāma (levetiracetam).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete. Zilas, 13 mm, iegarenas, ar dalījuma līniju un ar vienā pusē iespiestu kodu “ucb” un “250”. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Keppra indicēts monoterapijā parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju.
Keppra indicēts papildterapijai šādos gadījumos: ~~ parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai ar epilepsiju slimiem
pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma; ~~ mioklonisku krampju ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar juvenīlo
mioklonisko epilepsiju; ~~ primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un idiopātiskas
ģeneralizētas epilepsijas ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Monoterapija pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma
Ieteicamā sākumdeva ir 250 mg divas reizes dienā, kas pēc divām nedēļām jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskai devai 500 mg divreiz dienā. Devu var turpmāk palielināt pa 250 mg divreiz dienā ik pēc divām nedēļām atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas. Maksimālā deva ir 1500 mg divreiz dienā.
Papildterapija pieaugušajiem (≥ 18 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk
Terapeitiskā sākumdeva ir 500 mg divreiz dienā. Šo devu var sākt lietot pirmajā ārstēšanas dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības dienas devu var palielināt līdz 1500 mg divreiz dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc 2 – 4 nedēļām.
Pārtraukšana Ja levetiracetāma lietošana jāpārtrauc, tad ieteicams to darīt pakāpeniski (piemēram, pieaugušiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg: devu samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc divām līdz četrām nedēļām; zīdaiņiem, vecākiem par 6 mēnešiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg: devu samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik
2
pēc divām nedēļām; zīdaiņiem (jaunākiem par 6 mēnešiem): devu samazināt par ne vairāk kā 7 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecākiem pacientiem (pēc 65 g.v.)
Devu ieteicams pielāgot gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt “Nieru darbības traucējumi” tālāk).
Nieru darbības traucējumi
Dienas deva jāizvēlas individuāli atkarībā no nieru darbības.
Pieaugušajiem pacientiem skatīt tabulu tālāk un pielāgojiet devu kā norādīts. Lai izmantotu šo dozēšanas tabulu, jānosaka pacienta kreatinīna klīrenss (KLkr) ml/min. KLkr ml/min var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, ar šādu formulu:
[140-vecums (gadi)] x masa (kg) KLkr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 sievietēm)
72 x seruma kreatinīns (mg/dl)
Tad KLkr tiek pielāgots ķermeņa izmēriem (ĶI) sekojoši:
KLkr (ml/min) KLkr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
Personas ĶI (m2)
Devas korekcijas pieaugušiem un pusaudžiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg, ar
nieru darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna klīrenss Deva un lietošanas biežums
(ml/min/1,73 m2)
Normāli
≥ 80
500 – 1500 mg divreiz dienā
Viegli
50–79
500 – 1000 mg divreiz dienā
Vidēji smagi
30–49
250 – 750 mg divreiz dienā
Smagi
< 30
250 – 500 mg divreiz dienā
Pacienti ar terminālu nieru
-
500 – 1000 mg vienreiz dienā (2)
slimību, kam tiek veikta dialīze (1)
(1) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 750 mg piesātinošā deva.
(2) Pēc dialīzes seansa ieteicama 250 – 500 mg papilddeva.
Bērniem, kam ir nieru darbības traucējumi, levetiracetāma deva jāpielāgo atbilstoši nieru funkcijām, jo levetiracetāma klīrenss ir saistīts ar nieru darbību. Šo ieteikumu pamato pētījums, kurā tika iesaistīti pieauguši pacienti ar nieru darbības traucējumiem.
KLkr ml/min/1,73 m2 var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, lietojot šādu formulu (Schwartz formula):
Augums (cm) x ks KLkr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------
Seruma Kreatinīns (mg/dl)
ks=0,45 laikā dzimušajiem bērniem līdz 1 gada vecumam; ks=0,55 bērniem līdz 13 gadiem un pusaudžu meitenēm; ks=0,7 pusaudžu zēniem.
3
Devas korekcijas zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, ar nieru
darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna
Deva un lietošanas biežums (1)
klīrenss
Zīdaiņi no 1 mēneša un Zīdaiņi no 6 līdz 23
(ml/min/1,73 m2) jaunāki par 6 mēnešiem mēnešiem, bērni un
pusaudži, kuru ķermeņa
masa ir mazāka par 50 kg
Normāli
≥ 80
7 – 21 mg/kg (0,07 -
10 – 30 mg/kg (0,10 – 0,30
0,21 ml/kg) divreiz
ml/kg) divreiz dienā
dienā
Viegli
50–79
7 – 14 mg/kg (0,07 -
10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20
0,14 ml/kg) divreiz
ml/kg) divreiz dienā
dienā
Vidēji smagi 30–49
3,5 – 10,5 mg/kg (0,035 5 – 15 mg/kg (0,05 – 0,15
– 0,105 ml/kg) divreiz ml/kg) divreiz dienā
dienā
Smagi
< 30
3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10
0,07 ml/kg) divreiz
ml/kg) divreiz dienā
dienā
Pacienti ar
-
7 – 14 mg/kg (0,07 – 10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20
terminālu nieru
0,14 ml/kg) vienreiz
ml/kg) vienreiz dienā (3) (5)
slimību, kam
dienā (2) (4)
tiek veikta
dialīze
(1) Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto devā līdz 250 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar
tikt sasniegta, lietojot vairākas 250 mg tabletes, un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes.
(2) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) piesātinošā deva.
(3) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) piesātinošā deva.
(4) Pēc dialīzes seansa ieteicama 3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 0,07 ml/kg) papilddeva.
(5) Pēc dialīzes seansa ieteicama 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg) papilddeva.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāmaina. Pacientiem
ar smagiem aknu darbības traucējumiem kreatinīna klīrenss var nenorādīt nieru mazspējas pakāpi. Tāpēc, ja kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min/1,73 m2, dienas balstdevu ieteicams samazināt par 50%.
Pediatriskā populācija
Ārstam jāordinē pacienta vecumam, ķermeņa masai un devai visatbilstošākā zāļu forma, iepakojums un stiprums.
Tabletes nav piemērotas lietošanai zīdaiņiem un bērniem, jaunākiem par 6 gadiem. Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērotākā zāļu forma lietošanai šajā populācijā. Turklāt, pieejamo tablešu stiprumi nav piemēroti sākotnējai terapijai bērniem, kuri sver mazāk par 25 kg, kā arī pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, vai lietošanai devās līdz 250 mg. Visos iepriekš minētajos gadījumos jālieto Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai.
Monoterapija
Keppra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadiem monoterapijā, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
4
Papildterapija 6-23 mēnešus veciem zīdaiņiem, bērniem (2-11 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg
Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērotākā zāļu forma lietošanai zīdaiņiem un bērniem, jaunākiem par 6 gadiem.
Bērniem no 6 gadu vecuma un vecākiem, Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto gadījumos, kad devas ir mazākas par 250 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar tikt sasniegta, lietojot vairākas 250 mg tabletes, un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes. Jālieto vismazākā efektīvā deva. Sākuma devai bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 25 kg, jābūt 250 mg divas reizes dienā līdz maksimālajai devai 750 mg divas reizes dienā. Bērniem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem.
Papildterapija 1-6 mēnešus veciem zīdaiņiem
Šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērots lietošanai zīdaiņiem.
Lietošanas veids Apvalkotās tabletes jālieto perorāli; norijot un uzdzerot pietiekamu šķidruma daudzumu, kopā ar ēdienu vai bez tā. Pēc perorālas levetiracetāma lietošanas mutē var būt rūgta garša. Dienas devu lieto divās vienādās reizes devās.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru darbības traucējumi Lietojot levetiracetāmu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var būt nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pirms devas izvēles ieteicams novērtēt nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Akūts nieru bojājums Levetiracetāma lietošana ļoti retos gadījumos ir saistīta ar akūtu nieru bojājumu, kas var rasties dažas dienas līdz vairākus mēnešus pēc zāļu lietošanas.
Asins šūnu skaits Retos gadījumos saistībā ar levetiracetāma lietošanu, parasti ārstēšanas sākumā, aprakstīts samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija un pancitopēnija). Ieteicams veikt pilnu asins ainu pacientiem ar izteiktu vājumu, drudzi, atkārtotām infekcijām vai koagulācijas traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pašnāvība Ir ziņots par pašnāvības mēģinājumiem, pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm (ieskaitot levetiracetāmu). Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms.
Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas depresija un/vai pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka depresijas un/vai pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība.
Pediatriskā populācija Tabletes nav piemērotas lietošanai zīdaiņiem un bērniem, jaunākiem par 6 gadiem.
5
Pieejamie dati par lietošanu bērniem neliecina par ietekmi uz augšanu un pubertāti. Tomēr joprojām nav zināms, vai ir ilgstoša ietekme uz mācīšanos, garīgo attīstību, augšanu, endokrīnajām funkcijām, pubertāti un reproduktīvo potenciālu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pretepilepsijas līdzekļi Klīnisko pētījumu, kuros tika iesaistīti pieaugušie, pirmsreģistrācijas dati liecina, ka levetiracetāms neietekmē pašreiz izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu (fenitoīna, karbamazepīna, valproiskābes, fenobarbitāla, lamotrigīna, gabapentīna un primidona) koncentrāciju serumā un šie pretepilepsijas līdzekļi neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Tāpat kā pieaugušajiem, nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību bērniem, kas saņem levetiracetāmu līdz 60 mg/kg dienā. Retrospektīvs farmakokinētiskās mijiedarbības novērtējums ar epilepsiju slimiem bērniem un pusaudžiem (4-17 g.v.) apstiprināja, ka levetiracetāma perorāla papildterapija neietekmē vienlaikus lietota karbamazepīna un valproāta koncentrāciju serumā līdzsvara stāvoklī. Tomēr dati liecina, ka bērniem, kas lieto enzīmus inducējošos pretepilepsijas līdzekļus, levetiracetāma klīrenss palielinās par 20%. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Probenecīds Konstatēts, ka probenecīds (500 mg četras reizes dienā) – nieru kanāliņu sekrēcijas blokators – kavē primārā metabolīta, bet ne levetiracetāma renālo klīrensu. Tomēr metabolīta koncentrācija saglabājas zema.
Metotreksāts Ir ziņots, ka vienlaicīgi lietojot levetiracetāmu un metotreksātu, samazinās metotreksāta klīrenss, izraisot palielinātu/pagarinātu metotreksāta koncentrāciju asinīs, līdz pat potenciāli toksiskam līmenim. Metotreksāta un levetiracetāma līmenis asinīs rūpīgi jāvēro pacientiem, kuri vienalaikus ārstēti ar abām zālēm.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un cita farmakokinētiskā mijiedarbība Levetiracetāms 1000 mg dienas devā neietekmē perorālo pretapaugļošanās līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela) farmakokinētiku; nemainījās arī endokrīnie raksturlielumi (luteinizējošais hormons un progesterons). Levetiracetāms 2000 mg dienas devā neietekmē digoksīna un varfarīna farmakokinētiku; protrombīna laiks nemainījās. Lietošana vienlaikus ar digoksīnu, perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem un varfarīnu neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Caurejas līdzekļi Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par pazeminātu levetiracetāma efektivitāti, ja vienlaicīgi lietots osmotiskas darbības caurejas līdzeklis makrogols un levetiracetāms iekšķīgi. Tādēļ makrogolu nedrīkst lietot iekšķīgi vienu stundu pirms un vienu stundu pēc levetiracetāma lietošanas.
Uzturs un alkohols Levetiracetāma uzsūkšanās apjomu uzturs neietekmē, taču nedaudz mazinās uzsūkšanās ātrums. Nav pieejami dati par levetiracetāma mijiedarbību ar alkoholu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Reproduktīvā vecuma sievietēm nepieciešama speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību, jāpārskata ārstēšana ar levetiracetāmu. Tāpat kā visu citu pretepilepsijas zāļu gadījumā, arī levetiracetāma lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt sievietei un nedzimušajam bērnam. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var
6
būt saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija (atkarībā no lietotā pretepilepsijas līdzekļa), tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.
Grūtniecība Liels pēcreģistrācijas datu apjoms par sievietēm, kuras grūtniecības pirmajā trimestrī saņēma levetiracetāmu monoterapijā (vairāk nekā 1 800, no kurām vairāk nekā 1 500 zāles saņēma grūtniecības 1. trimestrī), neliecina par lielu iedzimtu defektu riska pieaugumu. Pieejami tikai ierobežoti dati par Keppra monoterapijas iedarbību in utero uz bērnu neiroloģisko attīstību. Taču pašreizējie epidemioloģiskie pētījumi (par aptuveni 100 bērniem) neliecina par palielinātu neiroloģiskās attīstības traucējumu vai attīstības aizkavēšanās risku. Levetiracetāmu drīkst lietot grūtniecības laikā, ja pēc rūpīgas izvērtēšanas tiek izlemts, ka tas ir klīniski nepieciešams. Šādā gadījumā ieteicama vismazākā efektīvā deva. Fizioloģiskās izmaiņas grūtniecības laikā var samazināt levetiracetāma koncentrāciju. Grūtniecības laikā novērota levetiracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās. Šī samazināšanās spilgtāk izteikta trešā trimestra laikā (līdz 60% no pamatkoncentrācijas pirms grūtniecības). Lietojot levetiracetāmu sievietēm grūtniecības laikā, jānodrošina atbilstoša klīniskā aprūpe.
Barošana ar krūti Levetiracetāms izdalās cilvēka pienā, tāpēc barošana ar krūti nav ieteicama.Tomēr, ja ārstēšana ar levetiracetāmu ir nepieciešama barošanas ar krūti laikā, jāizsver ārstēšanas ieguvums/risks, ņemot vērā barošanas ar krūti nozīmīgumu.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskie dati nav pieejami, potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Levetiracetāms maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējamās atšķirīgās individuālās jutības dēļ dažiem pacientiem, it īpaši ārstēšanas sākumā vai pēc devas palielināšanas, var būt miegainība vai citi ar centrālo nervu sistēmu saistīti simptomi. Tāpēc pacientiem, kas veic īpašas iemaņas prasošu darbu, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanu vai mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība. Pacientiem nav ieteicams vadīt automašīnu vai apkalpot mehānismus, kamēr nav noteikts, ka viņu spējas to darīt nav pavājinātas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma jautājumu kopsavilkums
Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, miegainība, galvassāpes, nogurums un reibonis. Zemāk uzskaitīto blakusparādību profils ir pamatots ar apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu ar visām indikāciju norādēm analīzi, kur kopējais ar levetiracetāmu ārstēto pacientu skaits bija 3 416. Šie dati tiek papildināti ar levetiracetāma lietošanu attiecīgajos atklātajos pētījumu pagarinājumos, kā arī ar pēcreģistrācijas pieredzi. Levetiracetāma drošuma profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās (pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem) un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām.
Blakusparādību uzskaitījums
Klīniskos pētījumos (pieaugušiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem >1 mēnesi) un lietošanas laikā pēc reģistrācijas novērotās blakusparādības sarindotas tabulā pa sistēmas orgānu grupām un biežuma. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā, un to novērotais biežums izteikts šādi: ļoti bieži: (≥1/10); bieži: (≥1/100 līdz <1/10); retāk: (≥1/1000 līdz <1/100); reti: (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti: (<1/10 000).
7
MedDRA OSK
Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži Nazofaringīts
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas Miegainība,
traucējumi
galvassāpes
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājum
Bieži
Biežuma kategorija Retāk
Reti Infekcija
Trombocitopēnija, leikopēnija
Pancitopēnija, neitropēnija, agranulocitoze
Anoreksija
Depresija, naidīgums/ agresivitāte, trauksme, bezmiegs, nervozitāte/ aizkaitināmība
Krampji, līdzsvara traucējumi, reibonis, letarģija, trīce
Reibonis
Ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās Pašnāvības mēģinājums, domas par pašnāvību, psihotiski traucējumi, neparasta uzvedība, halucinācijas, dusmas, apjukums, panikas lēkme, emocionāla labilitāte/ garastāvokļa svārstības, uzbudinājums Amnēzija, atmiņas pasliktināšanās, koordinācijas traucējumi/ataksija, parestēzijas, uzmanības traucējumi Redzes dubultošanās, neskaidra redze
Zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), paaugstināta jutība (tai skaitā, angioedēma un anafilakse) Hiponatrēmija
Pašnāvība, personības pārmaiņas, domāšanas traucējumi, delīrijs
Horeoatetoze, diskinēzija, hiperkinēze, gaitas traucējumi, encefalopātija
8
MedDRA OSK
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Ļoti bieži
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
Biežuma kategorija
Bieži
Retāk
Reti
Klepus
Sāpes vēderā, caureja, dispepsija, vemšana, slikta dūša
Izmainītas aknu proves
Pankreatīts
Aknu mazspēja, hepatīts
Akūts nieru bojājums
Izsitumi
Alopēcija, ekzēma, nieze
Muskuļu vājums, mialģija
Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa– Džonsona sindroms, multiformā eritēma Rabdomiolīze un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs*
Astēnija/nogurums
Traumas
*Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem. Minēto blakusparādību apraksts Anoreksijas risks ir lielāks gadījumos, kad levetiracetāms tiek lietots vienlaicīgi ar topiramātu. Pārtraucot Keppra lietošanu vairākos alopēcijas gadījumos tika novērota reģenerācija.
9
Dažos pancitopēnijas gadījumos tika noteikts kaulu smadzeņu nomākums.
Encefalopātijas gadījumus parasti novēroja ārstēšanas sākumā (dažas dienas līdz dažus mēnešus) un tie bija atgriezeniski pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Pediatriskā populācija
Kopā 190 pacienti, vecumā no 1 mēneša līdz jaunāki par 4 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. Sešdesmit no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. 645 pacienti, vecumā no 4–16 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. 233 no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. Abās šajās pediatrijas vecuma grupās dati ir papildināti ar pēcreģistrācijas pieredzi par levetiracetāma lietošanu.
Papildus, 101 zīdainis, jaunāks par 12 mēnešiem, tika iekļauts kādā no pēcreģistrācijas drošuma pētījumiem. Netika atklātas jaunas bažas par levetiracetāma drošumu zīdaiņiem ar epilepsiju, jaunākiem par 12 mēnešiem.
Levetiracetāma blakusparādību profils parasti ir līdzīgs visās vecuma grupās un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām. Drošuma rezultāti pediatrijas pacientiem placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija salīdzināmi ar levetiracetāma drošuma profilu pieaugušajiem, izņemot uzvedības un psihiskās blakusparādības, kas bērniem tika konstatētas biežāk nekā pieaugušiem. Bērniem un pusaudžiem vecumā no 4 līdz 16 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par vemšanu (ļoti bieži, 11,2%), ažitāciju (bieži, 3,4%), garastāvokļa maiņām (bieži, 2,1%), emocionālu labilitāti (bieži, 1,7%), agresiju (bieži, 8,2 %), neparastu uzvedību (bieži, 5,6%) un letarģiju (bieži, 3,9%). Zīdaiņiem un bērniem vecumā no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par aizkaitināmību (ļoti bieži, 11,7%) un koordinācijas traucējumi (bieži, 3,3%).
Dubultmaskētā, placebo kontrolētā, drošuma pētījumā, kurš veidots, lai novērtētu salīdzināmo preparātu ne-pārākumu bērniem tika novērtēta levetiracetāma kognitīvā un neiropsiholoģiskā ietekme 4-16 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem. Tika secināts, ka Keppra nebija atšķirīgs (bija ne sliktāks) no placebo attiecībā uz izmaiņām Leiter-R Uzmanības un Atmiņas, Atmiņas struktūras un procesu rādītājos, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, vizītes pētījumā iekļauto pacientu populācijā. Rezultāti, kas saistīti ar uzvedības un emocionālo darbību, norādīja pasliktināšanos attiecībā uz agresīvu uzvedību ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem, novērtējot to standartizēti un sistēmiski, izmantojot apstiprinātas veidlapas (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Ahenbaha bērnu uzvedības pārbaudes veidlapa). Tomēr personām, kas lietoja levetiracetāmu ilgtermiņa atklātā pētījumā, nekonstatēja pasliktināšanos kopumā attiecībā uz pacientu uzvedības un emocionālo darbību; pie tam agresīvas uzvedības mērījumi nebija sliktāki kā sākotnējā vizītē.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Keppra pārdozēšanas gadījumā novērota miegainība, uzbudinājums, agresivitāte, apziņas traucējumi, elpošanas nomākums un koma.
10
Pārdozēšanas ārstēšana
Pēc akūtas pārdozēšanas kuņģi var iztukšot, veicot kuņģa skalošanu vai ierosinot vemšanu. Levetiracetāmam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas ārstēšana ir simptomātiska, var veikt hemodialīzi. Dialīzes ekstrakcijas efektivitāte levetiracetāmam ir 60 % un primārajam metabolītam – 74 %.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX14.
Aktīvā viela – levetiracetāms – ir pirolidona atvasinājums (~`~-etil-2-okso-1-pirolidīna acetamīda Senantiomērs), kas ķīmiski nav radniecīgs pašlaik izmantojamām aktīvām vielām ar pretepilepsijas darbību.
Darbības mehānisms
Levetiracetāma darbības mehānisms vēl nav pilnīgi skaidrs. In vitro un in vivo eksperimenti liecina, ka levetiracetāms neietekmē šūnas pamata raksturlielumus un normālo neirotransmisiju. In vitro pētījumi liecina, ka levetiracetāms ietekmē Ca2+ intraneironālo līmeni, daļēji inhibējot N-tipa Ca2+ kanālus un mazinot Ca2+ izdalīšanos no intraneironālajiem krājumiem. Turklāt tas daļēji aptur cinka un bkarbolīnu izraisīto plūsmas samazināšanos GABA un glicīna kanālos. Bez tam in vitro pētījumos ir pierādīts, ka levetiracetāmam ir specifiska piesaistes vieta grauzēju smadzenēs. Šī piesaistes vieta ir sinaptiskais vezikulu proteīns 2A, kas, kā tiek uzskatīts, ir iesaistīts vezikulu saplūšanas un neiromediatoru eksocitozes procesos. Levetiracetāmam un tā analogiem ir raksturīga rindas kārtība piesaistē sinaptiskajam vezikulu proteīnam 2A, kas korelē ar to pretkrampju aizsardzības spēju peļu audiogēniskajā epilepsijas modelī. Šī atrade liecina, ka levetiracetāma un sinaptiskā vezikulu proteīna 2A mijiedarbība, šķiet, varētu veicināt medikamenta antiepileptiskās darbības mehānismu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Levetiracetāms rada aizsardzību pret parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem dažādos dzīvnieku modeļos bez krampjus izraisoša efekta. Primārais metabolīts ir neaktīvs. Cilvēkam efektivitāte gan parciālu, gan ģeneralizētu epileptisku stāvokļu gadījumā (epileptiforms stāvoklis/fotoparoksismāla atbildreakcija) apstiprinājusi plašo konstatēto levetiracetāma farmakoloģisko īpašību spektru.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Papildterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma ar epilepsiju.
Pieaugušajiem levetiracetāma efektivitāte pierādīta 3 dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar 1000 mg, 2000 mg vai 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās, ar ārstēšanās ilgumu līdz 18 nedēļām. Apkopotā analīze liecina, ka, lietojot stabilu devu (12/14 nedēļas), 27,7%, 31,6% un 41,3% pacientu, kas saņēma attiecīgi 1000, 2000 vai 3000 mg levetiracetāma un 12,6% pacientu, kas lietoja placebo, sasniedza parciāla sākuma krampju biežuma samazināšanos nedēļā par 50% vai vairāk, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.
Pediatriskā populācija
Bērniem (no 4 – 16 gadiem) levetiracetāma efektivitāte tika pierādīta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti 198 pacienti, un terapijas ilgums bija 14 nedēļas. Šajā pētījumā pacienti saņēma levetiracetāmu fiksētā devā 60mg/kg/dienā (sadalot 2 devās).
11
44,6% ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem un 19,6% pacientiem ar placebo bija 50% vai lielāka parciālo krampju biežuma samazināšanās nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 11,4% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,2% nebija krampju vismaz 1 gadu.
Bērniem (no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 g.v.) levetiracetāma efektivitāte tika noteikta dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, iesaistot 116 pacientus un ar ārstēšanas ilgumu 5 dienas. Šajā pētījumā pacientiem tika noteikta šķīduma iekšķīgai lietošanai dienas deva 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg vai 50 mg/kg, pamatojoties uz vecuma titrēšanas grafiku. Šajā pētījumā nepieciešamā devas titrēšana zīdaiņiem no viena mēneša līdz jaunākiem par 6 mēnešiem ir no 20 mg/kg/dienā līdz 40 mg/kg/dienā un zīdaiņiem un bērniem no 6 mēnešiem līdz jaunākiem par 4 gadiem no 25 mg/kg/dienā līdz 50 mg/kg/dienā. Kopējā dienas deva uzņemta divas reizes dienā. Primārais efektivitātes rādītājs bija respondentu līmenis (pacientu procents, kam dienas vidējais parciālas auras lēkmju uznākšanas biezums salīdzinot ar izejas datiem samazinājās par 50%) novērtēts ar centrālo lasītāju izmantojot 48 stundu EEG. Efektivitātes analīzi veidoja 109 pacienti, kam bija vismaz 24 stundu video EEG abos – sākotnējās un vērtēšanas periodos. Par respondentiem tika uzskatīti 43,6% ar levetiracetāmu ārstēti pacienti un 19,6% pacienti ar placebo. Atbilstoši rezultāti ir visās vecuma grupās. Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 8,6% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,8% nebija krampju vismaz 1 gadu. 35 zīdaiņi, jaunāki par 1 gada vecumu ar parciāliem krampjiem, no kuriem 13 bija jaunāki par 6 mēnešiem, tika iekļauti placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.
Monoterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pacientiem no 16 gadu vecuma ar primāri diagnosticētu epilepsiju.
Levetiracetāma monoterapijas efektivitāte 576 pacientiem (16 gadus veciem vai vecākiem) ar pirmreizēji vai nesen diagnosticētu epilepsiju tika pierādīta dubultmaskētā paralēlu grupu ne sliktākas efektivitātes salīdzinājumā ar karbamazepīna ilgstošas darbības zāļu formu (CR). Pacientiem bija jābūt neprovocētiem krampjiem vai tikai ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma karbamazepīnu CR 400 – 1200 mg dienā vai levetiracetāmu 1000 – 3000 mg dienā, ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai atkarībā no atbildes reakcijas. 6 mēnešu periodu bez krampjiem sasniedza 73,0% levetiracetāma pacientu un 72,8% pacientu, kas arstēti ar karbamazepīnu CR; pieļaujamā starpība starp ārstēšanas veidiem bija 0,2% (95% CI: -7.8 8.2). Vairāk kā pusei pacientu nebija krampju 12 mēnešus (56,6% un 58,5% attiecīgi ar levetiracetāmu un karbamazepīnu CR ārstētiem pacientiem).
Pētījumā, kas atspoguļoja klīnisko praksi, uzturošie pretepilepsijas medikamenti varēja tikt atcelti ierobežotam pacientu skaitam, kas atbildēja uz levetiracetāma papildterapiju (36 pieaugušajiem pacientiem no 69).
Papildterapija mioklonisko krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar Juvenīlo Mioklonisko Epilepsiju.
Levetiracetāma klīniskā efektivitāte tika noteikta 16 nedēļu ilgā dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, ar 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri slimo ar mioklonisku juvenīlu epilepsiju ar dažādiem mioklonisko krampju sindromiem. Šajā pētījumā levetiracetāms tika dots 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās. 58,3% ar levetiracetāmu un 23,3% ar placebo ārstētiem pacientiem bija mioklonisko krampju dienu samazināšanās par vismaz 50% nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 28,6% pacientu neradās miokloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 21,0% neradās miokloniski krampji vismaz 1 gadu.
Papildterapija primāri ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju.
Levetiracetāma efektivitāte dažādu sindromu gadījumā (juvenila miokloniska epilepsija, juvenila absansu epilepsija, bērnu absansu epilepsija vai epilepsija ar Grand Mal krampjiem pamostoties) tika pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti pieaugušie,
12
pusaudži un neliels skaits bērnu, kuri slimo ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju ar primāri ģeneralizētiem toniski kloniskiem (PĢTK) krampjiem. Šajā pētījumā levetiracetāma deva bija 3000 mg/dienā pieaugušajiem un pusaudžiem vai 60 mg/kg/dienā bērniem, sadalot 2 devās. 72,2% no pacientiem, ārstētiem ar levetiracetāmu un 45,2% ar placebo ārstētiem pacientiem bija 50% uzlabošanās PĢTK krampju lēkmēm nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 47,4% pacientu neradās toniski kloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 31,5% toniski kloniski krampji neradās vismaz 1 gadu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Levetiracetāms ir ļoti labi šķīstošs savienojums ar labu izplatīšanās spēju. Farmakokinētiskais raksturojums ir lineārs ar nelielām atšķirībām gan starp subjektiem, gan katra subjekta organismā. Pēc atkārtotas lietošanas klīrenss nemainās. Nav nekādu atšķirīgu pazīmju, ko noteiktu dzimums, rase vai diennakts cikls. Farmakokinētiskās īpašības veseliem brīvprātīgajiem un epilepsijas pacientiem ir vienādas.
Pilnīgās un lineārās uzsūkšanās dēļ līmenis plazmā nosakāms pēc perorāli lietotās levetiracetāma devas, kas izteikta mg/kg ķermeņa masas. Tāpēc levetiracetāma līmenis plazmā nav jākontrolē.
Pieaugušiem un bērniem ir pierādīta nozīmīga korelācija starp koncentrāciju siekalās un plazmā (siekalu/plazmas koncentrācijas koeficients bija 1-1,7, ja tika lietotas tabletes, un 4 stundas pēc devas lietošanas, ja tika iedzerts šķīdums iekšķīgai lietošanai).
Pieaugušiem un pusaudžiem
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas levetiracetāms ātri uzsūcas. Perorālā absolūtā bioloģiskā pieejamība ir gandrīz 100 %. Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc divu dienu lietošanas divreiz dienā. Maksimālā koncentrācija (Cmax) pēc attiecīgi vienas 1000 mg devas un vairākām 1000 mg devām divreiz dienā parasti ir attiecīgi 31 un 43 µg/ml. Uzsūkšanās apjoms nav atkarīgs no devas un to neietekmē uzturs.
Izkliede
Nav pieejamas ziņas par izkliedi cilvēka audos. Ne levetiracetāms, ne tā primārais metabolīts nozīmīgā daudzumā nesaistās ar plazmas olbaltumiem ( 10%). Levetiracetāma izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 – 0,7 l/kg, kas ir tuvu kopējam organisma ūdens tilpumam.
Biotransformācija
Levetiracetāms cilvēka organismā ekstensīvi nemetabolizējas. Svarīgākais metabolisma ceļš (24 % devas) ir acetamīda grupas enzimātiska hidrolīze. Primārā metabolīta ucb L057 veidošanos nenodrošina citohroma P450 izoformas. Acetamīda grupas hidrolīze nosakāma daudzos audos, tostarp asins šūnās. Metabolīts ucb L057 ir farmakoloģiski neaktīvs.
Atklāti arī divi nenozīmīgāki metabolīti. Viens tika iegūts pirolidona gredzena hidroksilēšanā (1,6 % devas), bet otrs pirolidona gredzenu atverot (0,9 % devas). Citi neidentificēti savienojumi ir tikai 0,6 % devas.
In vivo ne levetiracetāmam, ne tā primārajam metabolītam nav konstatēta enantiomēriska interkonversija.
13
In vitro levetiracetāmam un tā primārajam metabolītam nav atklāta spēja inhibēt svarīgāko cilvēka aknu citohroma P450 izoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 1A2), glikuroniltransferāzes (UGT1A1 un UGT1A6) un epoksīda hidroksilāzes aktivitāti. Turklāt levetiracetāms neietekmē valproiskābes in vitro glikuronizāciju. Cilvēka hepatocītu kultūrā levetiracetāms neietekmēja vai tam bija neliela ietekme uz CYP1A2, SULT1E1 vai UGT1A1. Levetiracetāms izraisīja mērenu CYP2B6 un CYP3A4 indukciju. In vitro un in vivo savstarpējās mijiedarbības dati par orālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem, digoksīnu un varfarīnu norāda, ka in vivo nav paredzama nozīmīga enzīmu indukcija. Tāpēc Keppra un citu vielu mijiedarbība nevarētu rasties.
Eliminācija
Plazmas pusperiods pieaugušajiem ir 7 1 stunda, kas nemainās ne atkarībā no devas, ne ievadīšanas veida, ne arī atkārtotas lietošanas gadījumā. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir 0,96 ml/min/kg.
Svarīgākais izvadīšanas ceļš ir ar urīnu, kas vidēji ir 95 % devas (aptuveni 93 % devas tiek izvadīti 48 stundās). Izvadīšana ar izkārnījumiem ir tikai 0,3 % devas. Kumulatīvā levetiracetāma un tā primārā metabolīta ekskrēcija urīnā pirmās 48 stundās ir attiecīgi 66 % and 24 % devas. Levetiracetāma un ucb L057 nieru klīrenss ir attiecīgi 0,6 un 4,2 ml/min/kg, kas liecina, ka levetiracetāms tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas ceļā ar sekojošu reabsorbciju kanāliņos. Primārais metabolīts papildus filtrācijai kamoliņos tiek izvadīts arī aktīvas kanāliņu sekrēcijas ceļā. Levetiracetāma eliminācija korelē ar kreatinīna klīrensu.
Gados vecākiem pacientiem
Gados vecākiem pacientiem pusperiods palielinās par aptuveni 40 % (10 – 11 stundām). Tas saistīts ar nieru darbības pavājināšanos šai pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Gan levetiracetāma, gan tā primārā metabolīta šķietamais organisma klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem Keppra dienas balstdevu ieteicams pielāgot kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Anūriskiem pieaugušiem pacientiem ar terminālu nieru slimību laikā starp dialīzes seansiem un dialīzes seansa laikā pusperiods bija attiecīgi 25 un 3,1 stunda. Parasta 4 stundu dialīzes seansa laikā levetiracetāma frakcionētā izvadīšana bija 51 %.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērotas nozīmīgas levetiracetāma klīrensa pārmaiņas. Vairumam pacientu ar smagiem aknu darbības traucējumiem vienlaicīgu nieru darbības traucējumu dēļ levetiracetāma klīrenss samazinājās par vairāk nekā 50% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Bērniem (4 – 12 g.v.)
Pēc vienas devas (20 mg/kg) perorālas ievadīšanas ar epilepsiju slimiem bērniem (6-12 g.v.) levetiracetāma pusperiods bija 6,0 stundas. Šķietamais organisma klīrenss ir par aptuveni 30% lielāks nekā pieaugušiem epilepsijas pacientiem.
Pēc atkārtotas iekšķīgas lietošanas (20-60 mg/kg/dienā) ar epilepsiju slimiem bērniem (4-12 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota 0,5-1 stundu pēc devas lietošanas. Tika novērots, ka maksimālā koncentrācija plazmā un laukums zem līknes
14
palielinājās lineāri un proporcionāli devai. Eliminācijas pusperiods bija apmēram 5 stundas. Šķietamais organisma klīrenss bija 1,1 ml/min/kg.
Zīdaiņiem un bērniem (1 mēn. – 4 g.v.)
Pēc 100 mg/ml šķīduma iekšķīgai lietošanai vienreizējas devas (20 mg/kg) lietošanas ar epilepsiju slimiem bērniem (1 mēn. – 4 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts, un maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota apmēram 1 stundu pēc devas lietošanas. Farmakokinētikas pētījumu rezultāti liecināja, ka pusperiods bija īsāks (5,3 h) nekā pieaugušiem (7,2 h), un šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,5 ml/min/kg) nekā pieaugušiem (0,96 ml/min/kg).
Farmakokinētiskā analīze populācijā veikta pacientiem vecumā no 1 mēneša līdz 16 gadiem; ķermeņa masa nozīmīgi korelēja ar šķietamo klīrensu (paaugstinoties ķermeņa masai paaugstinās klīrens) un šķietamo izkliedes tilpumu. Abus parametrus iespaido arī vecums. Šis efekts ir izteiktāks jaunākiem zīdaiņiem un samazinājās vecumam pieaugot, kļūstot nenozīmīgs ap 4 gadu vecumu.
Farmakokinētiskās analīzes abās populācijās uzrādīja ap 20% levetiracetāma šķietamā klīrensa pieaugumu, kad tas tika nozīmēts kopā ar fermentus inducējošiem pretepilepsijas līdzekļiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskie dati neliecina par īpašu bīstamību cilvēkam, ņemot vērā konvencionālo drošības farmakoloģijas, genotoksicitātes un kancerogenitātes iespējamības pētījumu rezultātus. Klīniskos pētījumos nav novērotas blakusparādības, bet konstatētās žurkām un mazākā mērā pelēm, lietojot attiecīgi cilvēkam līdzīgu devu, ar varbūtēju nozīmi klīniskā praksē, ir pārmaiņas aknās, kas liecina par adaptīvu atbildreakciju, piemēram, ķermeņa masas palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, taukainā infiltrācija un paaugstināts aknu enzīmu līmenis plazmā.
Netika novērotas nevēlamas blakusaprādības uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos žurkām, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) vecākiem un F1 pēcnācējiem.
Divi embrija augļa attīstības pētījumi (EAA) tika veikti uz žurkām pie 400, 1200 un 3600 mg/kg/d devas. Tikai vienā no diviem EAA pētījumiem pie 3600 mg/kg/d novērota viegla augļa masas pazemināšanās, kas ir saistīta ar minimālu pieaugumu skeleta pārmaiņās/nelielām anomālijām. Nebija novērota ietekme uz embriju mirstību un paaugstināta malformāciju incidence. NOAEL (no observed adverse effect level (augstākā noteiktā deva/koncentrācija pie kuras nav novērojami negatīvi efekti)) bija 3600 mg/kg/d grūsnām žurku mātītēm (x 12 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) un 1200 mg/kg/d augļiem.
Četri embrija augļa attīstības pētījumi tika veikti ar trušiem pie 200, 600, 800, 1200 un 1800 mg/kg/dn devas. 1800 mg/kg/dn deva izraisīja ievērojamu toksicitāti mātei un augļa masas pazemināšanos saistībā ar kardiovaskulāru/ skeleta anomāliju pieaugumu auglim. NOAEL bija <200 mg/kg/d mātēm un 200 mg/kg/d auglim (atbilstoši maksimālai rekomendētai dienas devai uz mg/m2).
Peri- un post-natālās attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām ar levetiracetāma devām 70, 350 un 1800 mg/kg/d. NOAEL bija ≥ 1800 mg/kg/d F0 mātītēm un F1 pēcnācējiem, kas atšķirti no zīdītājas, bija izdzīvojuši, auga un attīstījās (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
Pētījumi ar jaundzimušām un nepieaugušām žurkām un suņiem pierādīja, ka blakusparādības netika konstatētas nevienā no standarta attīstības vai nobriešanas galapunktiem, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 - 17 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
15
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Tabletes kodols Kroskarmelozes nātrija sāls Makrogols 6000 Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts Apvalks Daļēji hidrolizēts polivinilspirts Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 Talks Indigokarmīna alumīnija laka (E132) 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/PVH blisteri, kas ievietoti kartona kārbiņās pa 20, 30, 50, 60, 100 apvalkotām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumos pa 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotām tabletēm. Alumīnija/PVH perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā, kas ievietoti kartona kārbiņās pa 100 × 1 apvalkotai tabletei. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
16
~~ REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002 EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/005 EU/1/00/146/029 EU/1/00/146/034 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 29. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 20. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
17
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Keppra 500 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 500 mg levetiracetāma (levetiracetam).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete. Dzeltenas, 16 mm, iegarenas, ar dalījuma līniju un ar vienā pusē iespiestu kodu “ucb” un “500”. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Keppra indicēts monoterapijā parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju.
Keppra indicēts papildterapijai šādos gadījumos: ~~ parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai ar epilepsiju slimiem
pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma; ~~ mioklonisku krampju ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar juvenīlo
mioklonisko epilepsiju; ~~ primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un idiopātiskas
ģeneralizētas epilepsijas ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Monoterapija pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma
Ieteicamā sākumdeva ir 250 mg divas reizes dienā, kas pēc divām nedēļām jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskai devai 500 mg divreiz dienā. Devu var turpmāk palielināt pa 250 mg divreiz dienā ik pēc divām nedēļām atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas. Maksimālā deva ir 1500 mg divreiz dienā.
Papildterapija pieaugušajiem (≥ 18 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk
Terapeitiskā sākumdeva ir 500 mg divreiz dienā. Šo devu var sākt lietot pirmajā ārstēšanas dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības dienas devu var palielināt līdz 1500 mg divreiz dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc 2 – 4 nedēļām.
Pārtraukšana Ja levetiracetāma lietošana jāpārtrauc, tad ieteicams to darīt pakāpeniski (piemēram, pieaugušiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg: devu samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc divām līdz četrām nedēļām; zīdaiņiem, vecākiem par 6 mēnešiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg: devu samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik
18
pēc divām nedēļām; zīdaiņiem (jaunākiem par 6 mēnešiem): devu samazināt par ne vairāk kā 7 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecākiem pacientiem (pēc 65 g.v.)
Devu ieteicams pielāgot gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt “Nieru darbības traucējumi” tālāk).
Nieru darbības traucējumi
Dienas deva jāizvēlas individuāli atkarībā no nieru darbības.
Pieaugušajiem pacientiem skatīt tabulu tālāk un pielāgojiet devu kā norādīts. Lai izmantotu šo dozēšanas tabulu, jānosaka pacienta kreatinīna klīrenss (KLkr) ml/min. KLkr ml/min var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, ar šādu formulu:
[140-vecums (gadi)] x masa (kg) KLkr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 sievietēm)
72 x seruma kreatinīns (mg/dl)
Tad KLkr tiek pielāgots ķermeņa izmēriem (ĶI) sekojoši:
KLkr (ml/min) KLkr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
Personas ĶI (m2)
Devas korekcijas pieaugušiem un pusaudžiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg, ar
nieru darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna klīrenss Deva un lietošanas biežums
(ml/min/1,73 m2)
Normāli
≥ 80
500 – 1500 mg divreiz dienā
Viegli
50 – 79
500 – 1000 mg divreiz dienā
Vidēji smagi
30 – 49
250 – 750 mg divreiz dienā
Smagi
< 30
250 – 500 mg divreiz dienā
Pacienti ar terminālu nieru
-
500 – 1000 mg vienreiz dienā (2)
slimību, kam tiek veikta dialīze (1)
(1) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 750 mg piesātinošā deva.
(2) Pēc dialīzes seansa ieteicama 250 – 500 mg papilddeva.
Bērniem, kam ir nieru darbības traucējumi, levetiracetāma deva jāpielāgo atbilstoši nieru funkcijām, jo levetiracetāma klīrenss ir saistīts ar nieru darbību. Šo ieteikumu pamato pētījums, kurā tika iesaistīti pieauguši pacienti ar nieru darbības traucējumiem.
KLkr ml/min/1,73 m2 var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, lietojot šādu formulu (Schwartz formula):
Augums (cm) x ks KLkr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------
Seruma Kreatinīns (mg/dl)
ks=0,45 laikā dzimušajiem bērniem līdz 1 gada vecumam; ks=0,55 bērniem līdz 13 gadiem un pusaudžu meitenēm; ks=0,7 pusaudžu zēniem.
19
Devas korekcijas zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, ar nieru
darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna
Deva un lietošanas biežums (1)
klīrenss
Zīdaiņi no 1 mēneša Zīdaiņi no 6 līdz 23 mēnešiem,
(ml/min/1,73 m2) un jaunāki par 6
bērni un pusaudži, kuru
mēnešiem
ķermeņa masa ir mazāka par
50 kg
Normāli
≥ 80
7 – 21 mg/kg (0,07 – 10 – 30 mg/kg (0,10 – 0,30
0,21 ml/kg) divreiz
ml/kg) divreiz dienā
dienā
Viegli
50 – 79
7 – 14 mg/kg (0,07 – 10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20
0,14 ml/kg) divreiz
ml/kg) divreiz dienā
dienā
Vidēji smagi 30 – 49
3,5 – 10,5 mg/kg
5 – 15 mg/kg (0,05 – 0,15
(0,035 – 0,105 ml/kg) ml/kg) divreiz dienā
divreiz dienā
Smagi
< 30
3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10
0,07 ml/kg) divreiz
ml/kg) divreiz dienā
dienā
Pacienti ar
-
7 – 14 mg/kg (0,07 – 10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20
terminālu
0,14 ml/kg) vienreiz ml/kg) vienreiz dienā (3) (5)
nieru slimību,
dienā (2) (4)
kam tiek
veikta dialīze
(1) Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto devā līdz 250 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar
tikt sasniegta, lietojot vairākas 250 mg tabletes, un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes.
(2) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) piesātinošā deva.
(3) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) piesātinošā deva.
(4) Pēc dialīzes seansa ieteicama 3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 0,07 ml/kg) papilddeva.
(5) Pēc dialīzes seansa ieteicama 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg) papilddeva.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāmaina. Pacientiem
ar smagiem aknu darbības traucējumiem kreatinīna klīrenss var nenorādīt nieru mazspējas pakāpi. Tāpēc, ja kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min/1,73 m2, dienas balstdevu ieteicams samazināt par 50 %.
Pediatriskā populācija
Ārstam jāordinē pacienta vecumam, ķermeņa masai un devai visatbilstošākā zāļu forma, iepakojums un stiprums.
Tabletes nav piemērotas lietošanai zīdaiņiem un bērniem jaunākiem par 6 gadiem. Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērotākā zāļu forma lietošanai šajā populācijā. Turklāt, pieejamo tablešu stiprumi nav piemēroti sākotnējai terapijai bērniem, kuri sver mazāk par 25 kg, kā arī pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, vai lietošanai devās līdz 250 mg. Visos iepriekš minētajos gadījumos jālieto Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai.
Monoterapija
Keppra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadiem monoterapijā, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
20
Papildterapija 6-23 mēnešus veciem zīdaiņiem, bērniem (2-11 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg
Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērotākā zāļu forma lietošanai zīdaiņiem un bērniem, jaunākiem par 6 gadiem.
Bērniem no 6 gadu vecuma un vecākiem, Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto gadījumos, kad devas ir mazākas par 250 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar tikt sasniegta, lietojot vairākas 250 mg tabletes, un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes.
Jālieto vismazākā efektīvā deva. Sākuma devai bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 25 kg, jābūt 250 mg divas reizes dienā līdz maksimālajai devai 750 mg divas reizes dienā. Bērniem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem.
Papildterapija 1-6 mēnešus veciem zīdaiņiem
Šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērots lietošanai zīdaiņiem.
Lietošanas veids Apvalkotās tabletes jālieto perorāli; norijot un uzdzerot pietiekamu šķidruma daudzumu, kopā ar ēdienu vai bez tā. Pēc perorālas levetiracetāma lietošanas mutē var būt rūgta garša. Dienas devu lieto divās vienādās reizes devās.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru darbības traucējumi Lietojot levetiracetāmu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var būt nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pirms devas izvēles ieteicams novērtēt nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Akūts nieru bojājums Levetiracetāma lietošana ļoti retos gadījumos ir saistīta ar akūtu nieru bojājumu, kas var rasties dažas dienas līdz vairākus mēnešus pēc zāļu lietošanas.
Asins šūnu skaits Retos gadījumos saistībā ar levetiracetāma lietošanu, parasti ārstēšanas sākumā, aprakstīts samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija un pancitopēnija). Ieteicams veikt pilnu asins ainu pacientiem ar izteiktu vājumu, drudzi, atkārtotām infekcijām vai koagulācijas traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pašnāvība Ir ziņots par pašnāvības mēģinājumiem, pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm (ieskaitot levetiracetāmu). Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms.
Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas depresija un/vai pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka depresijas un/vai pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība.
Pediatriskā populācija Tabletes nav piemērotas lietošanai zīdaiņiem un bērniem jaunākiem par 6 gadiem.
21
Pieejamie dati par lietošanu bērniem neliecina par ietekmi uz augšanu un pubertāti. Tomēr joprojām nav zināms, vai ir ilgstoša ietekme uz mācīšanos, garīgo attīstību, augšanu, endokrīnajām funkcijām, pubertāti un reproduktīvo potenciālu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pretepilepsijas līdzekļi Klīnisko pētījumu, kuros tika iesaistīti pieaugušie, pirmsreģistrācijas dati liecina, ka levetiracetāms neietekmē pašreiz izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu (fenitoīna, karbamazepīna, valproiskābes, fenobarbitāla, lamotrigīna, gabapentīna un primidona) koncentrāciju serumā un šie pretepilepsijas līdzekļi neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Tāpat kā pieaugušajiem, nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību bērniem, kas saņem levetiracetāmu līdz 60 mg/kg dienā. Retrospektīvs farmakokinētiskās mijiedarbības novērtējums ar epilepsiju slimiem bērniem un pusaudžiem (4-17 g.v.) apstiprināja, ka levetiracetāma perorāla papildterapija neietekmē vienlaikus lietota karbamazepīna un valproāta koncentrāciju serumā līdzsvara stāvoklī. Tomēr dati liecina, ka bērniem, kas lieto enzīmus inducējošos pretepilepsijas līdzekļus, levetiracetāma klīrenss palielinās par 20%. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Probenecīds Konstatēts, ka probenecīds (500 mg četras reizes dienā) – nieru kanāliņu sekrēcijas blokators – kavē primārā metabolīta, bet ne levetiracetāma renālo klīrensu. Tomēr metabolīta koncentrācija saglabājas zema.
Metotreksāts Ir ziņots, ka vienlaicīgi lietojot levetiracetāmu un metotreksātu, samazinās metotreksāta klīrenss, izraisot palielinātu/pagarinātu metotreksāta koncentrāciju asinīs, līdz pat potenciāli toksiskam līmenim. Metotreksāta un levetiracetāma līmenis asinīs rūpīgi jāvēro pacientiem, kuri vienalaikus ārstēti ar abām zālēm.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un cita farmakokinētiskā mijiedarbība Levetiracetāms 1000 mg dienas devā neietekmē perorālo pretapaugļošanās līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela) farmakokinētiku; nemainījās arī endokrīnie raksturlielumi (luteinizējošais hormons un progesterons). Levetiracetāms 2000 mg dienas devā neietekmē digoksīna un varfarīna farmakokinētiku; protrombīna laiks nemainījās. Lietošana vienlaikus ar digoksīnu, perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem un varfarīnu neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Caurejas līdzekļi Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par pazeminātu levetiracetāma efektivitāti, ja vienlaicīgi lietots osmotiskas darbības caurejas līdzeklis makrogols un levetiracetāms iekšķīgi. Tādēļ makrogolu nedrīkst lietot iekšķīgi vienu stundu pirms un vienu stundu pēc levetiracetāma lietošanas.
Uzturs un alkohols Levetiracetāma uzsūkšanās apjomu uzturs neietekmē, taču nedaudz mazinās uzsūkšanās ātrums. Nav pieejami dati par levetiracetāma mijiedarbību ar alkoholu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Reproduktīvā vecuma sievietēm nepieciešama speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību, jāpārskata ārstēšana ar levetiracetāmu. Tāpat kā visu citu pretepilepsijas zāļu gadījumā, arī levetiracetāma lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt sievietei un nedzimušajam bērnam. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var
22
būt saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija (atkarībā no lietotā pretepilepsijas līdzekļa), tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.
Grūtniecība Liels pēcreģistrācijas datu apjoms par sievietēm, kuras grūtniecības pirmajā trimestrī saņēma levetiracetāmu monoterapijā (vairāk nekā 1 800, no kurām vairāk nekā 1 500 zāles saņēma grūtniecības 1. trimestrī), neliecina par lielu iedzimtu defektu riska pieaugumu. Pieejami tikai ierobežoti dati par Keppra monoterapijas iedarbību in utero uz bērnu neiroloģisko attīstību. Taču pašreizējie epidemioloģiskie pētījumi (par aptuveni 100 bērniem) neliecina par palielinātu neiroloģiskās attīstības traucējumu vai attīstības aizkavēšanās risku. Levetiracetāmu drīkst lietot grūtniecības laikā, ja pēc rūpīgas izvērtēšanas tiek izlemts, ka tas ir klīniski nepieciešams. Šādā gadījumā ieteicama vismazākā efektīvā deva. Fizioloģiskās izmaiņas grūtniecības laikā var samazināt levetiracetāma koncentrāciju. Grūtniecības laikā novērota levetiracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās. Šī samazināšanās spilgtāk izteikta trešā trimestra laikā (līdz 60% no pamatkoncentrācijas pirms grūtniecības). Lietojot levetiracetāmu sievietēm grūtniecības laikā, jānodrošina atbilstoša klīniskā aprūpe.
Barošana ar krūti Levetiracetāms izdalās cilvēka pienā, tāpēc barošana ar krūti nav ieteicama. Tomēr, ja ārstēšana ar levetiracetāmu ir nepieciešama barošanas ar krūti laikā, jāizsver ārstēšanas ieguvums/risks, ņemot vērā barošanas ar krūti nozīmīgumu.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskie dati nav pieejami, potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Levetiracetāms maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējamās atšķirīgās individuālās jutības dēļ dažiem pacientiem, it īpaši ārstēšanas sākumā vai pēc devas palielināšanas, var būt miegainība vai citi ar centrālo nervu sistēmu saistīti simptomi. Tāpēc pacientiem, kas veic īpašas iemaņas prasošu darbu, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanu vai mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība. Pacientiem nav ieteicams vadīt automašīnu vai apkalpot mehānismus, kamēr nav noteikts, ka viņu spējas to darīt nav pavājinātas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma jautājumu kopsavilkums
Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, miegainība, galvassāpes, nogurums un reibonis. Zemāk uzskaitīto blakusparādību profils ir pamatots ar apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu ar visām indikāciju norādēm analīzi, kur kopējais ar levetiracetāmu ārstēto pacientu skaits bija 3 416. Šie dati tiek papildināti ar levetiracetāma lietošanu attiecīgajos atklātajos pētījumu pagarinājumos, kā arī ar pēcreģistrācijas pieredzi. Levetiracetāma drošuma profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās (pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem) un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām.
Blakusparādību uzskaitījums
Klīniskos pētījumos (pieaugušiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem >1 mēnesi) un lietošanas laikā pēc reģistrācijas novērotās blakusparādības sarindotas tabulā pa sistēmas orgānu grupām un biežuma. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā, un to novērotais biežums izteikts šādi: ļoti bieži: (≥1/10); bieži: (≥1/100 līdz <1/10); retāk: (≥1/1000 līdz <1/100); reti: (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti: (<1/10 000).
23
MedDRA OSK
Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži Nazofaringīts
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas Miegainība,
traucējumi
galvassāpes
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājum
Bieži
Biežuma kategorija Retāk
Reti Infekcija
Trombocitopēnija, leikopēnija
Pancitopēnija, neitropēnija, agranulocitoze
Anoreksija
Depresija, naidīgums/ agresivitāte, trauksme, bezmiegs, nervozitāte/ aizkaitināmība
Krampji, līdzsvara traucējumi, reibonis, letarģija, trīce
Reibonis
Ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās
Pašnāvības mēģinājums, domas par pašnāvību, psihotiski traucējumi, neparasta uzvedība, halucinācijas, dusmas, apjukums, panikas lēkme, emocionāla labilitāte/ garastāvokļa svārstības, uzbudinājums Amnēzija, atmiņas pasliktināšanās, koordinācijas traucējumi/ataksija, parestēzijas, uzmanības traucējumi Redzes dubultošanās, neskaidra redze
Zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), paaugstināta jutība (tai skaitā, angioedēma un anafilakse) Hiponatrēmija
Pašnāvība, personības pārmaiņas, domāšanas traucējumi. delīrijs
Horeoatetoze, diskinēzija, hiperkinēze, gaitas traucējumi, encefalopātija
24
MedDRA OSK
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Ļoti bieži
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
Biežuma kategorija
Bieži
Retāk
Reti
Klepus
Sāpes vēderā, caureja, dispepsija, vemšana, slikta dūša
Izmainītas aknu proves
Pankreatīts
Aknu mazspēja, hepatīts
Akūts nieru bojājums
Izsitumi
Alopēcija, ekzēma, nieze
Muskuļu vājums, mialģija
Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa– Džonsona sindroms), multiformā eritēma Rabdomiolīze un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs*
Astēnija/nogurums
Traumas
*Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem. Minēto blakusparādību apraksts Anoreksijas risks ir lielāks gadījumos, kad levetiracetāms tiek lietots vienlaicīgi ar topiramātu. Pārtraucot Keppra lietošanu vairākos alopēcijas gadījumos tika novērota reģenerācija.
25
Dažos pancitopēnijas gadījumos tika noteikts kaulu smadzeņu nomākums.
Encefalopātijas gadījumus parasti novēroja ārstēšanas sākumā (dažas dienas līdz dažus mēnešus) un tie bija atgriezeniski pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Pediatriskā populācija
Kopā 190 pacienti, vecumā no 1 mēneša līdz jaunāki par 4 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. Sešdesmit no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. 645 pacienti, vecumā no 4-16 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. 233 no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. Abās šajās pediatrijas vecuma grupās dati ir papildināti ar pēcreģistrācijas pieredzi par levetiracetāma lietošanu.
Papildus, 101 zīdainis, jaunāks par 12 mēnešiem, tika iekļauts kādā no pēcreģistrācijas drošuma pētījumiem. Netika atklātas jaunas bažas par levetiracetāma drošumu zīdaiņiem ar epilepsiju, jaunākiem par 12 mēnešiem.
Levetiracetāma blakusparādību profils parasti ir līdzīgs visās vecuma grupās un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām. Drošuma rezultāti pediatrijas pacientiem placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija salīdzināmi ar levetiracetāma drošuma profilu pieaugušajiem, izņemot uzvedības un psihiskās blakusparādības, kas bērniem tika konstatētas biežāk nekā pieaugušiem. Bērniem un pusaudžiem vecumā no 4 līdz 16 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par vemšanu (ļoti bieži, 11,2%), ažitāciju (bieži, 3,4%), garastāvokļa maiņām (bieži, 2,1%), emocionālu labilitāti (bieži, 1,7%), agresiju (bieži, 8,2 %), neparastu uzvedību (bieži, 5,6%) un letarģiju (bieži, 3,9%). Zīdaiņiem un bērniem vecumā no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par aizkaitināmību (ļoti bieži, 11,7%) un koordinācijas traucējumi (bieži, 3,3%).
Dubultmaskētā, placebo kontrolētā, drošuma pētījumā, kurš veidots, lai novērtētu salīdzināmo preparātu ne-pārākumu bērniem tika novērtēta levetiracetāma kognitīvā un neiropsiholoģiskā ietekme 4-16 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem. Tika secināts, ka Keppra nebija atšķirīgs (bija ne sliktāks) no placebo attiecībā uz izmaiņām Leiter-R Uzmanības un Atmiņas, Atmiņas struktūras un procesu rādītājos, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, vizītes pētījumā iekļauto pacientu populācijā. Rezultāti, kas saistīti ar uzvedības un emocionālo darbību, norādīja pasliktināšanos attiecībā uz agresīvu uzvedību ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem, novērtējot to standartizēti un sistēmiski, izmantojot apstiprinātas veidlapas (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Ahenbaha bērnu uzvedības pārbaudes veidlapa). Tomēr personām, kas lietoja levetiracetāmu ilgtermiņa atklātā pētījumā, nekonstatēja pasliktināšanos kopumā attiecībā uz pacientu uzvedības un emocionālo darbību; pie tam agresīvas uzvedības mērījumi nebija sliktāki kā sākotnējā vizītē.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Keppra pārdozēšanas gadījumā novērota miegainība, uzbudinājums, agresivitāte, apziņas traucējumi, elpošanas nomākums un koma.
26
Pārdozēšanas ārstēšana
Pēc akūtas pārdozēšanas kuņģi var iztukšot, veicot kuņģa skalošanu vai ierosinot vemšanu. Levetiracetāmam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas ārstēšana ir simptomātiska, var veikt hemodialīzi. Dialīzes ekstrakcijas efektivitāte levetiracetāmam ir 60% un primārajam metabolītam – 74%.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX14. Aktīvā viela – levetiracetāms – ir pirolidona atvasinājums (~`~-etil-2-okso-1-pirolidīna acetamīda Senantiomērs), kas ķīmiski nav radniecīgs pašlaik izmantojamām aktīvām vielām ar pretepilepsijas darbību.
Darbības mehānisms
Levetiracetāma darbības mehānisms vēl nav pilnīgi skaidrs. In vitro un in vivo eksperimenti liecina, ka levetiracetāms neietekmē šūnas pamata raksturlielumus un normālo neirotransmisiju. In vitro pētījumi liecina, ka levetiracetāms ietekmē Ca2+ intraneironālo līmeni, daļēji inhibējot N-tipa Ca2+ kanālus un mazinot Ca2+ izdalīšanos no intraneironālajiem krājumiem. Turklāt tas daļēji aptur cinka un b-karbolīnu izraisīto plūsmas samazināšanos GABA un glicīna kanālos. Bez tam in vitro pētījumos ir pierādīts, ka levetiracetāmam ir specifiska piesaistes vieta grauzēju smadzenēs. Šī piesaistes vieta ir sinaptiskais vezikulu proteīns 2A, kas, kā tiek uzskatīts, ir iesaistīts vezikulu saplūšanas un neiromediatoru eksocitozes procesos. Levetiracetāmam un tā analogiem ir raksturīga rindas kārtība piesaistē sinaptiskajam vezikulu proteīnam 2A, kas korelē ar to pretkrampju aizsardzības spēju peļu audiogēniskajā epilepsijas modelī. Šī atrade liecina, ka levetiracetāma un sinaptiskā vezikulu proteīna 2A mijiedarbība, šķiet, varētu veicināt medikamenta antiepileptiskās darbības mehānismu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Levetiracetāms rada aizsardzību pret parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem dažādos dzīvnieku modeļos bez krampjus izraisoša efekta. Primārais metabolīts ir neaktīvs. Cilvēkam efektivitāte gan parciālu, gan ģeneralizētu epileptisku stāvokļu gadījumā (epileptiforms stāvoklis/fotoparoksismāla atbildreakcija) apstiprinājusi plašo konstatēto levetiracetāma farmakoloģisko īpašību spektru.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Papildterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma ar epilepsiju.
Pieaugušajiem levetiracetāma efektivitāte pierādīta 3 dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar 1000 mg, 2000 mg vai 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās, ar ārstēšanās ilgumu līdz 18 nedēļām. Apkopotā analīze liecina, ka, lietojot stabilu devu (12/14 nedēļas), 27,7%, 31,6% un 41,3% pacientu, kas saņēma attiecīgi 1000, 2000 vai 3000 mg levetiracetāma un 12,6% pacientu, kas lietoja placebo, sasniedza parciāla sākuma krampju biežuma samazināšanos nedēļā par 50% vai vairāk, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.
Pediatriskā populācija
Bērniem (no 4 – 16 gadiem) levetiracetāma efektivitāte tika pierādīta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti 198 pacienti, un terapijas ilgums bija 14 nedēļas. Šajā pētījumā pacienti saņēma levetiracetāmu fiksētā devā 60mg/kg/dienā (sadalot 2 devās).
27
44,6% ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem un 19,6% pacientiem ar placebo bija 50% vai lielāka parciālo krampju biežuma samazināšanās nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 11,4% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,2% nebija krampju vismaz 1 gadu.
Bērniem (no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 g.v.) levetiracetāma efektivitāte tika noteikta dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, iesaistot 116 pacientus un ar ārstēšanas ilgumu 5 dienas. Šajā pētījumā pacientiem tika noteikta šķīduma iekšķīgai lietošanai dienas deva 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg vai 50 mg/kg, pamatojoties uz vecumu titrēšanas grafiku. Šajā pētījumā nepieciešamā devas titrēšana zīdaiņiem no viena mēneša līdz jaunākiem par 6 mēnešiem ir no 20 mg/kg/dienā līdz 40 mg/kg/dienā un zīdaiņiem un bērniem no 6 mēnešiem līdz jaunākiem par 4 gadiem no 25 mg/kg/dienā līdz 50 mg/kg/dienā. Kopējā dienas deva uzņemta divas reizes dienā. Primārais efektivitātes rādītājs bija respondentu līmenis (pacientu procents, kam dienas vidējais parciālas auras lēkmju uznākšanas biezums salīdzinot ar izejas datiem samazinājās par 50%) novērtēts ar centrālo lasītāju izmantojot 48 stundu EEG. Efektivitātes analīzi veidoja 109 pacienti, kam bija vismaz 24 stundu video EEG abos – sākotnējās un vērtēšanas periodos. Par respondentiem tika uzskatīti 43,6% ar levetiracetāmu ārstēti pacienti un 19,6% pacienti ar placebo. Atbilstoši rezultāti ir visās vecuma grupās. Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 8,6% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,8% nebija krampju vismaz 1 gadu. 35 zīdaiņi, jaunāki par 1 gada vecumu ar parciāliem krampjiem, no kuriem 13 bija jaunāki par 6 mēnešiem, tika iekļauti placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.
Monoterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pacientiem no 16 gadu vecuma ar primāri diagnosticētu epilepsiju.
Levetiracetāma monoterapijas efektivitāte 576 pacientiem (16 gadus veciem vai vecākiem) ar pirmreizēji vai nesen diagnosticētu epilepsiju tika pierādīta dubultmaskētā paralēlu grupu ne sliktākas efektivitātes salīdzinājumā ar karbamazepīna ilgstošas darbības zāļu formu (CR). Pacientiem bija jābūt neprovocētiem krampjiem vai tikai ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma karbamazepīnu CR 400 – 1200 mg dienā vai levetiracetāmu 1000 – 3000 mg dienā, ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai atkarībā no atbildes reakcijas. 6 mēnešu periodu bez krampjiem sasniedza 73,0% levetiracetāma pacientu un 72,8% pacientu, kas arstēti ar karbamazepīnu CR; pieļaujamā starpība starp ārstēšanas veidiem bija 0,2% (95% CI: -7.8 8.2). Vairāk kā pusei pacientu nebija krampju 12 mēnešus (56,6% un 58,5% attiecīgi ar levetiracetāmu un karbamazepīnu CR ārstētiem pacientiem).
Pētījumā, kas atspoguļoja klīnisko praksi, uzturošie pretepilepsijas medikamenti varēja tikt atcelti ierobežotam pacientu skaitam, kas atbildēja uz levetiracetāma papildterapiju (36 pieaugušajiem pacientiem no 69).
Papildterapija mioklonisko krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar Juvenīlo Mioklonisko Epilepsiju.
Levetiracetāma klīniskā efektivitāte tika noteikta 16 nedēļu ilgā dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, ar 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri slimo ar mioklonisku juvenīlu epilepsiju ar dažādiem mioklonisko krampju sindromiem. Šajā pētījumā levetiracetāms tika dots 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās. 58,3% ar levetiracetāmu un 23,3% ar placebo ārstētiem pacientiem bija mioklonisko krampju dienu samazināšanās par vismaz 50% nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 28,6% pacientu neradās miokloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 21,0% neradās miokloniski krampji vismaz 1 gadu.
Papildterapija primāri ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju.
Levetiracetāma efektivitāte dažādu sindromu gadījumā (juvenila miokloniska epilepsija, juvenila absansu epilepsija, bērnu absansu epilepsija vai epilepsija ar Grand Mal krampjiem pamostoties) tika pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti pieaugušie,
28
pusaudži un neliels skaits bērnu, kuri slimo ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju ar primāri ģeneralizētiem toniski kloniskiem (PĢTK) krampjiem. Šajā pētījumā levetiracetāma deva bija 3000 mg/dienā pieaugušajiem un pusaudžiem vai 60 mg/kg/dienā bērniem, sadalot 2 devās. 72,2% no pacientiem, ārstētiem ar levetiracetāmu un 45,2% ar placebo ārstētiem pacientiem bija 50% uzlabošanās PĢTK krampju lēkmēm nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 47,4% pacientu neradās toniski kloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 31,5% toniski kloniski krampji neradās vismaz 1 gadu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Levetiracetāms ir ļoti labi šķīstošs savienojums ar labu izplatīšanās spēju. Farmakokinētiskais raksturojums ir lineārs ar nelielām atšķirībām gan starp subjektiem, gan katra subjekta organismā. Pēc atkārtotas lietošanas klīrenss nemainās. Nav nekādu atšķirīgu pazīmju, ko noteiktu dzimums, rase vai diennakts cikls. Farmakokinētiskās īpašības veseliem brīvprātīgajiem un epilepsijas pacientiem ir vienādas.
Pilnīgās un lineārās uzsūkšanās dēļ līmenis plazmā nosakāms pēc perorāli lietotās levetiracetāma devas, kas izteikta mg/kg ķermeņa masas. Tāpēc levetiracetāma līmenis plazmā nav jākontrolē.
Pieaugušiem un bērniem ir pierādīta nozīmīga korelācija starp koncentrāciju siekalās un plazmā (siekalu/plazmas koncentrācijas koeficients bija 1-1,7, ja tika lietotas tabletes, un 4 stundas pēc devas lietošanas, ja tika iedzerts šķīdums iekšķīgai lietošanai).
Pieaugušiem un pusaudžiem
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas levetiracetāms ātri uzsūcas. Perorālā absolūtā bioloģiskā pieejamība ir gandrīz 100%. Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc divu dienu lietošanas divreiz dienā. Maksimālā koncentrācija (Cmax) pēc attiecīgi vienas 1000 mg devas un vairākām 1000 mg devām divreiz dienā parasti ir attiecīgi 31 un 43 µg/ml. Uzsūkšanās apjoms nav atkarīgs no devas un to neietekmē uzturs.
Izkliede
Nav pieejamas ziņas par izkliedi cilvēka audos. Ne levetiracetāms, ne tā primārais metabolīts nozīmīgā daudzumā nesaistās ar plazmas olbaltumiem ( 10%). Levetiracetāma izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 – 0,7 l/kg, kas ir tuvu kopējam organisma ūdens tilpumam.
Biotransformācija
Levetiracetāms cilvēka organismā ekstensīvi nemetabolizējas. Svarīgākais metabolisma ceļš (24 % devas) ir acetamīda grupas enzimātiska hidrolīze. Primārā metabolīta ucb L057 veidošanos nenodrošina citohroma P450 izoformas. Acetamīda grupas hidrolīze nosakāma daudzos audos, tostarp asins šūnās. Metabolīts ucb L057 ir farmakoloģiski neaktīvs.
Atklāti arī divi nenozīmīgāki metabolīti. Viens tika iegūts pirolidona gredzena hidroksilēšanā (1,6 % devas), bet otrs pirolidona gredzenu atverot (0,9 % devas). Citi neidentificēti savienojumi ir tikai 0,6 % devas.
In vivo ne levetiracetāmam, ne tā primārajam metabolītam nav konstatēta enantiomēriska interkonversija.
29
In vitro levetiracetāmam un tā primārajam metabolītam nav atklāta spēja inhibēt svarīgāko cilvēka aknu citohroma P450 izoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 1A2), glikuroniltransferāzes (UGT1A1 un UGT1A6) un epoksīda hidroksilāzes aktivitāti. Turklāt levetiracetāms neietekmē valproiskābes in vitro glikuronizāciju. Cilvēka hepatocītu kultūrā levetiracetāms neietekmēja vai tam bija neliela ietekme uz CYP1A2, SULT1E1 vai UGT1A1. Levetiracetāms izraisīja mērenu CYP2B6 un CYP3A4 indukciju. In vitro un in vivo savstarpējās mijiedarbības dati par orālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem, digoksīnu un varfarīnu norāda, ka in vivo nav paredzama nozīmīga enzīmu indukcija. Tāpēc Keppra un citu vielu mijiedarbība nevarētu rasties.
Eliminācija
Plazmas pusperiods pieaugušajiem ir 7 1 stunda, kas nemainās ne atkarībā no devas, ne ievadīšanas veida, ne arī atkārtotas lietošanas gadījumā. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir 0,96 ml/min/kg.
Svarīgākais izvadīšanas ceļš ir ar urīnu, kas vidēji ir 95% devas (aptuveni 93% devas tiek izvadīti 48 stundās). Izvadīšana ar izkārnījumiem ir tikai 0,3% devas. Kumulatīvā levetiracetāma un tā primārā metabolīta ekskrēcija urīnā pirmās 48 stundās ir attiecīgi 66% and 24% devas. Levetiracetāma un ucb L057 nieru klīrenss ir attiecīgi 0,6 un 4,2 ml/min/kg, kas liecina, ka levetiracetāms tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas ceļā ar sekojošu reabsorbciju kanāliņos. Primārais metabolīts papildus filtrācijai kamoliņos tiek izvadīts arī aktīvas kanāliņu sekrēcijas ceļā. Levetiracetāma eliminācija korelē ar kreatinīna klīrensu.
Gados vecākiem pacientiem
Gados vecākiem pacientiem pusperiods palielinās par aptuveni 40 % (10 – 11 stundām). Tas saistīts ar nieru darbības pavājināšanos šai pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Gan levetiracetāma, gan tā primārā metabolīta šķietamais organisma klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem Keppra dienas balstdevu ieteicams pielāgot kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Anūriskiem pieaugušiem pacientiem ar terminālu nieru slimību laikā starp dialīzes seansiem un dialīzes seansa laikā pusperiods bija attiecīgi 25 un 3,1 stunda. Parasta 4 stundu dialīzes seansa laikā levetiracetāma frakcionētā izvadīšana bija 51 %.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērotas nozīmīgas levetiracetāma klīrensa pārmaiņas. Vairumam pacientu ar smagiem aknu darbības traucējumiem vienlaicīgu nieru darbības traucējumu dēļ levetiracetāma klīrenss samazinājās par vairāk nekā 50% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Bērniem (4 – 12 g.v.)
Pēc vienas devas (20 mg/kg) perorālas ievadīšanas ar epilepsiju slimiem bērniem (6-12 g.v.) levetiracetāma pusperiods bija 6,0 stundas. Šķietamais organisma klīrenss ir par aptuveni 30% lielāks nekā pieaugušiem epilepsijas pacientiem.
Pēc atkārtotas iekšķīgas lietošanas (20-60 mg/kg/dienā) ar epilepsiju slimiem bērniem (4-12 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota 0,5-1 stundu pēc devas lietošanas. Tika novērots, ka maksimālā koncentrācija plazmā un laukums zem līknes
30
palielinājās lineāri un proporcionāli devai. Eliminācijas pusperiods bija apmēram 5 stundas. Šķietamais organisma klīrenss bija 1,1 ml/min/kg.
Zīdaiņiem un bērniem (1 mēn. – 4 g.v.)
Pēc 100 mg/ml šķīduma iekšķīgai lietošanai vienreizējas devas (20 mg/kg) lietošanas ar epilepsiju slimiem bērniem (1 mēn. – 4 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts, un maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota apmēram 1 stundu pēc devas lietošanas. Farmakokinētikas pētījumu rezultāti liecināja, ka pusperiods bija īsāks (5,3 h) nekā pieaugušiem (7,2 h), un šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,5 ml/min/kg) nekā pieaugušiem (0,96 ml/min/kg).
Farmakokinētiskā analīze populācijā veikta pacientiem vecumā no 1 mēneša līdz 16 gadiem; ķermeņa masa nozīmīgi korelēja ar šķietamo klīrensu (paaugstinoties ķermeņa masai paaugstinās klīrens) un šķietamo izkliedes tilpumu. Abus parametrus iespaido arī vecums. Šis efekts ir izteiktāks jaunākiem zīdaiņiem un samazinājās vecumam pieaugot, kļūstot nenozīmīgs ap 4 gadu vecumu.
Farmakokinētiskās analīzes abās populācijās uzrādīja ap 20% levetiracetāma šķietamā klīrensa pieaugumu, kad tas tika nozīmēts kopā ar fermentus inducējošiem pretepilepsijas līdzekļiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskie dati neliecina par īpašu bīstamību cilvēkam, ņemot vērā konvencionālo drošības farmakoloģijas, genotoksicitātes un kancerogenitātes iespējamības pētījumu rezultātus. Klīniskos pētījumos nav novērotas blakusparādības, bet konstatētās žurkām un mazākā mērā pelēm, lietojot attiecīgi cilvēkam līdzīgu devu, ar varbūtēju nozīmi klīniskā praksē, ir pārmaiņas aknās, kas liecina par adaptīvu atbildreakciju, piemēram, ķermeņa masas palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, taukainā infiltrācija un paaugstināts aknu enzīmu līmenis plazmā.
Netika novērotas nevēlamas blakusaprādības uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos žurkām, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) vecākiem un F1 pēcnācējiem.
Divi embrija augļa attīstības pētījumi (EAA) tika veikti uz žurkām pie 400, 1200 un 3600 mg/kg/d devas. Tikai vienā no diviem EAA pētījumiem pie 3600 mg/kg/d novērota viegla augļa masas pazemināšanās, kas ir saistīta ar minimālu pieaugumu skeleta pārmaiņās/nelielām anomālijām. Nebija novērota ietekme uz embriju mirstību un paaugstināta malformāciju incidence. NOAEL (no observed adverse effect level (augstākā noteiktā deva/koncentrācija pie kuras nav novērojami negatīvi efekti)) bija 3600 mg/kg/d grūsnām žurku mātītēm (x 12 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) un 1200 mg/kg/d augļiem.
Četri embrija augļa attīstības pētījumi tika veikti ar trušiem pie 200, 600, 800, 1200 un 1800 mg/kg/dn devas. 1800 mg/kg/dn deva izraisīja ievērojamu toksicitāti mātei un augļa masas pazemināšanos saistībā ar kardiovaskulāru/ skeleta anomāliju pieaugumu auglim. NOAEL bija <200 mg/kg/d mātēm un 200 mg/kg/d auglim (atbilstoši maksimālai rekomendētai dienas devai uz mg/m2). Peri- un post-natālās attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām ar levetiracetāma devām 70, 350 un 1800 mg/kg/d. NOAEL bija ≥ 1800 mg/kg/d F0 mātītēm un F1 pēcnācējiem, kas atšķirti no zīdītājas, bija izdzīvojuši, auga un attīstījās (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
Pētījumi ar jaundzimušām un nepieaugušām žurkām un suņiem pierādīja, ka blakusparādības netika konstatētas nevienā no standarta attīstības vai nobriešanas galapunktiem, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 - 17 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
31
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Kroskarmelozes nātrija sāls Makrogols 6000 Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
Apvalks: Daļēji hidrolizēts polivinilspirts Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 Talks Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/PVH blisteri, kas ievietoti kartona kārbiņās pa 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 apvalkotām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumos pa 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotām tabletēm.
Alumīnija/PVH perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā, kas ievietoti kartona kārbiņās pa 100 × 1 apvalkotai tabletei.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/00/146/006 EU/1/00/146/007 EU/1/00/146/008
32
EU/1/00/146/009 EU/1/00/146/010 EU/1/00/146/011 EU/1/00/146/012 EU/1/00/146/013 EU/1/00/146/035 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 29. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 20. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
33
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Keppra 750 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 750 mg levetiracetāma (levetiracetam).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra apvalkotā tablete satur 0,19 mg saulrieta dzelteno FCF (E110).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete. Oranžas, 18 mm, iegarenas, ar dalījuma līniju un ar vienā pusē iespiestu kodu “ucb” un “750”. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Keppra indicēts monoterapijā parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju.
Keppra indicēts papildterapijai šādos gadījumos: ~~ parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai ar epilepsiju slimiem
pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma; ~~ mioklonisku krampju ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar juvenīlo
mioklonisko epilepsiju; ~~ primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un idiopātiskas
ģeneralizētas epilepsijas ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Monoterapija pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma
Ieteicamā sākumdeva ir 250 mg divas reizes dienā, kas pēc divām nedēļām jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskai devai 500 mg divreiz dienā. Devu var turpmāk palielināt pa 250 mg divreiz dienā ik pēc divām nedēļām atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas. Maksimālā deva ir 1500 mg divreiz dienā.
Papildterapija pieaugušajiem (≥18 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk
Terapeitiskā sākumdeva ir 500 mg divreiz dienā. Šo devu var sākt lietot pirmajā ārstēšanas dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības dienas devu var palielināt līdz 1500 mg divreiz dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc 2 – 4 nedēļām.
34
Pārtraukšana Ja levetiracetāma lietošana jāpārtrauc, tad ieteicams to darīt pakāpeniski (piemēram, pieaugušiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg: devu samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc divām līdz četrām nedēļām; zīdaiņiem, vecākiem par 6 mēnešiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg: devu samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām; zīdaiņiem (jaunākiem par 6 mēnešiem): devu samazināt par ne vairāk kā 7 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecākiem pacientiem (pēc 65 g.v.)
Devu ieteicams pielāgot gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt “Nieru darbības traucējumi” tālāk).
Nieru darbības traucējumi
Dienas deva jāizvēlas individuāli atkarībā no nieru darbības.
Pieaugušajiem pacientiem skatīt tabulu tālāk un pielāgojiet devu kā norādīts. Lai izmantotu šo dozēšanas tabulu, jānosaka pacienta kreatinīna klīrenss (KLkr) ml/min. KLkr ml/min. var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, ar šādu formulu:
[140-vecums (gadi)] x masa (kg) KLkr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 sievietēm)
72 x seruma kreatinīns (mg/dl)
Tad KLkr tiek pielāgots ķermeņa izmēriem (ĶI) sekojoši:
KLkr (ml/min) KLkr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
Personas ĶI (m2)
Devas korekcijas pieaugušiem un pusaudžiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg, ar
nieru darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna klīrenss Deva un lietošanas biežums
(ml/min/1,73 m2)
Normāli
≥ 80
500 – 1500 mg divreiz dienā
Viegli Vidēji smagi
50 – 79 30 – 49
500 – 1000 mg divreiz dienā 250 – 750 mg divreiz dienā
Smagi
< 30
Pacienti ar terminālu nieru
-
slimību, kam tiek veikta dialīze (1)
250 – 500 mg divreiz dienā 500 – 1000 mg vienreiz dienā (2)
(1) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 750 mg piesātinošā deva.
(2) Pēc dialīzes seansa ieteicama 250 – 500 mg papilddeva.
Bērniem, kam ir nieru darbības traucējumi, levetiracetāma deva jāpielāgo atbilstoši nieru funkcijām, jo levetiracetāma klīrenss ir saistīts ar nieru darbību. Šo ieteikumu pamato pētījums, kurā tika iesaistīti pieauguši pacienti ar nieru darbības traucējumiem.
KLkr ml/min/1,73 m2 var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, lietojot šādu formulu (Schwartz formula):
35
Augums (cm) x ks KLkr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------
Seruma Kreatinīns (mg/dl)
ks=0,45 laikā dzimušajiem bērniem līdz 1 gada vecumam; ks=0,55 bērniem līdz 13 gadiem un pusaudžu meitenēm; ks=0,7 pusaudžu zēniem.
Devas korekcijas zīdaiņiem bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, ar nieru
darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna
Deva un lietošanas biežums (1)
klīrenss
Zīdaiņi no 1 mēneša Zīdaiņi no 6 līdz 23
(ml/min/1,73 m2) un jaunāki par 6
mēnešiem, bērni un pusaudži,
mēnešiem
kuru ķermeņa masa ir mazāka
par 50 kg
Normāli
≥ 80
7 – 21 mg/kg (0,07 – 10 – 30 mg/kg (0,10 – 0,30
0,21 ml/kg) divreiz
ml/kg) divreiz dienā
dienā
Viegli
50 – 79
7 – 14 mg/kg (0,07 – 10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20
0,14 ml/kg) divreiz
ml/kg) divreiz dienā
dienā
Vidēji smagi 30 – 49
3,5 – 10,5 mg/kg
5 – 15 mg/kg (0,05 – 0,15
(0,035 – 0,105 ml/kg) ml/kg) divreiz dienā
divreiz dienā
Smagi
< 30
3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10
0,07 ml/kg) divreiz
ml/kg) divreiz dienā
dienā
Pacienti ar
-
7 – 14 mg/kg (0,07 – 10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20
terminālu nieru
0,14 ml/kg) vienreiz ml/kg) vienreiz dienā (3) (5)
slimību, kam
dienā (2) (4)
tiek veikta
dialīze
(1) Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto devā līdz 250 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar
tikt sasniegta, lietojot vairākas 250 mg tabletes, un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes.
(2) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) piesātinošā deva.
(3) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) piesātinošā deva.
(4) Pēc dialīzes seansa ieteicama 3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 0,07 ml/kg) papilddeva.
(5) Pēc dialīzes seansa ieteicama 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg) papilddeva.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāmaina. Pacientiem
ar smagiem aknu darbības traucējumiem kreatinīna klīrenss var nenorādīt nieru mazspējas pakāpi. Tāpēc, ja kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min/1,73 m2, dienas balstdevu ieteicams samazināt par 50 %.
Pediatriskā populācija
Ārstam jāordinē pacienta vecumam, ķermeņa masai un devai visatbilstošākā zāļu forma, iepakojums un stiprums.
Tabletes nav piemērotas lietošanai zīdaiņiem un bērniem jaunākiem par 6 gadiem. Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērotākā zāļu forma lietošanai šajā populācijā. Turklāt, pieejamo tablešu stiprumi nav piemēroti sākotnējai terapijai bērniem, kuri sver mazāk par 25 kg, kā arī pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, vai lietošanai devās līdz 250 mg. Visos iepriekš minētajos gadījumos jālieto Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai.
36
Monoterapija
Keppra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadiem monoterapijā, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Papildterapija 6-23 mēnešus veciem zīdaiņiem, bērniem (2-11 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg
Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērotākā zāļu forma lietošanai zīdaiņiem un bērniem, jaunākiem par 6 gadiem.
Bērniem no 6 gadu vecuma un vecākiem, Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto gadījumos, kad devas ir mazākas par 250 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar tikt sasniegta, lietojot vairākas 250 mg tabletes, un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes. Jālieto vismazākā efektīvā deva. Sākuma devai bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 25 kg, jābūt 250 mg divas reizes dienā līdz maksimālajai devai 750 mg divas reizes dienā. Bērniem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem.
Papildterapija 1-6 mēnešus veciem zīdaiņiem
Šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērots lietošanai zīdaiņiem.
Lietošanas veids Apvalkotās tabletes jālieto perorāli; norijot un uzdzerot pietiekamu šķidruma daudzumu, kopā ar ēdienu vai bez tā. Pēc perorālas levetiracetāma lietošanas mutē var būt rūgta garša. Dienas devu lieto divās vienādās reizes devās.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru darbības traucējumi Lietojot levetiracetāmu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var būt nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pirms devas izvēles ieteicams novērtēt nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Akūts nieru bojājums Levetiracetāma lietošana ļoti retos gadījumos ir saistīta ar akūtu nieru bojājumu, kas var rasties dažas dienas līdz vairākus mēnešus pēc zāļu lietošanas.
Asins šūnu skaits Retos gadījumos saistībā ar levetiracetāma lietošanu, parasti ārstēšanas sākumā, aprakstīts samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija un pancitopēnija). Ieteicams veikt pilnu asins ainu pacientiem ar izteiktu vājumu, drudzi, atkārtotām infekcijām vai koagulācijas traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pašnāvība Ir ziņots par pašnāvības mēģinājumiem, pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm (ieskaitot levetiracetāmu). Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms.
37
Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas depresija un/vai pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka depresijas un/vai pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība.
Pediatriskā populācija Tabletes nav piemērotas lietošanai zīdaiņiem un bērniem jaunākiem par 6 gadiem.
Pieejamie dati par lietošanu bērniem neliecina par ietekmi uz augšanu un pubertāti. Tomēr joprojām nav zināms, vai ir ilgstoša ietekme uz mācīšanos, garīgo attīstību, augšanu, endokrīnajām funkcijām, pubertāti un reproduktīvo potenciālu.
Palīgvielas Keppra 750 mg apvalkotās tabletes satur krāsvielu E110, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pretepilepsijas līdzekļi Klīnisko pētījumu, kuros tika iesaistīti pieaugušie, pirmsreģistrācijas dati liecina, ka levetiracetāms neietekmē pašreiz izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu (fenitoīna, karbamazepīna, valproiskābes, fenobarbitāla, lamotrigīna, gabapentīna un primidona) koncentrāciju serumā un šie pretepilepsijas līdzekļi neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Tāpat kā pieaugušajiem, nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību bērniem, kas saņem levetiracetāmu līdz 60 mg/kg dienā. Retrospektīvs farmakokinētiskās mijiedarbības novērtējums ar epilepsiju slimiem bērniem un pusaudžiem (4-17 g.v.) apstiprināja, ka levetiracetāma perorāla papildterapija neietekmē vienlaikus lietota karbamazepīna un valproāta koncentrāciju serumā līdzsvara stāvoklī. Tomēr dati liecina, ka bērniem, kas lieto enzīmus inducējošos pretepilepsijas līdzekļus, levetiracetāma klīrenss palielinās par 20%. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Probenecīds Konstatēts, ka probenecīds (500 mg četras reizes dienā) – nieru kanāliņu sekrēcijas blokators – kavē primārā metabolīta, bet ne levetiracetāma renālo klīrensu. Tomēr metabolīta koncentrācija saglabājas zema.
Metotreksāts Ir ziņots, ka vienlaicīgi lietojot levetiracetāmu un metotreksātu, samazinās metotreksāta klīrenss, izraisot palielinātu/pagarinātu metotreksāta koncentrāciju asinīs, līdz pat potenciāli toksiskam līmenim. Metotreksāta un levetiracetāma līmenis asinīs rūpīgi jāvēro pacientiem, kuri vienalaikus ārstēti ar abām zālēm.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un cita farmakokinētiskā mijiedarbība Levetiracetāms 1000 mg dienas devā neietekmē perorālo pretapaugļošanās līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela) farmakokinētiku; nemainījās arī endokrīnie raksturlielumi (luteinizējošais hormons un progesterons). Levetiracetāms 2000 mg dienas devā neietekmē digoksīna un varfarīna farmakokinētiku; protrombīna laiks nemainījās. Lietošana vienlaikus ar digoksīnu, perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem un varfarīnu neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Caurejas līdzekļi Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par pazeminātu levetiracetāma efektivitāti, ja vienlaicīgi lietots osmotiskas darbības caurejas līdzeklis makrogols un levetiracetāms iekšķīgi. Tādēļ makrogolu nedrīkst lietot iekšķīgi vienu stundu pirms un vienu stundu pēc levetiracetāma lietošanas.
Uzturs un alkohols Levetiracetāma uzsūkšanās apjomu uzturs neietekmē, taču nedaudz mazinās uzsūkšanās ātrums. Nav pieejami dati par levetiracetāma mijiedarbību ar alkoholu.
38
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Reproduktīvā vecuma sievietēm nepieciešama speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību, jāpārskata ārstēšana ar levetiracetāmu. Tāpat kā visu citu pretepilepsijas zāļu gadījumā, arī levetiracetāma lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt sievietei un nedzimušajam bērnam. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija (atkarībā no lietotā pretepilepsijas līdzekļa), tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.
Grūtniecība Liels pēcreģistrācijas datu apjoms par sievietēm, kuras grūtniecības pirmajā trimestrī saņēma levetiracetāmu monoterapijā (vairāk nekā 1 800, no kurām vairāk nekā 1 500 zāles saņēma grūtniecības 1. trimestrī), neliecina par lielu iedzimtu defektu riska pieaugumu. Pieejami tikai ierobežoti dati par Keppra monoterapijas iedarbību in utero uz bērnu neiroloģisko attīstību. Taču pašreizējie epidemioloģiskie pētījumi (par aptuveni 100 bērniem) neliecina par palielinātu neiroloģiskās attīstības traucējumu vai attīstības aizkavēšanās risku. Levetiracetāmu drīkst lietot grūtniecības laikā, ja pēc rūpīgas izvērtēšanas tiek izlemts, ka tas ir klīniski nepieciešams. Šādā gadījumā ieteicama vismazākā efektīvā deva. Fizioloģiskās izmaiņas grūtniecības laikā var samazināt levetiracetāma koncentrāciju. Grūtniecības laikā novērota levetiracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās. Šī samazināšanās spilgtāk izteikta trešā trimestra laikā (līdz 60% no pamatkoncentrācijas pirms grūtniecības). Lietojot levetiracetāmu sievietēm grūtniecības laikā, jānodrošina atbilstoša klīniskā aprūpe.
Barošana ar krūti Levetiracetāms izdalās cilvēka pienā, tāpēc barošana ar krūti nav ieteicama. Tomēr, ja ārstēšana ar levetiracetāmu ir nepieciešama barošanas ar krūti laikā, jāizsver ārstēšanas ieguvums/risks, ņemot vērā barošanas ar krūti nozīmīgumu.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskie dati nav pieejami, potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Levetiracetāms maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējamās atšķirīgās individuālās jutības dēļ dažiem pacientiem, it īpaši ārstēšanas sākumā vai pēc devas palielināšanas, var būt miegainība vai citi ar centrālo nervu sistēmu saistīti simptomi. Tāpēc pacientiem, kas veic īpašas iemaņas prasošu darbu, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanu vai mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība. Pacientiem nav ieteicams vadīt automašīnu vai apkalpot mehānismus, kamēr nav noteikts, ka viņu spējas to darīt nav pavājinātas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma jautājumu kopsavilkums
Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, miegainība, galvassāpes, nogurums un reibonis. Zemāk uzskaitīto blakusparādību profils ir pamatots ar apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu ar visām indikāciju norādēm analīzi, kur kopējais ar levetiracetāmu ārstēto pacientu skaits bija 3 416. Šie dati tiek papildināti ar levetiracetāma lietošanu attiecīgajos atklātajos pētījumu pagarinājumos, kā arī ar pēcreģistrācijas pieredzi. Levetiracetāma drošuma profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās (pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem) un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām.
39
Blakusparādību uzskaitījums
Klīniskos pētījumos (pieaugušiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem >1 mēnesi) un lietošanas laikā pēc reģistrācijas novērotās blakusparādības sarindotas tabulā pa sistēmas orgānu grupām un biežuma. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā, un to novērotais biežums izteikts šādi: ļoti bieži: (≥1/10); bieži: (≥1/100 līdz <1/10); retāk: (≥1/1000 līdz <1/100); reti: (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti: (<1/10 000).
MedDRA OSK
Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži Nazofaringīts
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas Miegainība,
traucējumi
galvassāpes
Acu bojājumi
Bieži
Biežuma kategorija Retāk
Reti Infekcija
Trombocitopēnija, leikopēnija
Pancitopēnija, neitropēnija, agranulocitoze
Anoreksija
Depresija, naidīgums/ agresivitāte, trauksme, bezmiegs, nervozitāte/ aizkaitināmība
Krampji, līdzsvara traucējumi, reibonis, letarģija, trīce
Ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās
Pašnāvības mēģinājums, domas par pašnāvību, psihotiski traucējumi, neparasta uzvedība, halucinācijas, dusmas, apjukums, panikas lēkme, emocionāla labilitāte/ garastāvokļa svārstības, uzbudinājums Amnēzija, atmiņas pasliktināšanās, koordinācijas traucējumi/ataksija, parestēzijas, uzmanības traucējumi Redzes dubultošanās, neskaidra redze
Zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), paaugstināta jutība (tai skaitā, angioedēma un anafilakse) Hiponatrēmija
Pašnāvība, personības pārmaiņas, domāšanas traucējumi, delīrijs
Horeoatetoze, diskinēzija, hiperkinēze, gaitas traucējumi, encefalopātija
40
MedDRA OSK
Ausu un labirinta bojājum Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Ļoti bieži
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
Biežuma kategorija
Bieži
Retāk
Reti
Reibonis
Klepus
Sāpes vēderā, caureja, dispepsija, vemšana, slikta dūša
Izmainītas aknu proves
Pankreatīts
Aknu mazspēja, hepatīts
Akūts nieru bojājums
Izsitumi
Alopēcija, ekzēma, nieze
Muskuļu vājums, mialģija
Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa– Džonsona sindroms, multiformā eritēma Rabdomiolīze un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs*
Astēnija/nogurums
Traumas
*Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem.
41
Minēto blakusparādību apraksts
Anoreksijas risks ir lielāks gadījumos, kad levetiracetāms tiek lietots vienlaicīgi ar topiramātu. Pārtraucot Keppra lietošanu vairākos alopēcijas gadījumos tika novērota reģenerācija. Dažos pancitopēnijas gadījumos tika noteikts kaulu smadzeņu nomākums.
Encefalopātijas gadījumus parasti novēroja ārstēšanas sākumā (dažas dienas līdz dažus mēnešus) un tie bija atgriezeniski pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Pediatriskā populācija
Kopā 190 pacienti, vecumā no 1 mēneša līdz jaunāki par 4 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. Sešdesmit no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. 645 pacienti, vecumā no 4-16 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. 233 no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. Abās šajās pediatrijas vecuma grupās dati ir papildināti ar pēcreģistrācijas pieredzi par levetiracetāma lietošanu.
Papildus, 101 zīdainis, jaunāks par 12 mēnešiem, tika iekļauts kādā no pēcreģistrācijas drošuma pētījumiem. Netika atklātas jaunas bažas par levetiracetāma drošumu zīdaiņiem ar epilepsiju, jaunākiem par 12 mēnešiem.
Levetiracetāma blakusparādību profils parasti ir līdzīgs visās vecuma grupās un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām. Drošuma rezultāti pediatrijas pacientiem placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija salīdzināmi ar levetiracetāma drošuma profilu pieaugušajiem, izņemot uzvedības un psihiskās blakusparādības, kas bērniem tika konstatētas biežāk nekā pieaugušiem. Bērniem un pusaudžiem vecumā no 4 līdz 16 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par vemšanu (ļoti bieži, 11,2%), ažitāciju (bieži, 3,4%), garastāvokļa maiņām (bieži, 2,1%), emocionālu labilitāti (bieži, 1,7%), agresiju (bieži, 8,2 %), neparastu uzvedību (bieži, 5,6%) un letarģiju (bieži, 3,9%). Zīdaiņiem un bērniem vecumā no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par aizkaitināmību (ļoti bieži, 11,7%) un koordinācijas traucējumi (bieži, 3,3%).
Dubultmaskētā, placebo kontrolētā, drošuma pētījumā, kurš veidots, lai novērtētu salīdzināmo preparātu ne-pārākumu bērniem tika novērtēta levetiracetāma kognitīvā un neiropsiholoģiskā ietekme 4-16 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem. Tika secināts, ka Keppra nebija atšķirīgs (bija ne sliktāks) no placebo attiecībā uz izmaiņām Leiter-R Uzmanības un Atmiņas, Atmiņas struktūras un procesu rādītājos, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, vizītes pētījumā iekļauto pacientu populācijā. Rezultāti, kas saistīti ar uzvedības un emocionālo darbību, norādīja pasliktināšanos attiecībā uz agresīvu uzvedību ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem, novērtējot to standartizēti un sistēmiski, izmantojot apstiprinātas veidlapas (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Ahenbaha bērnu uzvedības pārbaudes veidlapa). Tomēr personām, kas lietoja levetiracetāmu ilgtermiņa atklātā pētījumā, nekonstatēja pasliktināšanos kopumā attiecībā uz pacientu uzvedības un emocionālo darbību; pie tam agresīvas uzvedības mērījumi nebija sliktāki kā sākotnējā vizītē.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Keppra pārdozēšanas gadījumā novērota miegainība, uzbudinājums, agresivitāte, apziņas traucējumi, elpošanas nomākums un koma.
42
Pārdozēšanas ārstēšana
Pēc akūtas pārdozēšanas kuņģi var iztukšot, veicot kuņģa skalošanu vai ierosinot vemšanu. Levetiracetāmam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas ārstēšana ir simptomātiska, var veikt hemodialīzi. Dialīzes ekstrakcijas efektivitāte levetiracetāmam ir 60% un primārajam metabolītam – 74%.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX14.
Aktīvā viela – levetiracetāms – ir pirolidona atvasinājums (~`~-etil-2-okso-1-pirolidīna acetamīda Senantiomērs), kas ķīmiski nav radniecīgs pašlaik izmantojamām aktīvām vielām ar pretepilepsijas darbību.
Darbības mehānisms
Levetiracetāma darbības mehānisms vēl nav pilnīgi skaidrs. In vitro un in vivo eksperimenti liecina, ka levetiracetāms neietekmē šūnas pamata raksturlielumus un normālo neirotransmisiju. In vitro pētījumi liecina, ka levetiracetāms ietekmē Ca2+ intraneironālo līmeni, daļēji inhibējot N-tipa Ca2+ kanālus un mazinot Ca2+ izdalīšanos no intraneironālajiem krājumiem. Turklāt tas daļēji aptur cinka un b-karbolīnu izraisīto plūsmas samazināšanos GABA un glicīna kanālos. Bez tam in vitro pētījumos ir pierādīts, ka levetiracetāmam ir specifiska piesaistes vieta grauzēju smadzenēs. Šī piesaistes vieta ir sinaptiskais vezikulu proteīns 2A, kas, kā tiek uzskatīts, ir iesaistīts vezikulu saplūšanas un neiromediatoru eksocitozes procesos. Levetiracetāmam un tā analogiem ir raksturīga rindas kārtība piesaistē sinaptiskajam vezikulu proteīnam 2A, kas korelē ar to pretkrampju aizsardzības spēju peļu audiogēniskajā epilepsijas modelī. Šī atrade liecina, ka levetiracetāma un sinaptiskā vezikulu proteīna 2A mijiedarbība, šķiet, varētu veicināt medikamenta antiepileptiskās darbības mehānismu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Levetiracetāms rada aizsardzību pret parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem dažādos dzīvnieku modeļos bez krampjus izraisoša efekta. Primārais metabolīts ir neaktīvs. Cilvēkam efektivitāte gan parciālu, gan ģeneralizētu epileptisku stāvokļu gadījumā (epileptiforms stāvoklis/fotoparoksismāla atbildreakcija) apstiprinājusi plašo konstatēto levetiracetāma farmakoloģisko īpašību spektru.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Papildterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma ar epilepsiju.
Pieaugušajiem levetiracetāma efektivitāte pierādīta 3 dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar 1000 mg, 2000 mg vai 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās, ar ārstēšanās ilgumu līdz 18 nedēļām. Apkopotā analīze liecina, ka, lietojot stabilu devu (12/14 nedēļas), 27,7%, 31,6% un 41,3% pacientu, kas saņēma attiecīgi 1000, 2000 vai 3000 mg levetiracetāma un 12,6% pacientu, kas lietoja placebo, sasniedza parciāla sākuma krampju biežuma samazināšanos nedēļā par 50% vai vairāk, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.
43
Pediatriskā populācija
Bērniem (no 4 – 16 gadiem) levetiracetāma efektivitāte tika pierādīta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti 198 pacienti, un terapijas ilgums bija 14 nedēļas. Šajā pētījumā pacienti saņēma levetiracetāmu fiksētā devā 60mg/kg/dienā (sadalot 2 devās). 44,6% ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem un 19,6% pacientiem ar placebo bija 50% vai lielāka parciālo krampju biežuma samazināšanās nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 11,4% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,2% nebija krampju vismaz 1 gadu.
Bērniem (no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 g.v.) levetiracetāma efektivitāte tika noteikta dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, iesaistot 116 pacientus un ar ārstēšanas ilgumu 5 dienas. Šajā pētījumā pacientiem tika noteikta šķīduma iekšķīgai lietošanai dienas deva 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg vai 50 mg/kg, pamatojoties uz vecuma titrēšanas grafiku. Šajā pētījumā nepieciešamā devas titrēšana zīdaiņiem no viena mēneša līdz jaunākiem par 6 mēnešiem ir no 20 mg/kg/dienā līdz 40 mg/kg/dienā un zīdaiņiem un bērniem no 6 mēnešiem līdz jaunākiem par 4 gadiem no 25 mg/kg/dienā līdz 50 mg/kg/dienā. Kopējā dienas deva uzņemta divas reizes dienā. Primārais efektivitātes rādītājs bija respondentu līmenis (pacientu procents, kam dienas vidējais parciālas auras lēkmju uznākšanas biezums salīdzinot ar izejas datiem samazinājās par 50%) novērtēts ar centrālo lasītāju izmantojot 48 stundu EEG. Efektivitātes analīzi veidoja 109 pacienti, kam bija vismaz 24 stundu video EEG abos – sākotnējās un vērtēšanas periodos. Par respondentiem tika uzskatīti 43,6% ar levetiracetāmu ārstēti pacienti un 19,6% pacienti ar placebo. Atbilstoši rezultāti ir visās vecuma grupās. Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 8,6% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,8% nebija krampju vismaz 1 gadu. 35 zīdaiņi, jaunāki par 1 gada vecumu ar parciāliem krampjiem, no kuriem 13 bija jaunāki par 6 mēnešiem, tika iekļauti placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.
Monoterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pacientiem no 16 gadu vecuma ar primāri diagnosticētu epilepsiju.
Levetiracetāma monoterapijas efektivitāte 576 pacientiem (16 gadus veciem vai vecākiem) ar pirmreizēji vai nesen diagnosticētu epilepsiju tika pierādīta dubultmaskētā paralēlu grupu ne sliktākas efektivitātes salīdzinājumā ar karbamazepīna ilgstošas darbības zāļu formu (CR). Pacientiem bija jābūt neprovocētiem krampjiem vai tikai ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma karbamazepīnu CR 400 – 1200 mg dienā vai levetiracetāmu 1000 – 3000 mg dienā, ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai atkarībā no atbildes reakcijas. 6 mēnešu periodu bez krampjiem sasniedza 73,0% levetiracetāma pacientu un 72,8% pacientu, kas arstēti ar karbamazepīnu CR; pieļaujamā starpība starp ārstēšanas veidiem bija 0,2% (95% CI: -7.8 8.2). Vairāk kā pusei pacientu nebija krampju 12 mēnešus (56,6% un 58,5% attiecīgi ar levetiracetāmu un karbamazepīnu CR ārstētiem pacientiem).
Pētījumā, kas atspoguļoja klīnisko praksi, uzturošie pretepilepsijas medikamenti varēja tikt atcelti ierobežotam pacientu skaitam, kas atbildēja uz levetiracetāma papildterapiju (36 pieaugušajiem pacientiem no 69).
Papildterapija mioklonisko krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar Juvenīlo Mioklonisko Epilepsiju.
Levetiracetāma klīniskā efektivitāte tika noteikta 16 nedēļu ilgā dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, ar 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri slimo ar mioklonisku juvenīlu epilepsiju ar dažādiem mioklonisko krampju sindromiem. Šajā pētījumā levetiracetāms tika dots 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās. 58,3% ar levetiracetāmu un 23,3% ar placebo ārstētiem pacientiem bija mioklonisko krampju dienu samazināšanās par vismaz 50% nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 28,6% pacientu neradās miokloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 21,0% neradās miokloniski krampji vismaz 1 gadu.
44
Papildterapija primāri ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju.
Levetiracetāma efektivitāte dažādu sindromu gadījumā (juvenila miokloniska epilepsija, juvenila absansu epilepsija, bērnu absansu epilepsija vai epilepsija ar Grand Mal krampjiem pamostoties) tika pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti pieaugušie, pusaudži un neliels skaits bērnu, kuri slimo ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju ar primāri ģeneralizētiem toniski kloniskiem (PĢTK) krampjiem. Šajā pētījumā levetiracetāma deva bija 3000 mg/dienā pieaugušajiem un pusaudžiem vai 60 mg/kg/dienā bērniem, sadalot 2 devās. 72,2% no pacientiem, ārstētiem ar levetiracetāmu un 45,2% ar placebo ārstētiem pacientiem bija 50% uzlabošanās PĢTK krampju lēkmēm nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 47,4% pacientu neradās toniski kloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 31,5% toniski kloniski krampji neradās vismaz 1 gadu.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Levetiracetāms ir ļoti labi šķīstošs savienojums ar labu izplatīšanās spēju. Farmakokinētiskais raksturojums ir lineārs ar nelielām atšķirībām gan starp subjektiem, gan katra subjekta organismā. Pēc atkārtotas lietošanas klīrenss nemainās. Nav nekādu atšķirīgu pazīmju, ko noteiktu dzimums, rase vai diennakts cikls. Farmakokinētiskās īpašības veseliem brīvprātīgajiem un epilepsijas pacientiem ir vienādas.
Pilnīgās un lineārās uzsūkšanās dēļ līmenis plazmā nosakāms pēc perorāli lietotās levetiracetāma devas, kas izteikta mg/kg ķermeņa masas. Tāpēc levetiracetāma līmenis plazmā nav jākontrolē.
Pieaugušiem un bērniem ir pierādīta nozīmīga korelācija starp koncentrāciju siekalās un plazmā (siekalu/plazmas koncentrācijas koeficients bija 1-1,7, ja tika lietotas tabletes, un 4 stundas pēc devas lietošanas, ja tika iedzerts šķīdums iekšķīgai lietošanai).
Pieaugušiem un pusaudžiem
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas levetiracetāms ātri uzsūcas. Perorālā absolūtā bioloģiskā pieejamība ir gandrīz 100 %. Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc divu dienu lietošanas divreiz dienā. Maksimālā koncentrācija (Cmax) pēc attiecīgi vienas 1000 mg devas un vairākām 1000 mg devām divreiz dienā parasti ir attiecīgi 31 un 43 µg/ml. Uzsūkšanās apjoms nav atkarīgs no devas un to neietekmē uzturs.
Izkliede
Nav pieejamas ziņas par izkliedi cilvēka audos. Ne levetiracetāms, ne tā primārais metabolīts nozīmīgā daudzumā nesaistās ar plazmas olbaltumiem ( 10%). Levetiracetāma izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 – 0,7 l/kg, kas ir tuvu kopējam organisma ūdens tilpumam.
Biotransformācija
Levetiracetāms cilvēka organismā ekstensīvi nemetabolizējas. Svarīgākais metabolisma ceļš (24 % devas) ir acetamīda grupas enzimātiska hidrolīze. Primārā metabolīta ucb L057 veidošanos nenodrošina citohroma P450 izoformas. Acetamīda grupas hidrolīze nosakāma daudzos audos, tostarp asins šūnās. Metabolīts ucb L057 ir farmakoloģiski neaktīvs.
45
Atklāti arī divi nenozīmīgāki metabolīti. Viens tika iegūts pirolidona gredzena hidroksilēšanā (1,6 % devas), bet otrs pirolidona gredzenu atverot (0,9 % devas). Citi neidentificēti savienojumi ir tikai 0,6 % devas.
In vivo ne levetiracetāmam, ne tā primārajam metabolītam nav konstatēta enantiomēriska interkonversija.
In vitro levetiracetāmam un tā primārajam metabolītam nav atklāta spēja inhibēt svarīgāko cilvēka aknu citohroma P450 izoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 1A2), glikuroniltransferāzes (UGT1A1 un UGT1A6) un epoksīda hidroksilāzes aktivitāti. Turklāt levetiracetāms neietekmē valproiskābes in vitro glikuronizāciju. Cilvēka hepatocītu kultūrā levetiracetāms neietekmēja vai tam bija neliela ietekme uz CYP1A2, SULT1E1 vai UGT1A1. Levetiracetāms izraisīja mērenu CYP2B6 un CYP3A4 indukciju. In vitro un in vivo savstarpējās mijiedarbības dati par orālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem, digoksīnu un varfarīnu norāda, ka in vivo nav paredzama nozīmīga enzīmu indukcija Tāpēc Keppra un citu vielu mijiedarbība nevarētu rasties.
Eliminācija
Plazmas pusperiods pieaugušajiem ir 7 1 stunda, kas nemainās ne atkarībā no devas, ne ievadīšanas veida, ne arī atkārtotas lietošanas gadījumā. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir 0,96 ml/min/kg. Svarīgākais izvadīšanas ceļš ir ar urīnu, kas vidēji ir 95 % devas (aptuveni 93 % devas tiek izvadīti 48 stundās). Izvadīšana ar izkārnījumiem ir tikai 0,3 % devas. Kumulatīvā levetiracetāma un tā primārā metabolīta ekskrēcija urīnā pirmās 48 stundās ir attiecīgi 66 % and 24 % devas. Levetiracetāma un ucb L057 nieru klīrenss ir attiecīgi 0,6 un 4,2 ml/min/kg, kas liecina, ka levetiracetāms tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas ceļā ar sekojošu reabsorbciju kanāliņos. Primārais metabolīts papildus filtrācijai kamoliņos tiek izvadīts arī aktīvas kanāliņu sekrēcijas ceļā. Levetiracetāma eliminācija korelē ar kreatinīna klīrensu.
Gados vecākiem pacientiem
Gados vecākiem pacientiem pusperiods palielinās par aptuveni 40 % (10 – 11 stundām). Tas saistīts ar nieru darbības pavājināšanos šai pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Gan levetiracetāma, gan tā primārā metabolīta šķietamais organisma klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem Keppra dienas balstdevu ieteicams pielāgot kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Anūriskiem pieaugušiem pacientiem ar terminālu nieru slimību laikā starp dialīzes seansiem un dialīzes seansa laikā pusperiods bija attiecīgi 25 un 3,1 stunda. Parasta 4 stundu dialīzes seansa laikā levetiracetāma frakcionētā izvadīšana bija 51 %.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērotas nozīmīgas levetiracetāma klīrensa pārmaiņas. Vairumam pacientu ar smagiem aknu darbības traucējumiem vienlaicīgu nieru darbības traucējumu dēļ levetiracetāma klīrenss samazinājās par vairāk nekā 50% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
46
Pediatriskā populācija
Bērniem (4 – 12 g.v.)
Pēc vienas devas (20 mg/kg) perorālas ievadīšanas ar epilepsiju slimiem bērniem (6-12 g.v.) levetiracetāma pusperiods bija 6,0 stundas. Šķietamais organisma klīrenss ir par aptuveni 30% lielāks nekā pieaugušiem epilepsijas pacientiem.
Pēc atkārtotas iekšķīgas lietošanas (20-60 mg/kg/dienā) ar epilepsiju slimiem bērniem (4-12 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota 0,5-1 stundu pēc devas lietošanas. Tika novērots, ka maksimālā koncentrācija plazmā un laukums zem līknes palielinājās lineāri un proporcionāli devai. Eliminācijas pusperiods bija apmēram 5 stundas. Šķietamais organisma klīrenss bija 1,1 ml/min/kg.
Zīdaiņiem un bērniem (1 mēn. – 4 g.v.)
Pēc 100 mg/ml šķīduma iekšķīgai lietošanai vienreizējas devas (20 mg/kg) lietošanas ar epilepsiju slimiem bērniem (1 mēn. – 4 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts, un maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota apmēram 1 stundu pēc devas lietošanas. Farmakokinētikas pētījumu rezultāti liecināja, ka pusperiods bija īsāks (5,3 h) nekā pieaugušiem (7,2 h), un šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,5 ml/min/kg) nekā pieaugušiem (0,96 ml/min/kg).
Farmakokinētiskā analīze populācijā veikta pacientiem vecumā no 1 mēneša līdz 16 gadiem; ķermeņa masa nozīmīgi korelēja ar šķietamo klīrensu (paaugstinoties ķermeņa s masai paaugstinās klīrens) un šķietamo izkliedes tilpumu. Abus parametrus iespaido arī vecums. Šis efekts ir izteiktāks jaunākiem zīdaiņiem un samazinājās vecumam pieaugot, kļūstot nenozīmīgs ap 4 gadu vecumu.
Farmakokinētiskās analīzes abās populācijās uzrādīja ap 20% levetiracetāma šķietamā klīrensa pieaugumu, kad tas tika nozīmēts kopā ar fermentus inducējošiem pretepilepsijas līdzekļiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskie dati neliecina par īpašu bīstamību cilvēkam, ņemot vērā konvencionālo drošības farmakoloģijas, genotoksicitātes un kancerogenitātes iespējamības pētījumu rezultātus. Klīniskos pētījumos nav novērotas blakusparādības, bet konstatētās žurkām un mazākā mērā pelēm, lietojot attiecīgi cilvēkam līdzīgu devu, ar varbūtēju nozīmi klīniskā praksē, ir pārmaiņas aknās, kas liecina par adaptīvu atbildreakciju, piemēram, ķermeņa masas palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, taukainā infiltrācija un paaugstināts aknu enzīmu līmenis plazmā.
Netika novērotas nevēlamas blakusaprādības uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos žurkām, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) vecākiem un F1 pēcnācējiem.
Divi embrija augļa attīstības pētījumi (EAA) tika veikti uz žurkām pie 400, 1200 un 3600 mg/kg/d devas. Tikai vienā no diviem EAA pētījumiem pie 3600 mg/kg/d novērota viegla augļa masas pazemināšanās, kas ir saistīta ar minimālu pieaugumu skeleta pārmaiņās/nelielām anomālijām. Nebija novērota ietekme uz embriju mirstību un paaugstināta malformāciju incidence. NOAEL (no observed adverse effect level (augstākā noteiktā deva/koncentrācija pie kuras nav novērojami negatīvi efekti)) bija 3600 mg/kg/d grūsnām žurku mātītēm (x 12 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) un 1200 mg/kg/d augļiem.
Četri embrija augļa attīstības pētījumi tika veikti ar trušiem pie 200, 600, 800, 1200 un 1800 mg/kg/dn devas. 1800 mg/kg/dn deva izraisīja ievērojamu toksicitāti mātei un augļa masas pazemināšanos saistībā ar kardiovaskulāru/ skeleta anomāliju pieaugumu auglim. NOAEL bija <200 mg/kg/d mātēm un 200 mg/kg/d auglim (atbilstoši maksimālai rekomendētai dienas devai uz mg/m2).
47
Peri- un post-natālās attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām ar levetiracetāma devām 70, 350 un 1800 mg/kg/d. NOAEL bija ≥ 1800 mg/kg/d F0 mātītēm un F1 pēcnācējiem, kas atšķirti no zīdītājas, bija izdzīvojuši, auga un attīstījās (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2). Pētījumi ar jaundzimušām un nepieaugušām žurkām un suņiem pierādīja, ka blakusparādības netika konstatētas nevienā no standarta attīstības vai nobriešanas galapunktiem, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 - 17 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Kroskarmelozes nātrija sāls Makrogols 6000 Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
Apvalks Daļēji hidrolizēts polivinilspirts Titāna dioksīds (E 171) Makrogols 3350 Talks Dzeltenā FCF alumīnija laka (E110) Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/PVH blisteri, kas ievietoti kartona kārbiņās pa 20, 30, 50, 60, 80, 100 apvalkotām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumos pa 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotām tabletēm.
Alumīnija/PVH perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā, kas ievietoti kartona kārbiņās pa 100 × 1 apvalkotai tabletei.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
48
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/014 EU/1/00/146/015 EU/1/00/146/016 EU/1/00/146/017 EU/1/00/146/018 EU/1/00/146/019 EU/1/00/146/028 EU/1/00/146/036 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 29. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 20. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
49
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Keppra 1000 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 1000 mg levetiracetāma (levetiracetam).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete. Baltas, 19 mm, iegarenas, ar dalījuma līniju un ar vienā pusē iespiestu kodu “ucb” un “1000”. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Keppra indicēts monoterapijā parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju.
Keppra indicēts papildterapijai šādos gadījumos: ~~ parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai ar epilepsiju slimiem
pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma; ~~ mioklonisku krampju ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar juvenīlo
mioklonisko epilepsiju; ~~ primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un idiopātiskas
ģeneralizētas epilepsijas ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Monoterapija pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma
Ieteicamā sākumdeva ir 250 mg divas reizes dienā, kas pēc divām nedēļām jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskai devai 500 mg divreiz dienā. Devu var turpmāk palielināt pa 250 mg divreiz dienā ik pēc divām nedēļām atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas. Maksimālā deva ir 1500 mg divreiz dienā.
Papildterapija pieaugušajiem (≥ 18 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk
Terapeitiskā sākumdeva ir 500 mg divreiz dienā. Šo devu var sākt lietot pirmajā ārstēšanas dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības dienas devu var palielināt līdz 1500 mg divreiz dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc 2 – 4 nedēļām.
Pārtraukšana Ja levetiracetāma lietošana jāpārtrauc, tad ieteicams to darīt pakāpeniski (piemēram, pieaugušiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg: devu samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc divām līdz četrām nedēļām; zīdaiņiem, vecākiem par 6 mēnešiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg: devu samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik
50
pēc divām nedēļām; zīdaiņiem (jaunākiem par 6 mēnešiem): devu samazināt par ne vairāk kā 7 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecākiem pacientiem (pēc 65 g.v.)
Devu ieteicams pielāgot gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt “Nieru darbības traucējumi” tālāk).
Nieru darbības traucējumi
Dienas deva jāizvēlas individuāli atkarībā no nieru darbības.
Pieaugušajiem pacientiem skatīt tabulu tālāk un pielāgojiet devu kā norādīts. Lai izmantotu šo dozēšanas tabulu, jānosaka pacienta kreatinīna klīrenss (KLkr) ml/min. KLkr ml/min. var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, ar šādu formulu:
[140-vecums (gadi)] x masa (kg) KLkr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 sievietēm)
72 x seruma kreatinīns (mg/dl)
Tad KLkr tiek pielāgots ķermeņa izmēriem (ĶI) sekojoši:
KLkr (ml/min) KLkr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
Personas ĶI (m2)
Devas korekcijas pieaugušiem un pusaudžiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg, ar
nieru darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna klīrenss Devas un lietošanas biežums
(ml/min/1,73 m2)
Normāli
≥ 80
500 – 1500 mg divreiz dienā
Viegli
50 – 79
500 – 1000 mg divreiz dienā
Vidēji smagi
30 – 49
250 – 750 mg divreiz dienā
Smagi
< 30
Pacienti ar terminālu nieru
-
slimību, kam tiek veikta dialīze (1)
250 – 500 mg divreiz dienā 500 – 1000 mg vienreiz dienā (2)
(1) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 750 mg piesātinošā deva.
(2) Pēc dialīzes seansa ieteicama 250 – 500 mg papilddeva.
Bērniem, kam ir nieru darbības traucējumi, levetiracetāma deva jāpielāgo atbilstoši nieru funkcijām, jo levetiracetāma klīrenss ir saistīts ar nieru darbību. Šo ieteikumu pamato pētījums, kurā tika iesaistīti pieauguši pacienti ar nieru darbības traucējumiem.
KLkr ml/min/1,73 m2 var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, lietojot šādu formulu (Schwartz formula):
Augums (cm) x ks KLkr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------
Seruma Kreatinīns (mg/dl)
ks=0,45 laikā dzimušajiem bērniem līdz 1 gada vecumam; ks=0,55 bērniem līdz 13 gadiem un pusaudžu meitenēm; ks=0,7 pusaudžu zēniem.
51
Devas korekcijas zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, ar nieru
darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna
Deva un lietošanas biežums (1)
klīrenss
Zīdaiņi no 1 mēneša Zīdaiņi no 6 līdz 23 mēnešiem,
(ml/min/1,73 m2) un jaunāki par 6
bērni un pusaudži, kuru ķermeņa
mēnešiem
masa ir mazāka par 50 kg
Normāli
≥ 80
7 – 21 mg/kg (0,07 10 – 30 mg/kg (0,10 – 0,30
– 0,21 ml/kg)
ml/kg) divreiz dienā
divreiz dienā
Viegli
50 – 79
7 – 14 mg/kg (0,07 10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20
– 0,14 ml/kg)
ml/kg) divreiz dienā
divreiz dienā
Vidēji smagi 30 – 49
3,5 – 10,5 mg/kg 5 – 15 mg/kg (0,05 – 0,15 ml/kg)
(0,035 – 0,105
divreiz dienā
ml/kg) divreiz dienā
Smagi
< 30
3,5 – 7 mg/kg
5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg)
(0,035 – 0,07 ml/kg) divreiz dienā
divreiz dienā
Pacienti ar
-
7 – 14 mg/kg (0,07 10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20
terminālu
– 0,14 ml/kg)
ml/kg) vienreiz dienā (3) (5)
nieru slimību,
vienreiz dienā (2) (4)
kam tiek
veikta dialīze
(1) Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto devā līdz 250 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar
tikt sasniegta, lietojot vairākas 250 mg tabletes, un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes.
(2) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) piesātinošā deva.
(3) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) piesātinošā deva.
(4) Pēc dialīzes seansa ieteicama 3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 0,07 ml/kg) papilddeva.
(5) Pēc dialīzes seansa ieteicama 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg) papilddeva.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāmaina. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kreatinīna klīrenss var nenorādīt nieru mazspējas pakāpi. Tāpēc, ja kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min/1,73 m2, dienas balstdevu ieteicams samazināt par 50 %.
Pediatriskā populācija
Ārstam jāordinē pacienta vecumam, ķermeņa masai un devai visatbilstošākā zāļu forma, iepakojums un stiprums.
Tabletes nav piemērotas lietošanai zīdaiņiem un bērniem jaunākiem par 6 gadiem. Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērotākā zāļu forma lietošanai šajā populācijā. Turklāt, pieejamo tablešu stiprumi nav piemēroti sākotnējai terapijai bērniem, kuri sver mazāk par 25 kg, kā arī pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, vai lietošanai devās līdz 250 mg. Visos iepriekš minētajos gadījumos jālieto Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai.
Monoterapija
Keppra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadiem monoterapijā, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
52
Papildterapija 6-23 mēnešus veciem zīdaiņiem, bērniem (2-11 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg
Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērotākā zāļu forma lietošanai zīdaiņiem un bērniem, jaunākiem par 6 gadiem.
Bērniem no 6 gadu vecuma un vecākiem, Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto gadījumos, kad devas ir mazākas par 250 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar tikt sasniegta, lietojot vairākas 250 mg tabletes, un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes.
Jālieto vismazākā efektīvā deva. Sākuma devai bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 25 kg, jābūt 250 mg divas reizes dienā līdz maksimālajai devai 750 mg divas reizes dienā. Bērniem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem. Papildterapija 1-6 mēnešus veciem zīdaiņiem
Šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērots lietošanai zīdaiņiem.
Lietošanas veids Apvalkotās tabletes jālieto perorāli; norijot un uzdzerot pietiekamu šķidruma daudzumu, kopā ar ēdienu vai bez tā. Pēc perorālas levetiracetāma lietošanas mutē var būt rūgta garša. Dienas devu lieto divās vienādās reizes devās.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru darbības traucējumi Lietojot levetiracetāmu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var būt nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pirms devas izvēles ieteicams novērtēt nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Akūts nieru bojājums Levetiracetāma lietošana ļoti retos gadījumos ir saistīta ar akūtu nieru bojājumu, kas var rasties dažas dienas līdz vairākus mēnešus pēc zāļu lietošanas.
Asins šūnu skaits Retos gadījumos saistībā ar levetiracetāma lietošanu, parasti ārstēšanas sākumā, aprakstīts samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija un pancitopēnija). Ieteicams veikt pilnu asins ainu pacientiem ar izteiktu vājumu, drudzi, atkārtotām infekcijām vai koagulācijas traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pašnāvība Ir ziņots par pašnāvības mēģinājumiem, pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm (ieskaitot levetiracetāmu). Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms.
Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas depresija un/vai pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka depresijas un/vai pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība.
Pediatriskā populācija Tabletes nav piemērotas lietošanai zīdaiņiem un bērniem jaunākiem par 6 gadiem.
53
Pieejamie dati par lietošanu bērniem neliecina par ietekmi uz augšanu un pubertāti. Tomēr joprojām nav zināms, vai ir ilgstoša ietekme uz mācīšanos, garīgo attīstību, augšanu, endokrīnajām funkcijām, pubertāti un reproduktīvo potenciālu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pretepilepsijas līdzekļi Klīnisko pētījumu, kuros tika iesaistīti pieaugušie, pirmsreģistrācijas dati liecina, ka levetiracetāms neietekmē pašreiz izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu (fenitoīna, karbamazepīna, valproiskābes, fenobarbitāla, lamotrigīna, gabapentīna un primidona) koncentrāciju serumā un šie pretepilepsijas līdzekļi neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Tāpat kā pieaugušajiem, nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību bērniem, kas saņem levetiracetāmu līdz 60 mg/kg dienā. Retrospektīvs farmakokinētiskās mijiedarbības novērtējums ar epilepsiju slimiem bērniem un pusaudžiem (4-17 g.v.) apstiprināja, ka levetiracetāma perorāla papildterapija neietekmē vienlaikus lietota karbamazepīna un valproāta koncentrāciju serumā līdzsvara stāvoklī. Tomēr dati liecina, ka bērniem, kas lieto enzīmus inducējošos pretepilepsijas līdzekļus, levetiracetāma klīrenss palielinās par 20%. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Probenecīds Konstatēts, ka probenecīds (500 mg četras reizes dienā) – nieru kanāliņu sekrēcijas blokators – kavē primārā metabolīta, bet ne levetiracetāma renālo klīrensu. Tomēr metabolīta koncentrācija saglabājas zema.
Metotreksāts Ir ziņots, ka vienlaicīgi lietojot levetiracetāmu un metotreksātu, samazinās metotreksāta klīrenss, izraisot palielinātu/pagarinātu metotreksāta koncentrāciju asinīs, līdz pat potenciāli toksiskam līmenim. Metotreksāta un levetiracetāma līmenis asinīs rūpīgi jāvēro pacientiem, kuri vienalaikus ārstēti ar abām zālēm.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un farmakokinētiskā mijiedarbība Levetiracetāms 1000 mg dienas devā neietekmē perorālo pretapaugļošanās līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela) farmakokinētiku; nemainījās arī endokrīnie raksturlielumi (luteinizējošais hormons un progesterons). Levetiracetāms 2000 mg dienas devā neietekmē digoksīna un varfarīna farmakokinētiku; protrombīna laiks nemainījās. Lietošana vienlaikus ar digoksīnu, perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem un varfarīnu neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Caurejas līdzekļi Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par pazeminātu levetiracetāma efektivitāti, ja vienlaicīgi lietots osmotiskas darbības caurejas līdzeklis makrogols un levetiracetāms iekšķīgi. Tādēļ makrogolu nedrīkst lietot iekšķīgi vienu stundu pirms un vienu stundu pēc levetiracetāma lietošanas.
Uzturs un alkohols Levetiracetāma uzsūkšanās apjomu uzturs neietekmē, taču nedaudz mazinās uzsūkšanās ātrums. Nav pieejami dati par levetiracetāma mijiedarbību ar alkoholu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Reproduktīvā vecuma sievietēm nepieciešama speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību, jāpārskata ārstēšana ar levetiracetāmu. Tāpat kā visu citu pretepilepsijas zāļu gadījumā, arī levetiracetāma lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt sievietei un nedzimušajam bērnam. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija (atkarībā no lietotā pretepilepsijas līdzekļa), tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.
54
Grūtniecība Liels pēcreģistrācijas datu apjoms par sievietēm, kuras grūtniecības pirmajā trimestrī saņēma levetiracetāmu monoterapijā (vairāk nekā 1 800, no kurām vairāk nekā 1 500 zāles saņēma grūtniecības 1. trimestrī), neliecina par lielu iedzimtu defektu riska pieaugumu. Pieejami tikai ierobežoti dati par Keppra monoterapijas iedarbību in utero uz bērnu neiroloģisko attīstību. Taču pašreizējie epidemioloģiskie pētījumi (par aptuveni 100 bērniem) neliecina par palielinātu neiroloģiskās attīstības traucējumu vai attīstības aizkavēšanās risku. Levetiracetāmu drīkst lietot grūtniecības laikā, ja pēc rūpīgas izvērtēšanas tiek izlemts, ka tas ir klīniski nepieciešams. Šādā gadījumā ieteicama vismazākā efektīvā deva.
Fizioloģiskās izmaiņas grūtniecības laikā var samazināt levetiracetāma koncentrāciju. Grūtniecības laikā novērota levetiracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās. Šī samazināšanās spilgtāk izteikta trešā trimestra laikā (līdz 60% no pamatkoncentrācijas pirms grūtniecības). Lietojot levetiracetāmu sievietēm grūtniecības laikā, jānodrošina atbilstoša klīniskā aprūpe.
Barošana ar krūti Levetiracetāms izdalās cilvēka pienā, tāpēc barošana ar krūti nav ieteicama. Tomēr, ja ārstēšana ar levetiracetāmu ir nepieciešama barošanas ar krūti laikā, jāizsver ārstēšanas ieguvums/risks, ņemot vērā barošanas ar krūti nozīmīgumu.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskie dati nav pieejami, potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Levetiracetāms maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējamās atšķirīgās individuālās jutības dēļ dažiem pacientiem, it īpaši ārstēšanas sākumā vai pēc devas palielināšanas, var būt miegainība vai citi ar centrālo nervu sistēmu saistīti simptomi. Tāpēc pacientiem, kas veic īpašas iemaņas prasošu darbu, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanu vai mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība. Pacientiem nav ieteicams vadīt automašīnu vai apkalpot mehānismus, kamēr nav noteikts, ka viņu spējas to darīt nav pavājinātas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma jautājumu kopsavilkums
Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, miegainība, galvassāpes, nogurums un reibonis. Zemāk uzskaitīto blakusparādību profils ir pamatots ar apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu ar visām indikāciju norādēm analīzi, kur kopējais ar levetiracetāmu ārstēto pacientu skaits bija 3416. Šie dati tiek papildināti ar levetiracetāma lietošanu attiecīgajos atklātajos pētījumu pagarinājumos, kā arī ar pēcreģistrācijas pieredzi. Levetiracetāma drošuma profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās (pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem) un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām.
Blakusparādību uzskaitījums
Klīniskos pētījumos (pieaugušiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem >1 mēnesi) vai lietošanas laikā pēc reģistrācijas novērotās blakusparādības sarindotas tabulā pa sistēmas orgānu grupām un biežuma. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā, un to novērotais biežums izteikts šādi: ļoti bieži: (≥1/10); bieži: (≥1/100 līdz <1/10); retāk: (≥1/1000 līdz <1/100); reti: (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti: (<1/10 000).
55
MedDRA OSK
Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži Nazofaringīts
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas Miegainība,
traucējumi
galvassāpes
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājum Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Bieži
Biežuma kategorija Retāk
Reti Infekcija
Trombocitopēnija, leikopēnija
Pancitopēnija, neitropēnija, agranulocitoze
Anoreksija
Depresija, naidīgums/ agresivitāte, trauksme, bezmiegs, nervozitāte/ aizkaitināmība
Krampji, līdzsvara traucējumi, reibonis, letarģija, trīce
Reibonis
Ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās Pašnāvības mēģinājums, domas par pašnāvību, psihotiski traucējumi, neparasta uzvedība, halucinācijas, dusmas, apjukums, panikas lēkme, emocionāla labilitāte/ garastāvokļa svārstības, uzbudinājums Amnēzija, atmiņas pasliktināšanās, koordinācijas traucējumi/ataksija, parestēzijas, uzmanības traucējumi Redzes dubultošanās, neskaidra redze
Zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), paaugstināta jutība (tai skaitā, angioedēma un anafilakse) Hiponatrēmija
Pašnāvība, personības pārmaiņas, domāšanas traucējumi, delīrijs
Horeoatetoze, diskinēzija, hiperkinēze, gaitas traucējumi, encefalopātija
Klepus
56
MedDRA OSK
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ļoti bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
Biežuma kategorija
Bieži
Retāk
Sāpes vēderā,
caureja, dispepsija,
vemšana, slikta
dūša
Izmainītas aknu
proves
Reti Pankreatīts
Aknu mazspēja, hepatīts
Akūts nieru bojājums
Izsitumi
Alopēcija, ekzēma, nieze
Muskuļu vājums, mialģija
Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa– Džonsona sindroms, multiformā eritēma Rabdomiolīze un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs*
Astēnija/nogurums
Traumas
*Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem.
Minēto blakusparādību apraksts
Anoreksijas risks ir lielāks gadījumos, kad levetiracetāms tiek lietots vienlaicīgi ar topiramātu. Pārtraucot Keppra lietošanu vairākos alopēcijas gadījumos tika novērota reģenerācija. Dažos pancitopēnijas gadījumos tika noteikts kaulu smadzeņu nomākums.
Encefalopātijas gadījumus parasti novēroja ārstēšanas sākumā (dažas dienas līdz dažus mēnešus) un tie bija atgriezeniski pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
57
Pediatriskā populācija
Kopā 190 pacienti, vecumā no 1 mēneša līdz jaunāki par 4 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. Sešdesmit no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. 645 pacienti, vecumā no 4-16 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. 233 no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. Abās šajās pediatrijas vecuma grupās dati ir papildināti ar pēcreģistrācijas pieredzi par levetiracetāma lietošanu.
Papildus, 101 zīdainis, jaunāks par 12 mēnešiem, tika iekļauts kādā no pēcreģistrācijas drošuma pētījumiem. Netika atklātas jaunas bažas par levetiracetāma drošumu zīdaiņiem ar epilepsiju, jaunākiem par 12 mēnešiem.
Levetiracetāma blakusparādību profils parasti ir līdzīgs visās vecuma grupās un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām. Drošuma rezultāti pediatrijas pacientiem placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija salīdzināmi ar levetiracetāma drošuma profilu pieaugušajiem, izņemot uzvedības un psihiskās blakusparādības, kas bērniem tika konstatētas biežāk nekā pieaugušiem. Bērniem un pusaudžiem vecumā no 4 līdz 16 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par vemšanu (ļoti bieži, 11,2%), ažitāciju (bieži, 3,4%), garastāvokļa maiņām (bieži, 2,1%), emocionālu labilitāti (bieži, 1,7%), agresiju (bieži, 8,2 %), neparastu uzvedību (bieži, 5,6%) un letarģiju (bieži, 3,9%). Zīdaiņiem un bērniem vecumā no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par aizkaitināmību (ļoti bieži, 11,7%) un koordinācijas traucējumi (bieži, 3,3%).
Dubultmaskētā, placebo kontrolētā, drošuma pētījumā, kurš veidots, lai novērtētu salīdzināmo preparātu ne-pārākumu bērniem tika novērtēta levetiracetāma kognitīvā un neiropsiholoģiskā ietekme 4-16 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem. Tika secināts, ka Keppra nebija atšķirīgs (bija ne sliktāks) no placebo attiecībā uz izmaiņām Leiter-R Uzmanības un Atmiņas, Atmiņas struktūras un procesu rādītājos, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, vizītes pētījumā iekļauto pacientu populācijā. Rezultāti, kas saistīti ar uzvedības un emocionālo darbību, norādīja pasliktināšanos attiecībā uz agresīvu uzvedību ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem, novērtējot to standartizēti un sistēmiski, izmantojot apstiprinātas veidlapas (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Ahenbaha bērnu uzvedības pārbaudes veidlapa). Tomēr personām, kas lietoja levetiracetāmu ilgtermiņa atklātā pētījumā, nekonstatēja pasliktināšanos kopumā attiecībā uz pacientu uzvedības un emocionālo darbību; pie tam agresīvas uzvedības mērījumi nebija sliktāki kā sākotnējā vizītē.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Keppra pārdozēšanas gadījumā novērota miegainība, uzbudinājums, agresivitāte, apziņas traucējumi, elpošanas nomākums un koma.
Pārdozēšanas ārstēšana
Pēc akūtas pārdozēšanas kuņģi var iztukšot, veicot kuņģa skalošanu vai ierosinot vemšanu. Levetiracetāmam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas ārstēšana ir simptomātiska, var veikt hemodialīzi. Dialīzes ekstrakcijas efektivitāte levetiracetāmam ir 60 % un primārajam metabolītam – 74 %.
58
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX14. Aktīvā viela – levetiracetāms – ir pirolidona atvasinājums (~`~-etil-2-okso-1-pirolidīna acetamīda Senantiomērs), kas ķīmiski nav radniecīgs pašlaik izmantojamām aktīvām vielām ar pretepilepsijas darbību.
Darbības mehānisms
Levetiracetāma darbības mehānisms vēl nav pilnīgi skaidrs. In vitro un in vivo eksperimenti liecina, ka levetiracetāms neietekmē šūnas pamata raksturlielumus un normālo neirotransmisiju. In vitro pētījumi liecina, ka levetiracetāms ietekmē Ca2+ intraneironālo līmeni, daļēji inhibējot N-tipa Ca2+ kanālus un mazinot Ca2+ izdalīšanos no intraneironālajiem krājumiem. Turklāt tas daļēji aptur cinka un b-karbolīnu izraisīto plūsmas samazināšanos GABA un glicīna kanālos. Bez tam in vitro pētījumos ir pierādīts, ka levetiracetāmam ir specifiska piesaistes vieta grauzēju smadzenēs. Šī piesaistes vieta ir sinaptiskais vezikulu proteīns 2A, kas, kā tiek uzskatīts, ir iesaistīts vezikulu saplūšanas un neiromediatoru eksocitozes procesos. Levetiracetāmam un tā analogiem ir raksturīga rindas kārtība piesaistē sinaptiskajam vezikulu proteīnam 2A, kas korelē ar to pretkrampju aizsardzības spēju peļu audiogēniskajā epilepsijas modelī. Šī atrade liecina, ka levetiracetāma un sinaptiskā vezikulu proteīna 2A mijiedarbība, šķiet, varētu veicināt medikamenta antiepileptiskās darbības mehānismu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Levetiracetāms rada aizsardzību pret parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem dažādos dzīvnieku modeļos bez krampjus izraisoša efekta. Primārais metabolīts ir neaktīvs. Cilvēkam efektivitāte gan parciālu, gan ģeneralizētu epileptisku stāvokļu gadījumā (epileptiforms stāvoklis/fotoparoksismāla atbildreakcija) apstiprinājusi plašo konstatēto levetiracetāma farmakoloģisko īpašību spektru.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Papildterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma ar epilepsiju.
Pieaugušajiem levetiracetāma efektivitāte pierādīta 3 dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar 1000 mg, 2000 mg vai 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās, ar ārstēšanās ilgumu līdz 18 nedēļām. Apkopotā analīze liecina, ka, lietojot stabilu devu (12/14 nedēļas), 27,7%, 31,6% un 41,3% pacientu, kas saņēma attiecīgi 1000, 2000 vai 3000 mg levetiracetāma un 12,6% pacientu, kas lietoja placebo, sasniedza parciāla sākuma krampju biežuma samazināšanos nedēļā par 50% vai vairāk, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.
Pediatriskā populācija
Bērniem (no 4 – 16 gadiem) levetiracetāma efektivitāte tika pierādīta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti 198 pacienti, un terapijas ilgums bija 14 nedēļas. Šajā pētījumā pacienti saņēma levetiracetāmu fiksētā devā 60mg/kg/dienā (sadalot 2 devās). 44,6% ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem un 19,6% pacientiem ar placebo bija 50% vai lielāka parciālo krampju biežuma samazināšanās nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 11,4% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,2% nebija krampju vismaz 1 gadu.
Bērniem (no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 g.v.) levetiracetāma efektivitāte tika noteikta dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, iesaistot 116 pacientus un ar ārstēšanas ilgumu 5 dienas. Šajā pētījumā pacientiem tika noteikta šķīduma iekšķīgai lietošanai dienas deva 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg vai
59
50 mg/kg, pamatojoties uz vecuma titrēšanas grafiku. Šajā pētījumā nepieciešamā devas titrēšana zīdaiņiem no viena mēneša līdz jaunākiem par 6 mēnešiem ir no 20 mg/kg/dienā līdz 40 mg/kg/dienā un zīdaiņiem un bērniem no 6 mēnešiem līdz jaunākiem par 4 gadiem no 25 mg/kg/dienā līdz 50 mg/kg/dienā. Kopējā dienas deva uzņemta divas reizes dienā. Primārais efektivitātes rādītājs bija respondentu līmenis (pacientu procents, kam dienas vidējais parciālas auras lēkmju uznākšanas biezums salīdzinot ar izejas datiem samazinājās par 50%) novērtēts ar centrālo lasītāju izmantojot 48 stundu EEG. Efektivitātes analīzi veidoja 109 pacienti, kam bija vismaz 24 stundu video EEG abos – sākotnējās un vērtēšanas periodos. Par respondentiem tika uzskatīti 43,6% ar levetiracetāmu ārstēti pacienti un 19,6% pacienti ar placebo. Atbilstoši rezultāti ir visās vecuma grupās. Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 8,6% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,8% nebija krampju vismaz 1 gadu. 35 zīdaiņi, jaunāki par 1 gada vecumu ar parciāliem krampjiem, no kuriem 13 bija jaunāki par 6 mēnešiem, tika iekļauti placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.
Monoterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pacientiem no 16 gadu vecuma ar primāri diagnosticētu epilepsiju.
Levetiracetāma monoterapijas efektivitāte 576 pacientiem (16 gadus veciem vai vecākiem) ar pirmreizēji vai nesen diagnosticētu epilepsiju tika pierādīta dubultmaskētā paralēlu grupu ne sliktākas efektivitātes salīdzinājumā ar karbamazepīna ilgstošas darbības zāļu formu (CR). Pacientiem bija jābūt neprovocētiem krampjiem vai tikai ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma karbamazepīnu CR 400 – 1200 mg dienā vai levetiracetāmu 1000 – 3000 mg dienā, ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai atkarībā no atbildes reakcijas. 6 mēnešu periodu bez krampjiem sasniedza 73,0% levetiracetāma pacientu un 72,8% pacientu, kas arstēti ar karbamazepīnu CR; pieļaujamā starpība starp ārstēšanas veidiem bija 0,2% (95% CI: -7.8 8.2). Vairāk kā pusei pacientu nebija krampju 12 mēnešus (56,6% un 58,5% attiecīgi ar levetiracetāmu un karbamazepīnu CR ārstētiem pacientiem).
Pētījumā, kas atspoguļoja klīnisko praksi, uzturošie pretepilepsijas medikamenti varēja tikt atcelti ierobežotam pacientu skaitam, kas atbildēja uz levetiracetāma papildterapiju (36 pieaugušajiem pacientiem no 69).
Papildterapija mioklonisko krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar Juvenīlo Mioklonisko Epilepsiju.
Levetiracetāma klīniskā efektivitāte tika noteikta 16 nedēļu ilgā dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, ar 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri slimo ar mioklonisku juvenīlu epilepsiju ar dažādiem mioklonisko krampju sindromiem. Šajā pētījumā levetiracetāms tika dots 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās. 58,3% ar levetiracetāmu un 23,3% ar placebo ārstētiem pacientiem bija mioklonisko krampju dienu samazināšanās par vismaz 50% nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 28,6% pacientu neradās miokloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 21,0% neradās miokloniski krampji vismaz 1 gadu.
Papildterapija primāri ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju.
Levetiracetāma efektivitāte dažādu sindromu gadījumā (juvenila miokloniska epilepsija, juvenila absansu epilepsija, bērnu absansu epilepsija vai epilepsija ar Grand Mal krampjiem pamostoties) tika pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti pieaugušie, pusaudži un neliels skaits bērnu, kuri slimo ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju ar primāri ģeneralizētiem toniski kloniskiem (PĢTK) krampjiem. Šajā pētījumā levetiracetāma deva bija 3000 mg/dienā pieaugušajiem un pusaudžiem vai 60 mg/kg/dienā bērniem, sadalot 2 devās. 72,2% no pacientiem, ārstētiem ar levetiracetāmu un 45,2% ar placebo ārstētiem pacientiem bija 50% uzlabošanās PĢTK krampju lēkmēm nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 47,4% pacientu neradās toniski kloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 31,5% toniski kloniski krampji neradās vismaz 1 gadu.
60
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Levetiracetāms ir ļoti labi šķīstošs savienojums ar labu izplatīšanās spēju. Farmakokinētiskais raksturojums ir lineārs ar nelielām atšķirībām gan starp subjektiem, gan katra subjekta organismā. Pēc atkārtotas lietošanas klīrenss nemainās. Nav nekādu atšķirīgu pazīmju, ko noteiktu dzimums, rase vai diennakts cikls. Farmakokinētiskās īpašības veseliem brīvprātīgajiem un epilepsijas pacientiem ir vienādas.
Pilnīgās un lineārās uzsūkšanās dēļ līmenis plazmā nosakāms pēc perorāli lietotās levetiracetāma devas, kas izteikta mg/kg ķermeņa masas. Tāpēc levetiracetāma līmenis plazmā nav jākontrolē.
Pieaugušiem un bērniem ir pierādīta nozīmīga korelācija starp koncentrāciju siekalās un plazmā (siekalu/plazmas koncentrācijas koeficients bija 1-1,7, ja tika lietotas tabletes, un 4 stundas pēc devas lietošanas, ja tika iedzerts šķīdums iekšķīgai lietošanai).
Pieaugušiem un pusaudžiem
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas levetiracetāms ātri uzsūcas. Perorālā absolūtā bioloģiskā pieejamība ir gandrīz 100 %. Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc divu dienu lietošanas divreiz dienā. Maksimālā koncentrācija (Cmax) pēc attiecīgi vienas 1000 mg devas un vairākām 1000 mg devām divreiz dienā parasti ir attiecīgi 31 un 43 µg/ml. Uzsūkšanās apjoms nav atkarīgs no devas un to neietekmē uzturs.
Izkliede
Nav pieejamas ziņas par izkliedi cilvēka audos. Ne levetiracetāms, ne tā primārais metabolīts nozīmīgā daudzumā nesaistās ar plazmas olbaltumiem ( 10 %). Levetiracetāma izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 – 0,7 l/kg, kas ir tuvu kopējam organisma ūdens tilpumam.
Biotransformācija
Levetiracetāms cilvēka organismā ekstensīvi nemetabolizējas. Svarīgākais metabolisma ceļš (24 % devas) ir acetamīda grupas enzimātiska hidrolīze. Primārā metabolīta ucb L057 veidošanos nenodrošina citohroma P450 izoformas. Acetamīda grupas hidrolīze nosakāma daudzos audos, tostarp asins šūnās. Metabolīts ucb L057 ir farmakoloģiski neaktīvs.
Atklāti arī divi nenozīmīgāki metabolīti. Viens tika iegūts pirolidona gredzena hidroksilēšanā (1,6 % devas), bet otrs pirolidona gredzenu atverot (0,9 % devas). Citi neidentificēti savienojumi ir tikai 0,6 % devas.
In vivo ne levetiracetāmam, ne tā primārajam metabolītam nav konstatēta enantiomēriska interkonversija.
In vitro levetiracetāmam un tā primārajam metabolītam nav atklāta spēja inhibēt svarīgāko cilvēka aknu citohroma P450 izoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 1A2), glikuroniltransferāzes (UGT1A1 un UGT1A6) un epoksīda hidroksilāzes aktivitāti. Turklāt levetiracetāms neietekmē valproiskābes in vitro glikuronizāciju. Cilvēka hepatocītu kultūrā levetiracetāms neietekmēja vai tam bija neliela ietekme uz CYP1A2, SULT1E1 vai UGT1A1. Levetiracetāms izraisīja mērenu CYP2B6 un CYP3A4 indukciju. In vitro un in vivo savstarpējās mijiedarbības dati par orālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem, digoksīnu un
61
varfarīnu norāda, ka in vivo nav paredzama nozīmīga enzīmu indukcija. Tāpēc Keppra un citu vielu mijiedarbība nevarētu rasties.
Eliminācija
Plazmas pusperiods pieaugušajiem ir 7 1 stunda, kas nemainās ne atkarībā no devas, ne ievadīšanas veida, ne arī atkārtotas lietošanas gadījumā. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir 0,96 ml/min/kg.
Svarīgākais izvadīšanas ceļš ir ar urīnu, kas vidēji ir 95 % devas (aptuveni 93 % devas tiek izvadīti 48 stundās). Izvadīšana ar izkārnījumiem ir tikai 0,3 % devas. Kumulatīvā levetiracetāma un tā primārā metabolīta ekskrēcija urīnā pirmās 48 stundās ir attiecīgi 66 % and 24 % devas. Levetiracetāma un ucb L057 nieru klīrenss ir attiecīgi 0,6 un 4,2 ml/min/kg, kas liecina, ka levetiracetāms tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas ceļā ar sekojošu reabsorbciju kanāliņos. Primārais metabolīts papildus filtrācijai kamoliņos tiek izvadīts arī aktīvas kanāliņu sekrēcijas ceļā. Levetiracetāma eliminācija korelē ar kreatinīna klīrensu.
Gados vecākiem pacientiem
Gados vecākiem pacientiem pusperiods palielinās par aptuveni 40 % (10 – 11 stundām). Tas saistīts ar nieru darbības pavājināšanos šai pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Gan levetiracetāma, gan tā primārā metabolīta šķietamais organisma klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem Keppra dienas balstdevu ieteicams pielāgot kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Anūriskiem pieaugušiem pacientiem ar terminālu nieru slimību laikā starp dialīzes seansiem un dialīzes seansa laikā pusperiods bija attiecīgi 25 un 3,1 stunda. Parasta 4 stundu dialīzes seansa laikā levetiracetāma frakcionētā izvadīšana bija 51 %.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērotas nozīmīgas levetiracetāma klīrensa pārmaiņas. Vairumam pacientu ar smagiem aknu darbības traucējumiem vienlaicīgu nieru darbības traucējumu dēļ levetiracetāma klīrenss samazinājās par vairāk nekā 50% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Bērniem (4 – 12 g.v.)
Pēc vienas devas (20 mg/kg) perorālas ievadīšanas ar epilepsiju slimiem bērniem (6-12 g.v.) levetiracetāma pusperiods bija 6,0 stundas. Šķietamais organisma klīrenss ir par aptuveni 30 % lielāks nekā pieaugušiem epilepsijas pacientiem.
Pēc atkārtotas iekšķīgas lietošanas (20-60 mg/kg/dienā) ar epilepsiju slimiem bērniem (4-12 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota 0,5-1 stundu pēc devas lietošanas. Tika novērots, ka maksimālā koncentrācija plazmā un laukums zem līknes palielinājās lineāri un proporcionāli devai. Eliminācijas pusperiods bija apmēram 5 stundas. Šķietamais organisma klīrenss bija 1,1 ml/min/kg.
Zīdaiņiem un bērniem (1 mēn. – 4 g.v.)
Pēc 100 mg/ml šķīduma iekšķīgai lietošanai vienreizējas devas (20 mg/kg) lietošanas ar epilepsiju slimiem bērniem (1 mēn. – 4 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts, un maksimālā koncentrācija
62
plazmā tika novērota apmēram 1 stundu pēc devas lietošanas. Farmakokinētikas pētījumu rezultāti liecināja, ka pusperiods bija īsāks (5,3 h) nekā pieaugušiem (7,2 h), un šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,5 ml/min/kg) nekā pieaugušiem (0,96 ml/min/kg).
Farmakokinētiskā analīze populācijā veikta pacientiem vecumā no 1 mēneša līdz 16 gadiem; ķermeņa masa nozīmīgi korelēja ar šķietamo klīrensu (paaugstinoties ķermeņa masai paaugstinās klīrens) un šķietamo izkliedes tilpumu. Abus parametrus iespaido arī vecums. Šis efekts ir izteiktāks jaunākiem zīdaiņiem un samazinājās vecumam pieaugot, kļūstot nenozīmīgs ap 4 gadu vecumu.
Farmakokinētiskās analīzes abās populācijās uzrādīja ap 20% levetiracetāma šķietamā klīrensa pieaugumu, kad tas tika nozīmēts kopā ar fermentus inducējošiem pretepilepsijas līdzekļiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskie dati neliecina par īpašu bīstamību cilvēkam, ņemot vērā konvencionālo drošības farmakoloģijas, genotoksicitātes un kancerogenitātes iespējamības pētījumu rezultātus. Klīniskos pētījumos nav novērotas blakusparādības, bet konstatētās žurkām un mazākā mērā pelēm, lietojot attiecīgi cilvēkam līdzīgu devu, ar varbūtēju nozīmi klīniskā praksē, ir pārmaiņas aknās, kas liecina par adaptīvu atbildreakciju, piemēram, ķermeņa masas palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, taukainā infiltrācija un paaugstināts aknu enzīmu līmenis plazmā.
Netika novērotas nevēlamas blakusaprādības uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos žurkām, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) vecākiem un F1 pēcnācējiem.
Divi embrija augļa attīstības pētījumi (EAA) tika veikti uz žurkām pie 400, 1200 un 3600 mg/kg/d devas. Tikai vienā no diviem EAA pētījumiem pie 3600 mg/kg/d novērota viegla augļa masas pazemināšanās, kas ir saistīta ar minimālu pieaugumu skeleta pārmaiņās/nelielām anomālijām. Nebija novērota ietekme uz embriju mirstību un paaugstināta malformāciju incidence. NOAEL (no observed adverse effect level (augstākā noteiktā deva/koncentrācija pie kuras nav novērojami negatīvi efekti)) bija 3600 mg/kg/d grūsnām žurku mātītēm (x 12 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) un 1200 mg/kg/d augļiem. Četri embrija augļa attīstības pētījumi tika veikti ar trušiem pie 200, 600, 800, 1200 un 1800 mg/kg/dn devas. 1800 mg/kg/dn deva izraisīja ievērojamu toksicitāti mātei un augļa masas pazemināšanos saistībā ar kardiovaskulāru/ skeleta anomāliju pieaugumu auglim. NOAEL bija <200 mg/kg/d mātēm un 200 mg/kg/d auglim (atbilstoši maksimālai rekomendētai dienas devai uz mg/m2). Peri- un post-natālās attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām ar levetiracetāma devām 70, 350 un 1800 mg/kg/d. NOAEL bija ≥ 1800 mg/kg/d F0 mātītēm un F1 pēcnācējiem, kas atšķirti no zīdītājas, bija izdzīvojuši, auga un attīstījās (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
Pētījumi ar jaundzimušām un nepieaugušām žurkām un suņiem pierādīja, ka blakusparādības netika konstatētas nevienā no standarta attīstības vai nobriešanas galapunktiem, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 - 17 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Kroskarmelozes nātrija sāls Makrogols 6000 Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
63
Apvalks Daļēji hidrolizēts polivinilspirts Titāna dioksīds (E171) Makrogols 3350 Talks
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/PVH blisteri, kas ievietoti kartona kārbiņās pa 10, 20, 30, 50, 60, 100 apvalkotām tabletēm un vairāku kastīšu iepakojumos pa 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotām tabletēm.
Alumīnija/PVH perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā, kas ievietoti kartona kārbiņās pa 100 × 1 apvalkotai tabletei.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/00/146/020 EU/1/00/146/021 EU/1/00/146/022 EU/1/00/146/023 EU/1/00/146/024 EU/1/00/146/025 EU/1/00/146/026 EU/1/00/146/037
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2000. gada 29. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 20. augusts
64
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
65
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Keppra 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml satur 100 mg levetiracetāma (levetiracetam).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katrs ml satur 2,7 mg metilparahidroksibenzoāta (E218), 0,3 mg propilparahidroksibenzoāta (E216) un 300 mg maltīta šķidruma.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums iekšķīgai lietošanai. Dzidrs šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Keppra indicēts monoterapijā parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju.
Keppra indicēts papildterapijai šādos gadījumos: ~~ parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai ar epilepsiju slimiem
pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma; ~~ mioklonisku krampju ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar Juvenīlo
mioklonisko epilepsiju; ~~ primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un idiopātiskas
ģeneralizētas epilepsijas ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Monoterapija pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma
Ieteicamā sākumdeva ir 250 mg divas reizes dienā, kas pēc divām nedēļām jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskai devai 500 mg divreiz dienā. Devu var turpmāk palielināt pa 250 mg divreiz dienā ik pēc divām nedēļām atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas. Maksimālā deva ir 1500 mg divreiz dienā.
Papildterapija pieaugušajiem (≥18 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk
Terapeitiskā sākumdeva ir 500 mg divreiz dienā. Šo devu var sākt lietot pirmajā ārstēšanas dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības dienas devu var palielināt līdz 1500 mg divreiz dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc 2 – 4 nedēļām.
66
Pārtraukšana Ja levetiracetāma lietošana jāpārtrauc, tad ieteicams to darīt pakāpeniski (piemēram, pieaugušiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg: devu samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc divām līdz četrām nedēļām; zīdaiņiem, vecākiem par 6 mēnešiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg: devu samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām; zīdaiņiem (jaunākiem par 6 mēnešiem): devu samazināt par ne vairāk kā 7 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām).
Īpašas pacientu grupas
Gados vecākiem pacientiem (pēc 65 g.v.)
Devu ieteicams pielāgot gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt “Nieru darbības traucējumi” tālāk).
Nieru darbības traucējumi
Dienas deva jāizvēlas individuāli atkarībā no nieru darbības.
Pieaugušajiem pacientiem skatīt tabulu tālāk un pielāgojiet devu kā norādīts. Lai izmantotu šo dozēšanas tabulu, jānosaka pacienta kreatinīna klīrenss (KLkr) ml/min. KLkr ml/min. var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, ar šādu formulu:
[140-vecums (gadi)] x masa (kg) KLkr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 sievietēm)
72 x seruma kreatinīns (mg/dl)
Tad KLkr tiek pielāgots ķermeņa izmēriem (ĶI) sekojoši:
KLkr (ml/min) KLkr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
Personas ĶI (m2)
Devas korekcijas pieaugušiem un pusaudžiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg, ar
nieru darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna klīrenss Deva un lietošanas biežums
(ml/min/1,73 m2)
Normāli
≥ 80
500 – 1500 mg divreiz dienā
Viegli Vidēji smagi
50 – 79 30 – 49
500 – 1000 mg divreiz dienā 250 – 750 mg divreiz dienā
Smagi
< 30
Pacienti ar terminālu nieru
-
slimību, kam tiek veikta dialīze (1)
250 – 500 mg divreiz dienā 500 – 1000 mg vienreiz dienā (2)
(1) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 750 mg piesātinošā deva.
(2) Pēc dialīzes seansa ieteicama 250 – 500 mg papilddeva.
Bērniem, kam ir nieru darbības traucējumi, levetiracetāma deva jāpielāgo atbilstoši nieru funkcijām, jo levetiracetāma klīrenss ir saistīts ar nieru darbību. Šo ieteikumu pamato pētījums, kurā tika iesaistīti pieauguši pacienti ar nieru darbības traucējumiem.
KLkr ml/min/1,73 m2 var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem, lietojot šādu formulu (Schwartz formula):
67
Augums (cm) x ks KLkr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------
Seruma Kreatinīns (mg/dl)
ks=0,45 laikā dzimušajiem bērniem līdz 1 gada vecumam; ks=0,55 bērniem līdz 13 gadiem un pusaudžu meitenēm; ks=0,7 pusaudžu zēniem.
Devas korekcijas zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, ar nieru
darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna
Deva un lietošanas biežums (1)
klīrenss
Zīdaiņi no 1
Zīdaiņi no 6 līdz 23 mēnešiem,
(ml/min/1,73 m2) mēneša un jaunāki bērni un pusaudži, kuru ķermeņa
par 6 mēnešiem masa ir mazāka par 50 kg
Normāli
≥ 80
7 – 21 mg/kg (0,07 10 – 30 mg/kg (0,10 – 0,30
– 0,21 ml/kg)
ml/kg) divreiz dienā
divreiz dienā
Viegli
50 – 79
7 – 14 mg/kg (0,07 10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20
– 0,14 ml/kg)
ml/kg) divreiz dienā
divreiz dienā
Vidēji smagi 30 – 49
3,5 – 10,5 mg/kg 5 – 15 mg/kg (0,05 – 0,15 ml/kg)
(0,035 – 0,105
divreiz dienā
ml/kg) divreiz
dienā
Smagi
< 30
3,5 – 7 mg/kg
5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg)
(0,035 – 0,07
divreiz dienā
ml/kg) divreiz
dienā
Pacienti ar
-
7 – 14 mg/kg (0,07 10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20
terminālu nieru
– 0,14 ml/kg)
ml/kg) vienreiz dienā (3) (5)
slimību, kam
vienreiz dienā (2) (4)
tiek veikta
dialīze
(1) Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto devā līdz 250 mg, gadījumos, kad ieteicamā deva nevar
tikt sasniegta, lietojot vairākas 250 mg tabletes, un pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes.
(2) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) piesātinošā deva.
(3) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) piesātinošā deva.
(4) Pēc dialīzes seansa ieteicama 3,5 – 7 mg/kg (0,035 – 0,07 ml/kg) papilddeva.
(5) Pēc dialīzes seansa ieteicama 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg) papilddeva.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāmaina. Pacientiem
ar smagiem aknu darbības traucējumiem kreatinīna klīrenss var nenorādīt nieru mazspējas pakāpi. Tāpēc, ja kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min/1,73 m2, dienas balstdevu ieteicams samazināt par 50 %.
Pediatriskā populācija
Ārstam jāordinē pacienta vecumam, ķermeņa masai un devai visatbilstošākā zāļu forma, iepakojums un stiprums.
Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērotākā zāļu forma lietošanai zīdaiņiem un bērniem jaunākiem par 6 gadiem. Turklāt, pieejamo tablešu stiprumi nav piemēroti sākotnējai terapijai bērniem, kuri sver mazāk par 25 kg, kā arī pacientiem, kuri nespēj norīt tabletes, vai lietošanai devās līdz 250 mg. Visos iepriekš minētajos gadījumos jālieto Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai.
68
Monoterapija
Keppra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadiem monoterapijā, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Papildterapija 6-23 mēnešus veciem zīdaiņiem, bērniem (2-11 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg
Terapeitiskā sākumdeva ir 10 mg/kg divas reizes dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 30 mg/kg divas reizes dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik pēc 2 nedēļām. Jālieto vismazākā efektīvā deva. Bērniem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem.
Ieteicamā deva zīdaiņiem no 6 mēnešu vecuma, bērniem un pusaudžiem:
Ķermeņa masa
Sākumdeva:
Maksimālā deva:
10 mg/kg divas reizes dienā
30 mg/kg divas reizes dienā
6 kg (1)
60 mg (0,6 ml) divas reizes dienā 180 mg (1,8 ml) divas reizes dienā
10 kg (1)
100 mg (1 ml) divas reizes dienā 300 mg (3 ml) divas reizes dienā
15 kg (1)
150 mg (1,5 ml) divas reizes dienā 450 mg (4,5 ml) divas reizes dienā
20 kg (1)
200 mg (2 ml) divas reizes dienā 600 mg (6 ml) divas reizes dienā
25 kg
250 mg divas reizes dienā
750 mg divas reizes dienā
Sākot no 50 kg (2)
500 mg divas reizes dienā
1500 mg divas reizes dienā
(1) Lietojot bērniem, kuru ķermeņa masa ir 25 kg vai mazāk, ārstēšanas sākumā priekšroka jādod
Keppra 100 mg/ml šķīdumam iekšķīgai lietošanai.
(2) Bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem.
Papildterapija 1-6 mēnešus veciem zīdaiņiem
Terapeitiskā sākumdeva ir 7 mg/kg divas reizes dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 21 mg/kg divas reizes dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt par ne vairāk kā 7 mg/kg divas reizes dienā ik pēc 2 nedēļām. Jālieto vismazākā efektīvā deva. Zīdaiņiem ārstēšanu vajadzētu sākt ar Keppra 100 mg/ml šķīdumu iekšķīgai lietošanai.
Ieteicamās devas zīdaiņiem vecumā no 1 līdz 6 mēnešiem:
Ķermeņa masa
Sākumdeva: 7 mg/kg divas reizes dienā
Maksimālā deva: 21 mg/kg divas reizes dienā
4 kg
28 mg (0,3 ml) divas reizes dienā
84 mg (0,85 ml) divas reizes dienā
5 kg
35 mg (0,35 ml) divas reizes dienā 105 mg (1,05 ml) divas reizes dienā
7 kg
49 mg (0,5 ml) divas reizes dienā
147 mg (1,5 ml) divas reizes dienā
Ir pieejami trīs iepakojumi: - 300 ml pudele ar 10 ml šļirci (nodrošina līdz pat 1000 mg levetiracetāma), graduēta ik pa 0,25 ml
(atbilstoši 25 mg). Šī zāļu forma jāizraksta bērniem no 4 gadu vecuma un vecākiem, pusaudžiem un pieaugušajiem. - 150 ml pudele ar 3 ml šļirci (nodrošina līdz pat 300 mg levetiracetāma), graduēta ik pa 0,1 ml (atbilstoši 10 mg). Lai nodrošinātu precīzu dozēšanu, šī zāļu forma jāizraksta zīdaiņiem un maziem bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 4 gadiem. - 150 ml pudele ar 1 ml šļirci (nodrošina līdz pat 100 mg levetiracetāma), graduēta ik pa 0,05 ml (atbilstoši 5 mg).
69
Lai nodrošinātu precīzu dozēšanu, šī zāļu forma jāizraksta zīdaiņiem vecumā no 1 līdz 6 mēnešiem.
Lietošanas veids Šķīdumu iekšķīgai lietošanai var atšķaidīt glāzē ūdens vai bērna pudelītē un jālieto kopā ar ēdienu vai bez tā. Pēc perorālas levetiracetāma lietošanas mutē var būt rūgta garša.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru darbības traucējumi Lietojot levetiracetāmu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var būt nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pirms devas izvēles ieteicams novērtēt nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Akūts nieru bojājums Levetiracetāma lietošana ļoti retos gadījumos ir saistīta ar akūtu nieru bojājumu, kas var rasties dažas dienas līdz vairākus mēnešus pēc zāļu lietošanas.
Asins šūnu skaits Retos gadījumos saistībā ar levetiracetāma lietošanu, parasti ārstēšanas sākumā, aprakstīts samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija un pancitopēnija). Ieteicams veikt pilnu asins ainu pacientiem ar izteiktu vājumu, drudzi, atkārtotām infekcijām vai koagulācijas traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pašnāvība Ir ziņots par pašnāvības mēģinājumiem, pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm (ieskaitot levetiracetāmu). Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms.
Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas depresija un/vai pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka depresijas un/vai pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība.
Pediatriskā populācija Pieejamie dati par lietošanu bērniem neliecina par ietekmi uz augšanu un pubertāti. Tomēr joprojām nav zināms, vai ir ilgstoša ietekme uz mācīšanos, garīgo attīstību, augšanu, endokrīnajām funkcijām, pubertāti un reproduktīvo potenciālu.
Palīgvielas Keppra 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai satur metilparahidroksibenzoātu (E218) un propilparahidroksibenzoātu (E216), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, vēlīnas). Tas satur arī maltitola šķidrumu; pacienti, kam ir reti sastopama iedzimta fruktozes nepanesība, nedrīkst lietot šo medikamentu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pretepilepsijas līdzekļi Klīnisko pētījumu, kuros tika iesaistīti pieaugušie, pirmsreģistrācijas dati liecina, ka levetiracetāms neietekmē pašreiz izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu (fenitoīna, karbamazepīna, valproiskābes, fenobarbitāla, lamotrigīna, gabapentīna un primidona) koncentrāciju serumā un šie pretepilepsijas līdzekļi neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
70
Tāpat kā pieaugušajiem, nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību bērniem, kas saņem levetiracetāmu līdz 60 mg/kg dienā. Retrospektīvs farmakokinētiskās mijiedarbības novērtējums ar epilepsiju slimiem bērniem un pusaudžiem (4-17 g.v.) apstiprināja, ka levetiracetāma perorāla papildterapija neietekmē vienlaikus lietota karbamazepīna un valproāta koncentrāciju serumā līdzsvara stāvoklī. Tomēr dati liecina, ka bērniem, kas lieto enzīmus inducējošos pretepilepsijas līdzekļus, levetiracetāma klīrenss palielinās par 20%. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Probenecīds Konstatēts, ka probenecīds (500 mg četras reizes dienā) – nieru kanāliņu sekrēcijas blokators – kavē primārā metabolīta, bet ne levetiracetāma renālo klīrensu. Tomēr metabolīta koncentrācija saglabājas zema.
Metotreksāts Ir ziņots, ka vienlaicīgi lietojot levetiracetāmu un metotreksātu, samazinās metotreksāta klīrenss, izraisot palielinātu/pagarinātu metotreksāta koncentrāciju asinīs, līdz pat potenciāli toksiskam līmenim. Metotreksāta un levetiracetāma līmenis asinīs rūpīgi jāvēro pacientiem, kuri vienalaikus ārstēti ar abām zālēm.
Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi un cita farmakokinētiskā mijiedarbība Levetiracetāms 1000 mg dienas devā neietekmē perorālo pretapaugļošanās līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela) farmakokinētiku; nemainījās arī endokrīnie raksturlielumi (luteinizējošais hormons un progesterons). Levetiracetāms 2000 mg dienas devā neietekmē digoksīna un varfarīna farmakokinētiku; protrombīna laiks nemainījās. Lietošana vienlaikus ar digoksīnu, perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem un varfarīnu neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Caurejas līdzekļi Ir bijuši atsevišķi ziņojumi par pazeminātu levetiracetāma efektivitāti, ja vienlaicīgi lietots osmotiskas darbības caurejas līdzeklis makrogols un levetiracetāms iekšķīgi. Tādēļ makrogolu nedrīkst lietot iekšķīgi vienu stundu pirms un vienu stundu pēc levetiracetāma lietošanas.
Uzturs un alkohols Levetiracetāma uzsūkšanās apjomu uzturs neietekmē, taču nedaudz mazinās uzsūkšanās ātrums. Nav pieejami dati par levetiracetāma mijiedarbību ar alkoholu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Reproduktīvā vecuma sievietēm nepieciešama speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību, jāpārskata ārstēšana ar levetiracetāmu. Tāpat kā visu citu pretepilepsijas zāļu gadījumā, arī levetiracetāma lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt sievietei un nedzimušajam bērnam. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija (atkarībā no lietotā pretepilepsijas līdzekļa), tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.
Grūtniecība Liels pēcreģistrācijas datu apjoms par sievietēm, kuras grūtniecības pirmajā trimestrī saņēma levetiracetāmu monoterapijā (vairāk nekā 1 800, no kurām vairāk nekā 1 500 zāles saņēma grūtniecības 1. trimestrī), neliecina par lielu iedzimtu defektu riska pieaugumu. Pieejami tikai ierobežoti dati par Keppra monoterapijas iedarbību in utero uz bērnu neiroloģisko attīstību. Taču pašreizējie epidemioloģiskie pētījumi (par aptuveni 100 bērniem) neliecina par palielinātu neiroloģiskās attīstības traucējumu vai attīstības aizkavēšanās risku. Levetiracetāmu drīkst lietot grūtniecības laikā, ja pēc rūpīgas izvērtēšanas tiek izlemts, ka tas ir klīniski nepieciešams. Šādā gadījumā ieteicama vismazākā efektīvā deva. Fizioloģiskās izmaiņas grūtniecības laikā var samazināt levetiracetāma koncentrāciju. Grūtniecības laikā novērota levetiracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās. Šī samazināšanās spilgtāk izteikta
71
trešā trimestra laikā (līdz 60% no pamatkoncentrācijas pirms grūtniecības). Lietojot levetiracetāmu sievietēm grūtniecības laikā, jānodrošina atbilstoša klīniskā aprūpe
Barošana ar krūti Levetiracetāms izdalās cilvēka pienā, tāpēc barošana ar krūti nav ieteicama. Tomēr, ja ārstēšana ar levetiracetāmu ir nepieciešama barošanas ar krūti laikā, jāizsver ārstēšanas ieguvums/risks, ņemot vērā barošanas ar krūti nozīmīgumu.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskie dati nav pieejami, potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Levetiracetāms maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējamās atšķirīgās individuālās jutības dēļ dažiem pacientiem, it īpaši ārstēšanas sākumā vai pēc devas palielināšanas, var būt miegainība vai citi ar centrālo nervu sistēmu saistīti simptomi. Tāpēc pacientiem, kas veic īpašas iemaņas prasošu darbu, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanu vai mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība. Pacientiem nav ieteicams vadīt automašīnu vai apkalpot mehānismus, kamēr nav noteikts, ka viņu spējas to darīt nav pavājinātas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma jautājumu kopsavilkums
Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, miegainība, galvassāpes, nogurums un reibonis. Zemāk uzskaitīto blakusparādību profils ir pamatots ar apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu ar visām indikāciju norādēm analīzi, kur kopējais ar levetiracetāmu ārstēto pacientu skaits bija 3 416. Šie dati tiek papildināti ar levetiracetāma lietošanu attiecīgajos atklātajos pētījumu pagarinājumos, kā arī ar pēcreģistrācijas pieredzi. Levetiracetāma drošuma profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās (pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem) un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām.
Blakusparādību uzskaitījums
Klīniskos pētījumos (pieaugušiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem >1 mēnesi) vai lietošanas laikā pēc reģistrācijas novērotās blakusparādības sarindotas tabulā pa sistēmas orgānu grupām un biežuma. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā, un to novērotais biežums izteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži(≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (< 1/10 000).
MedDRA OSK
Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži Nazofaringīts
Bieži
Biežuma kategorija Retāk
Trombocitopēnija, leikopēnija
Reti Infekcija
Pancitopēnija, neitropēnija, agranulocitoze
72
MedDRA OSK
Imūnās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas Miegainība,
traucējumi
galvassāpes
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājum Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Bieži
Biežuma kategorija Retāk
Anoreksija
Depresija, naidīgums/ agresivitāte, trauksme, bezmiegs, nervozitāte/ aizkaitināmība
Krampji, līdzsvara traucējumi, reibonis, letarģija, trīce
Reibonis
Ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās Pašnāvības mēģinājums, domas par pašnāvību, psihotiski traucējumi, neparasta uzvedība, halucinācijas, dusmas, apjukums, panikas lēkme, emocionāla labilitāte/ garastāvokļa svārstības, uzbudinājums Amnēzija, atmiņas pasliktināšanās, koordinācijas traucējumi/ataksija, parestēzijas, uzmanības traucējumi Redzes dubultošanās, neskaidra redze
Reti Zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), paaugstināta jutība (tai skaitā, angioedēma un anafilakse) Hiponatrēmija
Pašnāvība, personības pārmaiņas, domāšanas traucējumi, delīrijs
Horeoatetoze, diskinēzija, hiperkinēze, gaitas traucējumi, encefalopātija
Klepus
73
MedDRA OSK
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ļoti bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Biežuma kategorija
Bieži
Retāk
Sāpes vēderā,
caureja, dispepsija,
vemšana, slikta
dūša
Izmainītas aknu
proves
Reti Pankreatīts
Aknu mazspēja, hepatīts
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Izsitumi
Akūts nieru bojājums
Alopēcija, ekzēma, nieze
Muskuļu vājums, mialģija
Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa– Džonsona sindroms, multiformā eritēma Rabdomiolīze un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs*
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Astēnija/nogurums
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
Traumas
*Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem.
Minēto blakusparādību apraksts
Anoreksijas risks ir lielāks gadījumos, kad levetiracetāms tiek lietots vienlaicīgi ar topiramātu. Pārtraucot Keppra lietošanu vairākos alopēcijas gadījumos tika novērota reģenerācija. Dažos pancitopēnijas gadījumos tika noteikts kaulu smadzeņu nomākums.
Encefalopātijas gadījumus parasti novēroja ārstēšanas sākumā (dažas dienas līdz dažus mēnešus) un tie bija atgriezeniski pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
Pediatriskā populācija
Kopā 190 pacienti, vecumā no 1 mēneša līdz jaunāki par 4 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. Sešdesmit no šiem pacientiem tika ārstēti
74
ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. 645 pacienti, vecumā no 4-16 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. 233 no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. Abās šajās pediatrijas vecuma grupās dati ir papildināti ar pēcreģistrācijas pieredzi par levetiracetāma lietošanu.
Papildus, 101 zīdainis, jaunāks par 12 mēnešiem, tika iekļauts kādā no pēcreģistrācijas drošuma pētījumiem. Netika atklātas jaunas bažas par levetiracetāma drošumu zīdaiņiem ar epilepsiju, jaunākiem par 12 mēnešiem.
Levetiracetāma blakusparādību profils parasti ir līdzīgs visās vecuma grupās un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām. Drošuma rezultāti pediatrijas pacientiem placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija salīdzināmi ar levetiracetāma drošuma profilu pieaugušajiem, izņemot uzvedības un psihiskās blakusparādības, kas bērniem tika konstatētas biežāk nekā pieaugušiem. Bērniem un pusaudžiem vecumā no 4 līdz 16 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par vemšanu (ļoti bieži, 11,2%), ažitāciju (bieži, 3,4%), garastāvokļa maiņām (bieži, 2,1%), emocionālu labilitāti (bieži, 1,7%), agresiju (bieži, 8,2 %), neparastu uzvedību (bieži, 5,6%) un letarģiju (bieži, 3,9%). Zīdaiņiem un bērniem vecumā no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par aizkaitināmību (ļoti bieži, 11,7%) un koordinācijas traucējumi (bieži, 3,3%).
Dubultmaskētā, placebo kontrolētā, drošuma pētījumā, kurš veidots, lai novērtētu salīdzināmo preparātu ne-pārākumu bērniem tika novērtēta levetiracetāma kognitīvā un neiropsiholoģiskā ietekme 4-16 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem. Tika secināts, ka Keppra nebija atšķirīgs (bija ne sliktāks) no placebo attiecībā uz izmaiņām Leiter-R Uzmanības un Atmiņas, Atmiņas struktūras un procesu rādītājos, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, vizītes pētījumā iekļauto pacientu populācijā. Rezultāti, kas saistīti ar uzvedības un emocionālo darbību, norādīja pasliktināšanos attiecībā uz agresīvu uzvedību ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem, novērtējot to standartizēti un sistēmiski, izmantojot apstiprinātas veidlapas (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Ahenbaha bērnu uzvedības pārbaudes veidlapa). Tomēr personām, kas lietoja levetiracetāmu ilgtermiņa atklātā pētījumā, nekonstatēja pasliktināšanos kopumā attiecībā uz pacientu uzvedības un emocionālo darbību; pie tam agresīvas uzvedības mērījumi nebija sliktāki kā sākotnējā vizītē.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Keppra pārdozēšanas gadījumā novērota miegainība, uzbudinājums, agresivitāte, apziņas traucējumi, elpošanas nomākums un koma.
Pārdozēšanas ārstēšana
Pēc akūtas pārdozēšanas kuņģi var iztukšot, veicot kuņģa skalošanu vai ierosinot vemšanu. Levetiracetāmam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas ārstēšana ir simptomātiska, var veikt hemodialīzi. Dialīzes ekstrakcijas efektivitāte levetiracetāmam ir 60 % un primārajam metabolītam – 74 %.
75
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi, ATĶ kods: N03AX14.
Aktīvā viela – levetiracetāms – ir pirolidona atvasinājums (~`~-etil-2-okso-1-pirolidīna acetamīda Senantiomērs), kas ķīmiski nav radniecīgs pašlaik izmantojamām aktīvām vielām ar pretepilepsijas darbību.
Darbības mehānisms
Levetiracetāma darbības mehānisms vēl nav pilnīgi skaidrs. In vitro un in vivo eksperimenti liecina, ka levetiracetāms neietekmē šūnas pamata raksturlielumus un normālo neirotransmisiju. In vitro pētījumi liecina, ka levetiracetāms ietekmē Ca2+ intraneironālo līmeni, daļēji inhibējot N-tipa Ca2+ kanālus un mazinot Ca2+ izdalīšanos no intraneironālajiem krājumiem. Turklāt tas daļēji aptur cinka un b-karbolīnu izraisīto plūsmas samazināšanos GABA un glicīna kanālos. Bez tam in vitro pētījumos ir pierādīts, ka levetiracetāmam ir specifiska piesaistes vieta grauzēju smadzenēs. Šī piesaistes vieta ir sinaptiskais vezikulu proteīns 2A, kas, kā tiek uzskatīts, ir iesaistīts vezikulu saplūšanas un neiromediatoru eksocitozes procesos. Levetiracetāmam un tā analogiem ir raksturīga rindas kārtība piesaistē sinaptiskajam vezikulu proteīnam 2A, kas korelē ar to pretkrampju aizsardzības spēju peļu audiogēniskajā epilepsijas modelī. Šī atrade liecina, ka levetiracetāma un sinaptiskā vezikulu proteīna 2A mijiedarbība, šķiet, varētu veicināt medikamenta antiepileptiskās darbības mehānismu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Levetiracetāms rada aizsardzību pret parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem dažādos dzīvnieku modeļos bez krampjus izraisoša efekta. Primārais metabolīts ir neaktīvs. Cilvēkam efektivitāte gan parciālu, gan ģeneralizētu epileptisku stāvokļu gadījumā (epileptiforms stāvoklis/fotoparoksismāla atbildreakcija) apstiprinājusi plašo konstatēto levetiracetāma farmakoloģisko īpašību spektru.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Papildterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma ar epilepsiju.
Pieaugušajiem levetiracetāma efektivitāte pierādīta 3 dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar 1000 mg, 2000 mg vai 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās, ar ārstēšanās ilgumu līdz 18 nedēļām. Apkopotā analīze liecina, ka, lietojot stabilu devu (12/14 nedēļas), 27,7%, 31,6% un 41,3% pacientu, kas saņēma attiecīgi 1000, 2000 vai 3000 mg levetiracetāma un 12,6% pacientu, kas lietoja placebo, sasniedza parciāla sākuma krampju biežuma samazināšanos nedēļā par 50% vai vairāk, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.
Pediatriskā populācija
Bērniem (no 4 – 16 gadiem) levetiracetāma efektivitāte tika pierādīta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti 198 pacienti, un terapijas ilgums bija 14 nedēļas. Šajā pētījumā pacienti saņēma levetiracetāmu fiksētā devā 60mg/kg/dienā (sadalot 2 devās). 44,6% ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem un 19,6% pacientiem ar placebo bija 50% vai lielāka parciālo krampju biežuma samazināšanās nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 11,4% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,2% nebija krampju vismaz 1 gadu.
Bērniem (no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 g.v.) levetiracetāma efektivitāte tika noteikta dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, iesaistot 116 pacientus un ar ārstēšanas ilgumu 5 dienas. Šajā pētījumā pacientiem tika noteikta šķīduma iekšķīgai lietošana dienas deva 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg vai
76
50 mg/kg, pamatojoties uz vecuma titrēšanas grafiku. Šajā pētījumā nepieciešamā devas titrēšana zīdaiņiem no viena mēneša līdz jaunākiem par 6 mēnešiem ir no 20 mg/kg/dienā līdz 40 mg/kg/dienā un zīdaiņiem un bērniem no 6 mēnešiem līdz jaunākiem par 4 gadiem no 25 mg/kg/dienā līdz 50 mg/kg/dienā. Kopējā dienas deva uzņemta divas reizes dienā. Primārais efektivitātes rādītājs bija respondentu līmenis (pacientu procents, kam dienas vidējais parciālas auras lēkmju uznākšanas biezums salīdzinot ar izejas datiem samazinājās par 50%) novērtēts ar centrālo lasītāju izmantojot 48 stundu EEG. Efektivitātes analīzi veidoja 109 pacienti, kam bija vismaz 24 stundu video EEG abos – sākotnējās un vērtēšanas periodos. Par respondentiem tika uzskatīti 43,6% ar levetiracetāmu ārstēti pacienti un 19,6% pacienti ar placebo. Atbilstoši rezultāti ir visās vecuma grupās. Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 8,6% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,8% nebija krampju vismaz 1 gadu. 35 zīdaiņi, jaunāki par 1 gada vecumu ar parciāliem krampjiem, no kuriem 13 bija jaunāki par 6 mēnešiem, tika iekļauti placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.
Monoterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pacientiem no 16 gadu vecuma ar primāri diagnosticētu epilepsiju.
Levetiracetāma monoterapijas efektivitāte 576 pacientiem (16 gadus veciem vai vecākiem) ar pirmreizēji vai nesen diagnosticētu epilepsiju tika pierādīta dubultmaskētā paralēlu grupu ne sliktākas efektivitātes salīdzinājumā ar karbamazepīna ilgstošas darbības zāļu formu (CR). Pacientiem bija jābūt neprovocētiem krampjiem vai tikai ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma karbamazepīnu CR 400 – 1200 mg dienā vai levetiracetāmu 1000 – 3000 mg dienā, ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai atkarībā no atbildes reakcijas. 6 mēnešu periodu bez krampjiem sasniedza 73,0% levetiracetāma pacientu un 72,8% pacientu, kas arstēti ar karbamazepīnu CR; pieļaujamā starpība starp ārstēšanas veidiem bija 0,2% (95% CI: -7.8 8.2). Vairāk kā pusei pacientu nebija krampju 12 mēnešus (56,6% un 58,5% attiecīgi ar levetiracetāmu un karbamazepīnu CR ārstētiem pacientiem).
Pētījumā, kas atspoguļoja klīnisko praksi, uzturošie pretepilepsijas medikamenti varēja tikt atcelti ierobežotam pacientu skaitam, kas atbildēja uz levetiracetāma papildterapiju (36 pieaugušajiem pacientiem no 69).
Papildterapija mioklonisko krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar Juvenīlo Mioklonisko Epilepsiju.
Levetiracetāma klīniskā efektivitāte tika noteikta 16 nedēļu ilgā dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, ar 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri slimo ar mioklonisku juvenīlu epilepsiju ar dažādiem mioklonisko krampju sindromiem. Šajā pētījumā levetiracetāms tika dots 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās. 58,3% ar levetiracetāmu un 23,3% ar placebo ārstētiem pacientiem bija mioklonisko krampju dienu samazināšanās par vismaz 50% nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 28,6% pacientu neradās miokloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 21,0% neradās miokloniski krampji vismaz 1 gadu.
Papildterapija primāri ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju.
Levetiracetāma efektivitāte dažādu sindromu gadījumā (juvenila miokloniska epilepsija, juvenila absansu epilepsija, bērnu absansu epilepsija vai epilepsija ar Grand Mal krampjiem pamostoties) tika pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti pieaugušie, pusaudži un neliels skaits bērnu, kuri slimo ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju ar primāri ģeneralizētiem toniski kloniskiem (PĢTK) krampjiem. Šajā pētījumā levetiracetāma deva bija 3000 mg/dienā pieaugušajiem un pusaudžiem vai 60 mg/kg/dienā bērniem, sadalot 2 devās. 72,2% no pacientiem, ārstētiem ar levetiracetāmu un 45,2% ar placebo ārstētiem pacientiem bija 50% uzlabošanās PĢTK krampju lēkmēm nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 47,4% pacientu neradās toniski kloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 31,5% toniski kloniski krampji neradās vismaz 1 gadu.
77
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Levetiracetāms ir ļoti labi šķīstošs savienojums ar labu izplatīšanās spēju. Farmakokinētiskais raksturojums ir lineārs ar nelielām atšķirībām gan starp subjektiem, gan katra subjekta organismā. Pēc atkārtotas lietošanas klīrenss nemainās. Nav nekādu atšķirīgu pazīmju, ko noteiktu dzimums, rase vai diennakts cikls. Farmakokinētiskās īpašības veseliem brīvprātīgajiem un epilepsijas pacientiem ir vienādas.
Pilnīgās un lineārās uzsūkšanās dēļ līmenis plazmā nosakāms pēc perorāli lietotās levetiracetāma devas, kas izteikta mg/kg ķermeņa masas. Tāpēc levetiracetāma līmenis plazmā nav jākontrolē.
Pieaugušiem un bērniem ir pierādīta nozīmīga korelācija starp koncentrāciju siekalās un plazmā (siekalu/plazmas koncentrācijas koeficients bija 1-1,7, ja tika lietotas tabletes, un 4 stundas pēc devas lietošanas, ja tika iedzerts šķīdums iekšķīgai lietošanai).
Pieaugušiem un pusaudžiem
Uzsūkšanās
Pēc iekšķīgas lietošanas levetiracetāms ātri uzsūcas. Perorālā absolūtā bioloģiskā pieejamība ir gandrīz 100 %. Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta 1,3 stundas pēc devas lietošanas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc divu dienu lietošanas divreiz dienā. Maksimālā koncentrācija (Cmax) pēc attiecīgi vienas 1000 mg devas un vairākām 1000 mg devām divreiz dienā parasti ir attiecīgi 31 un 43 µg/ml. Uzsūkšanās apjoms nav atkarīgs no devas un to neietekmē uzturs.
Izkliede
Nav pieejamas ziņas par izkliedi cilvēka audos. Ne levetiracetāms, ne tā primārais metabolīts nozīmīgā daudzumā nesaistās ar plazmas olbaltumiem ( 10 %). Levetiracetāma izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 – 0,7 l/kg, kas ir tuvu kopējam organisma ūdens tilpumam.
Biotransformācija
Levetiracetāms cilvēka organismā ekstensīvi nemetabolizējas. Svarīgākais metabolisma ceļš (24 % devas) ir acetamīda grupas enzimātiska hidrolīze. Primārā metabolīta ucb L057 veidošanos nenodrošina citohroma P450 izoformas. Acetamīda grupas hidrolīze nosakāma daudzos audos, tostarp asins šūnās. Metabolīts ucb L057 ir farmakoloģiski neaktīvs.
Atklāti arī divi nenozīmīgāki metabolīti. Viens tika iegūts pirolidona gredzena hidroksilēšanā (1,6 % devas), bet otrs pirolidona gredzenu atverot (0,9 % devas). Citi neidentificēti savienojumi ir tikai 0,6 % devas.
In vivo ne levetiracetāmam, ne tā primārajam metabolītam nav konstatēta enantiomēriska interkonversija.
In vitro levetiracetāmam un tā primārajam metabolītam nav atklāta spēja inhibēt svarīgāko cilvēka aknu citohroma P450 izoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 1A2), glikuroniltransferāzes (UGT1A1 un UGT1A6) un epoksīda hidroksilāzes aktivitāti. Turklāt levetiracetāms neietekmē valproiskābes in vitro glikuronizāciju. Cilvēka hepatocītu kultūrā levetiracetāms neietekmēja vai tam bija neliela ietekme uz CYP1A2, SULT1E1 vai UGT1A1. Levetiracetāms izraisīja mērenu CYP2B6 un CYP3A4 indukciju. In vitro un in vivo savstarpējās mijiedarbības dati par orālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem, digoksīnu un
78
varfarīnu norāda, ka in vivo nav paredzama nozīmīga enzīmu indukcija Tāpēc Keppra un citu vielu mijiedarbība nevarētu rasties.
Eliminācija
Plazmas pusperiods pieaugušajiem ir 7 1 stunda, kas nemainās ne atkarībā no devas, ne ievadīšanas veida, ne arī atkārtotas lietošanas gadījumā. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir 0,96 ml/min/kg.
Svarīgākais izvadīšanas ceļš ir ar urīnu, kas vidēji ir 95 % devas (aptuveni 93 % devas tiek izvadīti 48 stundās). Izvadīšana ar izkārnījumiem ir tikai 0,3 % devas. Kumulatīvā levetiracetāma un tā primārā metabolīta ekskrēcija urīnā pirmās 48 stundās ir attiecīgi 66 % and 24 % devas. Levetiracetāma un ucb L057 nieru klīrenss ir attiecīgi 0,6 un 4,2 ml/min/kg, kas liecina, ka levetiracetāms tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas ceļā ar sekojošu reabsorbciju kanāliņos. Primārais metabolīts papildus filtrācijai kamoliņos tiek izvadīts arī aktīvas kanāliņu sekrēcijas ceļā. Levetiracetāma eliminācija korelē ar kreatinīna klīrensu.
Gados vecākiem pacientiem
Gados vecākiem pacientiem pusperiods palielinās par aptuveni 40 % (10 – 11 stundām). Tas saistīts ar nieru darbības pavājināšanos šai pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Gan levetiracetāma, gan tā primārā metabolīta šķietamais organisma klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem Keppra dienas balstdevu ieteicams pielāgot kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Anūriskiem pieaugušiem pacientiem ar terminālu nieru slimību laikā starp dialīzes seansiem un dialīzes seansa laikā pusperiods bija attiecīgi 25 un 3,1 stunda. Parasta 4 stundu dialīzes seansa laikā levetiracetāma frakcionētā izvadīšana bija 51 %.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērotas nozīmīgas levetiracetāma klīrensa pārmaiņas. Vairumam pacientu ar smagiem aknu darbības traucējumiem vienlaicīgu nieru darbības traucējumu dēļ levetiracetāma klīrenss samazinājās par vairāk nekā 50% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Bērniem (4 – 12 g.v.)
Pēc vienas devas (20 mg/kg) perorālas ievadīšanas ar epilepsiju slimiem bērniem (6-12 g.v.) levetiracetāma pusperiods bija 6,0 stundas. Šķietamais organisma klīrenss ir par aptuveni 30% lielāks nekā pieaugušiem epilepsijas pacientiem.
Pēc atkārtotas iekšķīgas lietošanas (20-60 mg/kg/dienā) ar epilepsiju slimiem bērniem (4-12 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota 0,5-1 stundu pēc devas lietošanas. Tika novērots, ka maksimālā koncentrācija plazmā un laukums zem līknes palielinājās lineāri un proporcionāli devai. Eliminācijas pusperiods bija apmēram 5 stundas. Šķietamais organisma klīrenss bija 1,1 ml/min/kg.
Zīdaiņiem un bērniem (1 mēn. – 4 g.v.)
Pēc 100 mg/ml šķīduma iekšķīgai lietošanai vienreizējas devas (20 mg/kg) lietošanas ar epilepsiju slimiem bērniem (1 mēn. – 4 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts, un maksimālā koncentrācija
79
plazmā tika novērota apmēram 1 stundu pēc devas lietošanas. Farmakokinētikas pētījumu rezultāti liecināja, ka pusperiods bija īsāks (5,3 h) nekā pieaugušiem (7,2 h), un šķietamais klīrenss bija ātrāks (1,5 ml/min/kg) nekā pieaugušiem (0,96 ml/min/kg).
Farmakokinētiskā analīze populācijā veikta pacieniem vecumā no 1 mēneša līdz 16 gadiem; ķermeņa masa nozīmīgi korelēja ar šķietamo klīrensu (paaugstinoties ķermeņa masai paaugstinās klīrens) un šķietamo izkliedes tilpumu. Abus parametrus iespaido arī vecums. Šis efekts ir izteiktāks jaunākiem zīdaiņiem un samazinājās vecumam pieaugot, kļūstot nenozīmīgs ap 4 gadu vecumu.
Farmakokinētiskās analīzes abās populācijās uzrādīja ap 20% levetiracetāma šķietamā klīrensa pieaugumu, kad tas tika nozīmēts kopā ar fermentus inducējošiem pretepilepsijas līdzekļiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskie dati neliecina par īpašu bīstamību cilvēkam, ņemot vērā konvencionālo drošības farmakoloģijas, genotoksicitātes un kancerogenitātes iespējamības pētījumu rezultātus. Klīniskos pētījumos nav novērotas blakusparādības, bet konstatētās žurkām un mazākā mērā pelēm, lietojot attiecīgi cilvēkam līdzīgu devu, ar varbūtēju nozīmi klīniskā praksē, ir pārmaiņas aknās, kas liecina par adaptīvu atbildreakciju, piemēram, ķermeņa masas palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, taukainā infiltrācija un paaugstināts aknu enzīmu līmenis plazmā.
Netika novērotas nevēlamas blakusaprādības uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos žurkām, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) vecākiem un F1 pēcnācējiem.
Divi embrija augļa attīstības pētījumi (EAA) tika veikti uz žurkām pie 400, 1200 un 3600 mg/kg/d devas. Tikai vienā no diviem EAA pētījumiem pie 3600 mg/kg/d novērota viegla augļa masas pazemināšanās, kas ir saistīta ar minimālu pieaugumu skeleta pārmaiņās/nelielām anomālijām. Nebija novērota ietekme uz embriju mirstību un paaugstināta malformāciju incidence. NOAEL (no observed adverse effect level (augstākā noteiktā deva/koncentrācija pie kuras nav novērojami negatīvi efekti)) bija 3600 mg/kg/d grūsnām žurku mātītēm (x 12 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) un 1200 mg/kg/d augļiem.
Četri embrija augļa attīstības pētījumi tika veikti ar trušiem pie 200, 600, 800, 1200 un 1800 mg/kg/dn devas. 1800 mg/kg/dn deva izraisīja ievērojamu toksicitāti mātei un augļa masas pazemināšanos saistībā ar kardiovaskulāru/ skeleta anomāliju pieaugumu auglim. NOAEL bija <200 mg/kg/d mātēm un 200 mg/kg/d auglim (atbilstoši maksimālai rekomendētai dienas devai uz mg/m2).
Peri- un post-natālās attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām ar levetiracetāma devām 70, 350 un 1800 mg/kg/d. NOAEL bija ≥ 1800 mg/kg/d F0 mātītēm un F1 pēcnācējiem, kas atšķirti no zīdītājas, bija izdzīvojuši, auga un attīstījās (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
Pētījumi ar jaundzimušām un nepieaugušām žurkām un suņiem pierādīja, ka blakusparādības netika konstatētas nevienā no standarta attīstības vai nobriešanas galapunktiem, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 - 17 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija citrāts Citronskābes monohidrāts Metilparahidroksibenzoāts (E218) Propilparahidroksibenzoāts (E216) Amonija glicirizāts
80
Glicerīns (E422) Maltīta šķidrums (E965) Acesulfāma kālija sāls (E950) Vīnogu aromātviela Attīrīts ūdens
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi. Pēc pirmās atvēršanas: 7 mēneši.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
300 ml dzintara krāsas stikla pudele (III klase) ar baltu (polipropilēna) bērniem neatveramu vāciņu. Pudele ievietota kartona kārbiņā, kurā ir arī graduēta 10 ml (polipropilēna, polietilēna) šļirce šķīduma perorālai lietošanai un adapters šļircei (polietilēna).
150 ml dzintara krāsas stikla pudele (III klase) ar baltu (polipropilēna) bērniem neatveramu vāciņu. Pudele ievietota kartona kārbiņā, kurā ir arī graduēta 3 ml (polipropilēna, polietilēna) šļirce šķīduma perorālai lietošanai un adapters šļircei (polietilēna).
150 ml dzintara krāsas stikla pudele (III klase) ar baltu (polipropilēna) bērniem neatveramu vāciņu. Pudele ievietota kartona kārbiņā, kurā ir arī graduēta 1 ml (polipropilēna, polietilēna) šļirce šķīduma perorālai lietošanai un adapters šļircei (polietilēna).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/00/146/027 EU/1/00/146/031 EU/1/00/146/032
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2000.gada 29. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 20. augusts
81
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
82
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Keppra 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml satur 100 mg levetiracetāma (levetiracetam). Katrs 5 ml flakons satur 500 mg levetiracetāma.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katrs flakons satur 19 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Dzidrs, bezkrāsains, šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Keppra indicēts monoterapijā parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju.
Keppra indicēts papildterapijai šādos gadījumos: ~~ parciālu krampju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanai ar epilepsiju slimiem
pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem pēc 4 gadu vecuma, ~~ mioklonisku krampju ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar juvenīlo
mioklonisko epilepsiju. ~~ primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un idiopātiskas
ģeneralizētas epilepsijas ārstēšanai pusaudžiem no 12 gadu vecuma.
Keppra koncentrāts ir alternatīva gadījumos, kad īslaicīgi nav iespējama iekšķīga lietošana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Ārstēšanu ar Keppra var uzsākt gan intravenozi, gan, lietojot iekšķīgi. Pāreja, uz vai no iekšķīgas uz intravenozu lietošanu, var notikt tieši, bez titrēšanas. Kopējā dienas deva un lietošanas biežums ir jāsaglabā.
Monoterapija pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma
Ieteicamā sākumdeva ir 250 mg divas reizes dienā, kas pēc divām nedēļām jāpalielina līdz sākotnējai terapeitiskai devai 500 mg divreiz dienā. Devu var turpmāk palielināt pa 250 mg divreiz dienā ik pēc divām nedēļām atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas. Maksimālā deva ir 1500 mg divreiz dienā.
Papildterapija pieaugušajiem (≥18 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk
83
Terapeitiskā sākumdeva ir 500 mg divreiz dienā. Šo devu var sākt lietot pirmajā ārstēšanas dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības dienas devu var palielināt līdz 1500 mg divreiz dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc 2 – 4 nedēļām.
Ārstēšanas ilgums Nav datu par levetiracetāma intravenozu lietošanu ilgāk nekā 4 dienas.
Pārtraukšana Ja levetiracetāma lietošana jāpārtrauc, tad ieteicams to darīt pakāpeniski (piemēram, pieaugušiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg: devu samazināt pa 500 mg divreiz dienā ik pēc divām līdz četrām nedēļām; bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg: devu samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik pēc divām nedēļām.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecākiem pacientiem (pēc 65 g.v.)
Devu ieteicams pielāgot gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt “Nieru darbības traucējumi” tālāk).
Nieru darbības traucējumi
Dienas deva jāizvēlas individuāli atkarībā no nieru darbības.
Pieaugušajiem pacientiem skatīt tabulu tālāk un pielāgojiet devu kā norādīts. Lai izmantotu šo dozēšanas tabulu, jānosaka pacienta kreatinīna klīrenss (KLkr) ml/min. KLkr ml/min. var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pieaugušajiem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, ar šādu formulu:
[140-vecums (gadi)] x masa (kg) KLkr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 sievietēm)
72 x seruma kreatinīns (mg/dl)
Tad KLkr tiek pielāgots ķermeņa izmēriem (ĶI) sekojoši:
KLkr (ml/min) KLkr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------- x 1,73
Personas ĶI (m2)
Devas korekcijas pieaugušiem un pusaudžiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir lielāka par 50 kg, ar
nieru darbības traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna klīrenss Devas un lietošanas biežums
(ml/min/1,73 m2)
Normāli
≥ 80
500 – 1500 mg divreiz dienā
Viegli
50–79
500 – 1000 mg divreiz dienā
Vidēji smagi Smagi
30–49 < 30
250 – 750 mg divreiz dienā 250 – 500 mg divreiz dienā
Pacienti ar terminālu nieru
-
slimību, kam tiek veikta dialīze (1)
500 – 1000 mg vienreiz dienā (2)
(1) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 750 mg piesātinošā deva.
(2) Pēc dialīzes seansa ieteicama 250 – 500 mg papilddeva.
Bērniem, kam ir nieru darbības traucējumi, levetiracetāma deva jāpielāgo atbilstoši nieru funkcijām, jo levetiracetāma klīrenss ir saistīts ar nieru darbību. Šo ieteikumu pamato pētījums, kurā tika iesaistīti pieauguši pacienti ar nieru darbības traucējumiem.
84
KLkr ml/min/1,73 m2 var noteikt pēc seruma kreatinīna (mg/dl) raksturlieluma, pusaudžiem un bērniem, lietojot šādu formulu (Schwartz formula):
Augums (cm) x ks KLkr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------------
Seruma Kreatinīns (mg/dl)
ks=0,55 bērniem līdz 13 gadiem un pusaudžu meitenēm; ks=0,7 pusaudžu zēniem.
Devas korekcijas bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, ar nieru darbības
traucējumiem:
Grupa
Kreatinīna klīrenss
Devas un lietošanas biežums
(ml/min/1,73 m2) Bērni no 4 gadiem un pusaudži, kuru ķermeņa masa ir
mazāka par 50 kg
Normāli
≥ 80
10 – 30 mg/kg (0,10 – 0,30 ml/kg) divreiz dienā
Viegli
50 – 79
10 – 20 mg/kg (0,10 – 0,20 ml/kg) divreiz dienā
Vidēji smagi
30 – 49
5 – 15 mg/kg (0,05 – 0,15 ml/kg) divreiz dienā
Smagi
< 30
5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg) divreiz dienā
Pacienti ar
-
10 – 20 mg/kg (0,10- 0,20 ml/kg) vienreiz dienā (1) (2)
terminālu nieru
slimību, kam tiek
veikta dialīze
(1) Pirmā ārstēšanas dienā ar levetiracetāmu ieteicama 15 mg/kg (0,15 ml/kg) piesātinošā deva. (2) Pēc dialīzes seansa ieteicama 5 – 10 mg/kg (0,05 – 0,10 ml/kg) papilddeva.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāmaina. Pacientiem
ar smagiem aknu darbības traucējumiem kreatinīna klīrenss var nenorādīt nieru mazspējas pakāpi. Tāpēc, ja kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min/1,73 m2, dienas balstdevu ieteicams samazināt par 50 %.
Pediatriskā populācija
Ārstam jāordinē pacienta vecumam, ķermeņa masai un devai visatbilstošākā zāļu forma, iepakojums un stiprums.
Monoterapija
Keppra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadiem monoterapijā, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Papildterapija bērniem (4-11 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg
Terapeitiskā sākumdeva ir 10 mg/kg divas reizes dienā. Atkarībā no klīniskās atbildreakcijas un panesamības devu var palielināt līdz 30 mg/kg divas reizes dienā. Devu drīkst palielināt vai samazināt par ne vairāk kā 10 mg/kg divas reizes dienā ik pēc 2 nedēļām. Jālieto vismazākā efektīvā deva. Bērniem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem.
85
Ieteicamā deva bērniem un pusaudžiem:
Ķermeņa masa
Sākumdeva:
10 mg/kg divas reizes dienā
Maksimālā deva: 30 mg/kg divas reizes dienā
15 kg (1)
150 mg (1,5 ml) divas reizes dienā 450 mg (4,5 ml) divas reizes dienā
20 kg (1)
200 mg (2 ml) divas reizes dienā 600 mg (6 ml) divas reizes dienā
25 kg
250 mg divas reizes dienā
750 mg divas reizes dienā
Sākot no 50 kg (2) 500 mg divas reizes dienā
1500 mg divas reizes dienā
(1) Lietojot bērniem, kuru ķermeņa masa ir 25 kg vai mazāk, ārstēšanas sākumā priekšroka jādod
Keppra 100 mg/ml šķīdumam iekšķīgai lietošanai.
(2) Bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk, deva ir tāda pati kā pieaugušiem.
Papildterapija zīdaiņiem un bērniem līdz 4 gadiem
Zīdaiņiem un bērniem līdz 4. gadu vecumam, Keppra koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai drošība un iedarbība nav novērtētas. Patrreiz pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktos, bet nav ieteikumu devas maiņai.
Lietošanas veids Keppra koncentrāts ir paredzēts tikai intravenozai lietošanai, un ieteicamā deva jāatšķaida ar vismaz 100 ml atbilstoša šķīdinātāja un jāievada intravenozas infūzijas veidā 15 minūšu laikā (skatīt 6.6. apakšpunktā).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai citiem pirolidona atvasinājumiem, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Nieru darbības traucējumi Lietojot levetiracetāmu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var būt nepieciešama devas pielāgošana. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem pirms devas izvēles ieteicams novērtēt nieru darbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Akūts nieru bojājums Levetiracetāma lietošana ļoti retos gadījumos ir saistīta ar akūtu nieru bojājumu, kas var rasties dažas dienas līdz vairākus mēnešus pēc zāļu lietošanas.
Asins šūnu skaits Retos gadījumos saistībā ar levetiracetāma lietošanu, parasti ārstēšanas sākumā, aprakstīts samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, agranulocitoze, leikopēnija, trombocitopēnija un pancitopēnija). Ieteicams veikt pilnu asins ainu pacientiem ar izteiktu vājumu, drudzi, atkārtotām infekcijām vai koagulācijas traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pašnāvība Ir ziņots par pašnāvības mēģinājumiem, pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri ārstēti ar pretepilepsijas zālēm (ieskaitot levetiracetāmu). Randomizētu, placebo kontrolētu pētījumu ar pretepilepsijas zālēm metaanalīze uzrāda nedaudz palielinātu pašnāvības domu un uzvedības risku. Šā riska mehānisms nav zināms.
Tādēļ jāuzrauga vai pacientiem nerodas depresija un/vai pašnāvības domas un darbības, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka depresijas un/vai pašnāvības domu un darbību rašanās gadījumā jāmeklē medicīniskā palīdzība.
86
Pediatriskā populācija Pieejamie dati par lietošanu bērniem neliecina par ietekmi uz augšanu un pubertāti. Tomēr joprojām nav zināms, vai ir ilgstoša ietekme uz mācīšanos, garīgo attīstību, augšanu, endokrīnajām funkcijām, pubertāti un reproduktīvo potenciālu.
Palīgvielas Šīs zāles satur 2,5 mmol (vai 57 mg) nātrija vienā maksimālajā devā (0,8 mmol (vai 19 mg) flakonā). Lietošana pēc pacienta ieskatiem, atkarībā no nātrija pieļaujamās dienas devas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pretepilepsijas līdzekļi Klīnisko pētījumu, kuros tika iesaistīti pieaugušie, pirmsreģistrācijas dati liecina, ka levetiracetāms neietekmē pašreiz izmantojamo pretepilepsijas līdzekļu (fenitoīna, karbamazepīna, valproiskābes, fenobarbitāla, lamotrigīna, gabapentīna un primidona) koncentrāciju serumā un šie pretepilepsijas līdzekļi neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Tāpat kā pieaugušajiem, nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību bērniem, kas saņem levetiracetāmu līdz 60 mg/kg dienā. Retrospektīvs farmakokinētiskās mijiedarbības novērtējums ar epilepsiju slimiem bērniem un pusaudžiem (4-17 g.v.) apstiprināja, ka levetiracetāma perorāla papildterapija neietekmē vienlaikus lietota karbamazepīna un valproāta koncentrāciju serumā līdzsvara stāvoklī. Tomēr dati liecina, ka bērniem, kas lieto enzīmus inducējošos pretepilepsijas līdzekļus, levetiracetāma klīrenss palielinās par 20%. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Probenecīds Konstatēts, ka probenecīds (500 mg četras reizes dienā) – nieru kanāliņu sekrēcijas blokators – kavē primārā metabolīta, bet ne levetiracetāma renālo klīrensu. Tomēr metabolīta koncentrācija saglabājas zema.
Metotreksāts Ir ziņots, ka vienlaicīgi lietojot levetiracetāmu un metotreksātu, samazinās metotreksāta klīrenss, izraisot palielinātu/pagarinātu metotreksāta koncentrāciju asinīs, līdz pat potenciāli toksiskam līmenim. Metotreksāta un levetiracetāma līmenis rūpīgi jāvēro pacientiem, kuri vienalaikus ārstēti ar abām zālēm.
Perorālie preatapaugļošanās līdzekļi un cita farmakokinētiskā mijiedarbība Levetiracetāms 1000 mg dienas devā neietekmē perorālo pretapaugļošanās līdzekļu (etinilestradiola un levonorgestrela) farmakokinētiku; nemainījās arī endokrīnie raksturlielumi (luteinizējošais hormons un progesterons). Levetiracetāms 2000 mg dienas devā neietekmē digoksīna un varfarīna farmakokinētiku; protrombīna laiks nemainījās. Lietošana vienlaikus ar digoksīnu, perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem un varfarīnu neietekmē levetiracetāma farmakokinētiku.
Alkohols Nav datu par levetiracetāma mijiedarbību ar alkoholu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā Reproduktīvā vecuma sievietēm nepieciešama speciālista konsultācija. Ja sieviete plāno grūtniecību, jāpārskata ārstēšana ar levetiracetāmu. Tāpat kā visu citu pretepilepsijas zāļu gadījumā, arī levetiracetāma lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt sievietei un nedzimušajam bērnam. Vairāku pretepilepsijas līdzekļu lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu defektu risku nekā monoterapija (atkarībā no lietotā pretepilepsijas līdzekļa), tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.
87
Grūtniecība Liels pēcreģistrācijas datu apjoms par sievietēm, kuras grūtniecības pirmajā trimestrī saņēma levetiracetāmu monoterapijā (vairāk nekā 1 800, no kurām vairāk nekā 1 500 zāles saņēma grūtniecības 1. trimestrī), neliecina par lielu iedzimtu defektu riska pieaugumu. Pieejami tikai ierobežoti dati par Keppra monoterapijas iedarbību in utero uz bērnu neiroloģisko attīstību. Taču pašreizējie epidemioloģiskie pētījumi (par aptuveni 100 bērniem) neliecina par palielinātu neiroloģiskās attīstības traucējumu vai attīstības aizkavēšanās risku. Levetiracetāmu drīkst lietot grūtniecības laikā, ja pēc rūpīgas izvērtēšanas tiek izlemts, ka tas ir klīniski nepieciešams. Šādā gadījumā ieteicama vismazākā efektīvā deva.
Fizioloģiskās izmaiņas grūtniecības laikā var samazināt levetiracetāma koncentrāciju. Grūtniecības laikā novērota levetiracetāma koncentrācijas plazmā samazināšanās. Šī samazināšanās spilgtāk izteikta trešā trimestra laikā (līdz 60% no pamatkoncentrācijas pirms grūtniecības). Lietojot levetiracetāmu sievietēm grūtniecības laikā, jānodrošina atbilstoša klīniskā aprūpe.
Barošana ar krūti Levetiracetāms izdalās cilvēka pienā, tāpēc barošana ar krūti nav ieteicama. Tomēr, ja ārstēšana ar levetiracetāmu ir nepieciešama barošanas ar krūti laikā, jāizsver ārstēšanas ieguvums/risks, ņemot vērā barošanas ar krūti nozīmīgumu.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskie dati nav pieejami, potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Levetiracetāms maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iespējamās atšķirīgās individuālās jutības dēļ dažiem pacientiem, it īpaši ārstēšanas sākumā vai pēc devas palielināšanas, var būt miegainība vai citi ar centrālo nervu sistēmu saistīti simptomi. Tāpēc pacientiem, kas veic īpašas iemaņas prasošu darbu, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanu vai mehānismu apkalpošanu, jāievēro piesardzība. Pacientiem nav ieteicams vadīt automašīnu vai apkalpot mehānismus, kamēr nav noteikts, ka viņu spējas to darīt nav pavājinātas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma jautājumu kopsavilkums
Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, miegainība, galvassāpes, nogurums un reibonis. Zemāk uzskaitīto blakusparādību profils ir pamatots ar apkopoto placebo kontrolēto klīnisko pētījumu ar visām indikāciju norādēm analīzi, kur kopējais ar levetiracetāmu ārstēto pacientu skaits bija 3 416 pacienti. Šie dati tiek papildināti ar levetiracetāma lietošanu attiecīgajos atklātajos pētījumu pagarinājumos, kā arī ar pēcreģistrācijas pieredzi. Levetiracetāma drošuma profils kopumā ir līdzīgs visās vecuma grupās (pieaugušajiem un pediatrijas pacientiem) un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām. Tā kā Keppra intravenozas lietošanas pieredze ir ierobežota un perorālās un intravenozi ievadāmās zāļu formas ir bioekvivalentas, tad informācija par Keppra intravenozi ievadāmās zāļu formas drošību balstās uz Keppra iekšķīgu lietošanu.
Blakusparādību uzskaitījums
Klīniskos pētījumos (pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem) un lietošanas laikā pēc reģistrācijas novērotās blakusparādības sarindotas tabulā pa sistēmas orgānu grupām un biežuma. Nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā, un to novērotais biežums izteikts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk: (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10 000).
88
MedDRA OSK
Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Ļoti bieži Nazofaringīts
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi
Nervu sistēmas Miegainība,
traucējumi
galvassāpes
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājum Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Bieži
Biežuma kategorija Retāk
Reti Infekcija
Trombocitopēnija, leikopēnija
Pancitopēnija, neitropēnija, agranulocitoze
Anoreksija
Depresija, naidīgums/ agresivitāte, trauksme, bezmiegs, nervozitāte/ aizkaitināmība
Krampji, līdzsvara traucējumi, reibonis, letarģija, trīce
Reibonis
Ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās Pašnāvības mēģinājums, domas par pašnāvību, psihotiski traucējumi, neparasta uzvedība, halucinācijas, dusmas, apjukums, panikas lēkme, emocionāla labilitāte/ garastāvokļa svārstības, uzbudinājums Amnēzija, atmiņas pasliktināšanās, koordinācijas traucējumi/ataksija, parestēzijas, uzmanības traucējumi Redzes dubultošanās, neskaidra redze
Zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS), paaugstināta jutība (tai skaitā, angioedēma un anafilakse) Hiponatrēmija
Pašnāvība, personības pārmaiņas, domāšanas traucējumi, delīrijs
Horeoatetoze, diskinēzija, hiperkinēze, gaitas traucējumi, encefalopātija
Klepus
89
MedDRA OSK
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ļoti bieži
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas
Biežuma kategorija
Bieži
Retāk
Sāpes vēderā,
caureja, dispepsija,
vemšana, slikta
dūša
Izmainītas aknu
proves
Reti Pankreatīts
Aknu mazspēja, hepatīts
Akūts nieru bojājums
Izsitumi
Alopēcija, ekzēma, nieze
Muskuļu vājums, mialģija
Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa– Džonsona sindroms, multiformā eritēma Rabdomiolīze un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs*
Astēnija/nogurums
Traumas
*Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem.
Minēto blakusparādību apraksts
Anoreksijas risks ir lielāks gadījumos, kad levetiracetāms tiek lietots vienlaicīgi ar topiramātu. Pārtraucot Keppra lietošanu vairākos alopēcijas gadījumos tika novērota reģenerācija. Dažos pancitopēnijas gadījumos tika noteikts kaulu smadzeņu nomākums.
Encefalopātijas gadījumus parasti novēroja ārstēšanas sākumā (dažas dienas līdz dažus mēnešus) un tie bija atgriezeniski pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
90
Pediatriskā populācija
Kopā 190 pacienti, vecumā no 1 mēneša līdz jaunāki par 4 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. Sešdesmit no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. 645 pacienti, vecumā no 4-16 gadiem, tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo-kontrolētos un atklātajos pētījumu pagarinājumos. 233 no šiem pacientiem tika ārstēti ar levetiracetāmu placebo kontrolētos pētījumos. Abās šajās pediatrijas vecuma grupās dati ir papildināti ar pēcreģistrācijas pieredzi par levetiracetāma lietošanu.
Papildus, 101 zīdainis, jaunāks par 12 mēnešiem, tika iekļauts kādā no pēcreģistrācijas drošuma pētījumiem. Netika atklātas jaunas bažas par levetiracetāma drošumu zīdaiņiem ar epilepsiju, jaunākiem par 12 mēnešiem.
Levetiracetāma blakusparādību profils parasti ir līdzīgs visās vecuma grupās un visām apstiprinātajām epilepsijas indikācijām. Drošuma rezultāti pediatrijas pacientiem placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija salīdzināmi ar levetiracetāma drošuma profilu pieaugušajiem, izņemot uzvedības un psihiskās blakusparādības, kas bērniem tika konstatētas biežāk nekā pieaugušiem. Bērniem un pusaudžiem vecumā no 4 līdz 16 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par vemšanu (ļoti bieži, 11,2%), ažitāciju (bieži, 3,4%), garastāvokļa maiņām (bieži, 2,1%), emocionālu labilitāti (bieži, 1,7%), agresiju (bieži, 8,2 %), neparastu uzvedību (bieži, 5,6%) un letarģiju (bieži, 3,9%). Zīdaiņiem un bērniem vecumā no 1 mēneša līdz jaunākiem par 4 gadiem, biežāk nekā citās vecuma grupās vai vispārējā drošuma profilā tika ziņots par aizkaitināmību (ļoti bieži, 11,7%) un koordinācijas traucējumi (bieži, 3,3%).
Dubultmaskētā, placebo kontrolētā, drošuma pētījumā, kurš veidots, lai novērtētu salīdzināmo preparātu ne-pārākumu bērniem tika novērtēta levetiracetāma kognitīvā un neiropsiholoģiskā ietekme 4-16 gadus veciem bērniem ar parciāliem krampjiem. Tika secināts, ka Keppra nebija atšķirīgs (bija ne sliktāks) no placebo attiecībā uz izmaiņām Leiter-R Uzmanības un Atmiņas, Atmiņas struktūras un procesu rādītājos, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, vizītes pētījumā iekļauto pacientu populācijā. Rezultāti, kas saistīti ar uzvedības un emocionālo darbību, norādīja pasliktināšanos attiecībā uz agresīvu uzvedību ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem, novērtējot to standartizēti un sistēmiski, izmantojot apstiprinātas veidlapas (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Ahenbaha bērnu uzvedības pārbaudes veidlapa). Tomēr personām, kas lietoja levetiracetāmu ilgtermiņa atklātā pētījumā, nekonstatēja pasliktināšanos kopumā attiecībā uz pacientu uzvedības un emocionālo darbību; pie tam agresīvas uzvedības mērījumi nebija sliktāki kā sākotnējā vizītē.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Keppra pārdozēšanas gadījumā novērota miegainība, uzbudinājums, agresivitāte, apziņas traucējumi, elpošanas nomākums un koma.
Pārdozēšanas ārstēšana
Levetiracetāmam nav specifiska antidota. Pārdozēšanas ārstēšana ir simptomātiska, var veikt hemodialīzi. Dialīzes ekstrakcijas efektivitāte levetiracetāmam ir 60 % un primārajam metabolītam – 74 %.
91
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi, citi pretepilepsijas līdzekļi,ATĶ kods: N03AX14.
Aktīvā viela – levetiracetāms – ir pirolidona atvasinājums (~`~-etil-2-okso-1-pirolidīna acetamīda Senantiomērs), kas ķīmiski nav radniecīgs pašlaik izmantojamām aktīvām vielām ar pretepilepsijas darbību.
Darbības mehānisms
Levetiracetāma darbības mehānisms vēl nav pilnīgi skaidrs. In vitro un in vivo eksperimenti liecina, ka levetiracetāms neietekmē šūnas pamata raksturlielumus un normālo neirotransmisiju.
In vitro pētījumi liecina, ka levetiracetāms ietekmē Ca2+ intraneironālo līmeni, daļēji inhibējot N-tipa Ca2+ kanālus un mazinot Ca2+ izdalīšanos no intraneironālajiem krājumiem. Turklāt tas daļēji aptur cinka un β-karbolīnu izraisīto plūsmas samazināšanos GABA un glicīna kanālos. Bez tam in vitro pētījumos ir pierādīts, ka levetiracetāmam ir specifiska piesaistes vieta grauzēju smadzenēs. Šī piesaistes vieta ir sinaptiskais vezikulu proteīns 2A, kas, kā tiek uzskatīts, ir iesaistīts vezikulu saplūšanas un neiromediatoru eksocitozes procesos. Levetiracetāmam un tā analogiem ir raksturīga rindas kārtība piesaistē sinaptiskajam vezikulu proteīnam 2A, kas korelē ar to pretkrampju aizsardzības spēju peļu audiogēniskajā epilepsijas modelī. Šī atrade liecina, ka levetiracetāma un sinaptiskā vezikulu proteīna 2A mijiedarbība, šķiet, varētu veicināt medikamenta antiepileptiskās darbības mehānismu.
Farmakodinamiskā iedarbība
Levetiracetāms rada aizsardzību pret parciāliem un primāri ģeneralizētiem krampjiem dažādos dzīvnieku modeļos bez krampjus izraisoša efekta. Primārais metabolīts ir neaktīvs. Cilvēkam efektivitāte gan parciālu, gan ģeneralizētu epileptisku stāvokļu gadījumā (epileptiforms stāvoklis/fotoparoksismāla atbildreakcija) apstiprinājusi plašo onstatēto levetiracetāma farmakoloģisko īpašību spektru.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Papildterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 4 gadu vecuma ar epilepsiju.
Pieaugušajiem levetiracetāma efektivitāte pierādīta 3 dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos ar 1000 mg, 2000 mg vai 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās, ar ārstēšanās ilgumu līdz 18 nedēļām. Apkopotā analīze liecina, ka, lietojot stabilu devu (12/14 nedēļas), 27,7%, 31,6% un 41,3% pacientu, kas saņēma attiecīgi 1000, 2000 vai 3000 mg levetiracetāma un 12,6% pacientu, kas lietoja placebo, sasniedza parciāla sākuma krampju biežuma samazināšanos nedēļā par 50% vai vairāk, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.
Pediatriskā populācija
Bērniem (no 4 – 16 gadiem) levetiracetāma efektivitāte tika pierādīta dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti 198 pacienti, un terapijas ilgums bija 14 nedēļas. Šajā pētījumā pacienti saņēma levetiracetāmu fiksētā devā 60mg/kg/dienā (sadalot 2 devās).
44,6% ar levetiracetāmu ārstētiem pacientiem un 19,6% pacientiem ar placebo bija 50% vai lielāka parciālo krampju biežuma samazināšanās nedēļā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli Turpinot ilgstošu ārstēšanu, 11,4% pacientu nebija krampju vismaz 6 mēnešus un 7,2% nebija krampju vismaz 1 gadu. 35 zīdaiņi, jaunāki par 1 gada vecumu ar parciāliem krampjiem, no kuriem 13 bija jaunāki par 6 mēnešiem, tika iekļauti placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos.
92
Monoterapijai parciālu krampju ar vai bez sekundāras ģeneralizācija ārstēšanai pacientiem no 16 gadu vecuma ar primāri diagnosticētu epilepsiju.
Levetiracetāma monoterapijas efektivitāte 576 pacientiem (16 gadus veciem vecākiem) ar pirmreizēji vai nesen diagnosticētu epilepsiju tika pierādīta dubultmaskētā paralēlu grupu ne sliktākas efektivitātes salīdzinājumā ar karbamazepīna ilgstošas darbības zāļu formu (CR). Pacientiem bija jābūt neprovocētiem krampjiem vai tikai ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma karbamazepīnu CR 400 – 1200 mg dienā vai levetiracetāmu 1000 – 3000 mg dienā, ārstēšanas ilgums bija līdz 121 nedēļai atkarībā no atbildes reakcijas. 6 mēnešu periodu bez krampjiem sasniedza 73,0% levetiracetāma pacientu un 72,8% pacientu, kas arstēti ar karbamazepīnu CR; pieļaujamā starpība starp ārstēšanas veidiem bija 0,2% (95% CI: -7.8 8.2). Vairāk kā pusei pacientu nebija krampju 12 mēnešus (56,6% un 58,5% attiecīgi ar levetiracetāmu un karbamazepīnu CR ārstētiem pacientiem).
Pētījumā, kas atspoguļoja klīnisko praksi, uzturošie pretepilepsijas medikamenti varēja tikt atcelti ierobežotam pacientu skaitam, kas atbildēja uz levetiracetāma papildterapiju (36 pieaugušajiem pacientiem no 69).
Papildterapija mioklonisko krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar Juvenīlo Mioklonisko Epilepsiju.
Levetiracetāma klīniskā efektivitāte tika noteikta 16 nedēļu ilgā dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā, ar 12 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri slimo ar mioklonisku juvenīlu epilepsijuar dažādiem mioklonisko krampju sindromiem. Šajā pētījumā levetiracetāms tika dots 3000 mg/dienā, sadalot 2 devās. 58,3% ar levetiracetāmu un 23,3% ar placebo ārstētiem pacientiem bija mioklonisko krampju dienu samazināšanās par vismaz 50% nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 28,6% pacientu neradās miokloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 21,0% neradās miokloniski krampji vismaz 1 gadu.
Papildterapija primāri ģeneralizētu toniski klonisku krampju ārstēšanā pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju.
Levetiracetāma efektivitāte dažādu sindromu gadījumā (juvenila miokloniska epilepsija, juvenila absansu epilepsija, bērnu absansu epilepsija vai epilepsija ar Grand Mal krampjiem pamostoties) tika pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā bija iesaistīti pieaugušie, pusaudži un neliels skaits bērnu,kuri slimo ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju ar primāri ģeneralizētiem toniski kloniskiem (PĢTK) krampjiem. Šajā pētījumā levetiracetāma deva bija 3000 mg/dienā pieaugušajiem un pusaudžiem vai 60 mg/kg/dienā bērniem, sadalot 2 devās. 72,2% no pacientiem, ārstētiem ar levetiracetāmu un 45,2% ar placebo ārstētiem pacientiem bija 50% uzlabošanās PĢTK krampju lēkmēm nedēļā. Turpinot ārstēšanu ilgstoši, 47,4% pacientu neradās toniski kloniski krampji vismaz 6 mēnešus un 31,5% toniski kloniski krampji neradās vismaz 1 gadu.
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Farmakokinētiskās īpatnības ir noteiktas pēc perorālas lietošanas. 1500 mg levetiracetāma vienreizēja deva, atšķaidīta ar 100 ml atbilstoša šķīdinātāja un ievadīta intravenozas infūzijas veidā 15 minūšu laikā ir bioekvivalenta 1500 mg levetiracetāma, lietojot iekšķīgi trīs 500 mg tabletes.
Tika novērtēta devu līdz 4000 mg, kas atšķaidītas ar 100 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīduma un ievadītas infūzijas veidā 15 minūšu laikā, un devu līdz 2500 mg, kas atšķaidītas ar 100 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīduma un ievadītas infūzijas veidā 5 minūšu laikā, intravenozā lietošana. Farmakokinētiskajā un drošības raksturojumā netika atklātas ar drošību saistītas problēmas.
93
Levetiracetāms ir ļoti labi šķīstošs savienojums ar labu izplatīšanās spēju. Farmakokinētiskais raksturojums ir lineārs ar nelielām atšķirībām gan starp subjektiem, gan katra subjekta organismā. Pēc atkārtotas lietošanas klīrenss nemainās. No laika neatkarīgais levetiracetāma farmakokinētiskais raksturojums arī tika apstiprināts pēc 1500 mg intravenozas infūzijas, lietojot divas reizes dienā četras dienas. Nav nekādu atšķirīgu pazīmju, ko noteiktu dzimums, rase vai diennakts cikls. Farmakokinētiskās īpašības veseliem brīvprātīgajiem un epilepsijas slimniekiem ir vienādas.
Pieaugušiem un pusaudžiem
Izkliede
Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax), kas tika novērota 17 indivīdiem pēc 1500 mg vienreizējas devas ievadīšanas intravenozas infūzijas veidā 15 minūšu laikā, bija 51 ± 19 μg/ml (aritmētiskais vidējais ± standartnovirze).
Nav pieejamas ziņas par izkliedi cilvēka audos. Ne levetiracetāms, ne tā primārais metabolīts nozīmīgā daudzumā nesaistās ar plazmas olbaltumiem ( 10 %). Levetiracetāma izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 – 0,7 l/kg, kas ir tuvu kopējam organisma ūdens tilpumam.
Biotransformācija
Levetiracetāms cilvēka organismā ekstensīvi nemetabolizējas. Svarīgākais metabolisma ceļš (24 % devas) ir acetamīda grupas enzimātiska hidrolīze. Primārā metabolīta ucb L057 veidošanos nenodrošina citohroma P450 izoformas. Acetamīda grupas hidrolīze nosakāma daudzos audos, tostarp asins šūnās. Metabolīts ucb L057 ir farmakoloģiski neaktīvs.
Atklāti arī divi nenozīmīgāki metabolīti. Viens tika iegūts pirolidona gredzena hidroksilēšanā (1,6 % devas), bet otrs pirolidona gredzenu atverot (0,9 % devas). Citi neidentificēti savienojumi ir tikai 0,6 % devas.
In vivo ne levetiracetāmam, ne tā primārajam metabolītam nav konstatēta enantiomēriska interkonversija.
In vitro levetiracetāmam un tā primārajam metabolītam nav atklāta spēja inhibēt svarīgāko cilvēka aknu citohroma P450 izoformas (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 1A2), glikuroniltransferāzes (UGT1A1 un UGT1A6) un epoksīda hidroksilāzes aktivitāti. Turklāt levetiracetāms neietekmē valproiskābes in vitro glikuronizāciju. Cilvēka hepatocītu kultūrā levetiracetāms neietekmēja vai tam bija neliela ietekme uz CYP1A2, SULT1E1 vai UGT1A1. Levetiracetāms izraisīja mērenu CYP2B6 un CYP3A4 indukciju. In vitro un in vivo savstarpējās mijiedarbības dati par orālajiem kontraceptīvajiem līdzekļiem, digoksīnu un varfarīnu norāda, ka in vivo nav paredzama nozīmīga enzīmu indukcija Tāpēc Keppra un citu vielu mijiedarbība nevarētu rasties.
Eliminācija
Plazmas pusperiods pieaugušajiem ir 7 1 stunda, kas nemainās ne atkarībā no devas, ne ievadīšanas veida, ne arī atkārtotas lietošanas gadījumā. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir 0,96 ml/min/kg.
Svarīgākais izvadīšanas ceļš ir ar urīnu, kas vidēji ir 95 % devas (aptuveni 93 % devas tiek izvadīti 48 stundās). Izvadīšana ar izkārnījumiem ir tikai 0,3 % devas. Kumulatīvā levetiracetāma un tā primārā metabolīta ekskrēcija urīnā pirmās 48 stundās ir attiecīgi 66 % and 24 % devas. Levetiracetāma un ucb L057 nieru klīrenss ir attiecīgi 0,6 un 4,2 ml/min/kg, kas liecina, ka levetiracetāms tiek izvadīts glomerulārās filtrācijas ceļā ar sekojošu reabsorbciju kanāliņos. Primārais
94
metabolīts papildus filtrācijai kamoliņos tiek izvadīts arī aktīvas kanāliņu sekrēcijas ceļā. Levetiracetāma eliminācija korelē ar kreatinīna klīrensu.
Gados vecākiem pacientiem
Gados vecākiem pacientiem pusperiods palielinās par aptuveni 40 % (10 – 11 stundām). Tas saistīts ar nieru darbības pavājināšanos šai pacientu grupā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Gan levetiracetāma, gan tā primārā metabolīta šķietamais organisma klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem Keppra dienas balstdevu ieteicams pielāgot kreatinīna klīrensam (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Anūriskiem pieaugušiem pacientiem ar terminālu nieru slimību laikā starp dialīzes seansiem un dialīzes seansa laikā pusperiods bija attiecīgi 25 un 3,1 stunda. Parasta 4 stundu dialīzes seansa laikā levetiracetāma frakcionētā izvadīšana bija 51 %.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav novērotas nozīmīgas levetiracetāma klīrensa pārmaiņas. Vairumam pacientu ar smagiem aknu darbības traucējumiem vienlaicīgu nieru darbības traucējumu dēļ levetiracetāma klīrenss samazinājās par vairāk nekā 50% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Bērniem (4 – 12 g.v.)
Farmakokinētika pēc ievadīšanas vēnā bērniem netika pētīta. Tomēr, pēc levetiracetāma farmakokinētiskajām īpašībām (farmakokinētika pēc intravenozas lietošanas pieaugušiem un farmakokinētika pēc perorālas lietošanas bērniem) jādomā, ka levetiracetāma ietekme (AUC) bērniem no 4 līdz 12 gadiem vecumā pēc intravenozas un perorālas lietošanas būs līdzīga.
Pēc vienas devas (20 mg/kg) perorālas ievadīšanas ar epilepsiju slimiem bērniem (6-12 g.v.) levetiracetāma pusperiods bija 6,0 stundas. Šķietamais organisma klīrenss ir par aptuveni 30% lielāks nekā pieaugušiem epilepsijas pacientiem.
Pēc atkārtotas iekšķīgas lietošanas (20-60 mg/kg/dienā) ar epilepsiju slimiem bērniem (4-12 g.v.) levetiracetāms tika ātri absorbēts. Maksimālā koncentrācija plazmā tika novērota 0,5-1 stundu pēc devas lietošanas. Tika novērots, ka maksimālā koncentrācija plazmā un laukums zem līknes palielinājās lineāri un proporcionāli devai. Eliminācijas pusperiods bija apmēram 5 stundas. Šķietamais organisma klīrenss bija 1,1 ml/min/kg.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskie dati neliecina par īpašu bīstamību cilvēkam, ņemot vērā konvencionālo drošības farmakoloģijas, genotoksicitātes un kancerogenitātes iespējamības pētījumu rezultātus. Klīniskos pētījumos nav novērotas blakusparādības, bet konstatētās žurkām un mazākā mērā pelēm, lietojot attiecīgi cilvēkam līdzīgu devu, ar varbūtēju nozīmi klīniskā praksē, ir pārmaiņas aknās, kas liecina par adaptīvu atbildreakciju, piemēram, ķermeņa masas palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, taukainā infiltrācija un paaugstināts aknu enzīmu līmenis plazmā.
Netika novērotas nevēlamas blakusaprādības uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti vai vairošanos žurkām, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) vecākiem un F1 pēcnācējiem.
95
Divi embrija augļa attīstības pētījumi (EAA) tika veikti uz žurkām pie 400, 1200 un 3600 mg/kg/d devas. Tikai vienā no diviem EAA pētījumiem pie 3600 mg/kg/d novērota viegla augļa masas pazemināšanās, kas ir saistīta ar minimālu pieaugumu skeleta pārmaiņās/nelielām anomālijām. Nebija novērota ietekme uz embriju mirstību un paaugstināta malformāciju incidence. NOAEL (no observed adverse effect level (augstākā noteiktā deva/koncentrācija pie kuras nav novērojami negatīvi efekti)) bija 3600 mg/kg/d grūsnām žurku mātītēm (x 12 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2) un 1200 mg/kg/d augļiem. Četri embrija augļa attīstības pētījumi tika veikti ar trušiem pie 200, 600, 800, 1200 un 1800 mg/kg/dn devas. 1800 mg/kg/dn deva izraisīja ievērojamu toksicitāti mātei un augļa masas pazemināšanos saistībā ar kardiovaskulāru/ skeleta anomāliju pieaugumu auglim. NOAEL bija <200 mg/kg/d mātēm un 200 mg/kg/d auglim (atbilstoši maksimālai rekomendētai dienas devai uz mg/m2). Peri- un post-natālās attīstības pētījumi tika veikti ar žurkām ar levetiracetāma devām 70, 350 un 1800 mg/kg/d. NOAEL bija ≥ 1800 mg/kg/d F0 mātītēm un F1 pēcnācējiem, kas atšķirti no zīdītājas, bija izdzīvojuši, auga un attīstījās (x 6 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
Pētījumi ar jaundzimušām un nepieaugušām žurkām un suņiem pierādīja, ka blakusparādības netika konstatētas nevienā no standarta attīstības vai nobriešanas galapunktiem, lietojot devas līdz 1800 mg/kg/dienā (x 6 - 17 maksimālā rekomendētā dienas deva atbilstoši mg/m2).
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija acetāts Ledus etiķskābe Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi. No mikrobioloģiskā viedokļa, produkts jālieto uzreiz pēc atšķaidīšanas. Uzreiz neizlietojot, atšķaidītā produkta glabāšanas laiks un noteikumi ir lietotāja atbildībā un normāli jābūt ne vairāk kā 24 stundas pie temperatūras no 2 līdz 8°C, izņemot, ja atšķaidīšana ir veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
5 ml stikla flakons (I klases), noslēgts ar pelēku hlorbutila gumijas aizbāzni ar politetrafluoretilēna pārklājumu vai pelēku brombutila gumijas aizbāzni bez pārklājuma un noņemamu alumīnija/propilēna vāciņu. Katra kartona kārbiņa satur 10 flakonus.
96
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Ieteikumus Keppra koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai sagatavošanai un lietošanai, lai sasniegtu kopējo dienas devu 500 mg, 1000 mg, 2000 mg vai 3000 mg, dalot divās reizes devās, skatīt 1. tabulā.
1. tabula. Keppra koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai sagatavošana un lietošana
Deva
Atsūcamais
Šķīdinātāja Infūzijas
Lietošanas Kopējā
tilpums
tilpums
laiks
biežums
dienas deva
250 mg 2,5 ml (puse 5 ml 100 ml
15 minūtes Divas reizes 500 mg/dienā
flakona)
dienā
500 mg 5 ml (viens 5 ml 100 ml
15 minūtes Divas reizes 1000 mg/dienā
flakons)
dienā
1000 mg 10 ml (divi 5 ml 100 ml
15 minūtes Divas reizes 2000 mg/dienā
flakoni)
dienā
1500 mg 15 ml (trīs 5 ml 100 ml
15 minūtes Divas reizes 3000 mg/dienā
flakoni)
dienā
Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai; jebkurš neizlietots šķīdums jāiznīcina.
Ir pierādīts, ka Keppra koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir fizikāli saderīgs un ķīmiski stabils vismaz 24 stundas, ja tas tiek sajaukts (lietots maisījumā) ar turpmāk minētajiem šķīdinātājiem un glabāts PVH maisiņos kontrolētā istabas temperatūrā 15-25 C.
Šķīdinātāji: ~~ Nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām ~~ Ringera-laktāta šķīdums injekcijām ~~ Dekstrozes 50 mg/ml (5%) šķīdums injekcijām
Nedrīkst lietot zāles, kas satur sīkas daļiņas vai kam ir mainījusies krāsa. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/00/146/030 EU/1/00/146/033
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2000. gada 29. septembris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 20. augusts 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
97
I A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
98
A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Apvalkotās tabletes
UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine l’Alleud Beļģija
vai
Aesica Pharmaceuticals S.r.l.
Via Praglia, 15
I-10044 Pianezza
Itālija
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine l’Alleud Beļģija
vai
Aesica Pharmaceuticals S.r.l.
Via Praglia, 15
I-10044 Pianezza
Itālija
Šķīdums iekšķīgai lietošanai
NextPharma SAS 17, Route de Meulan F-78520 Limay Francija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
~~ Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
~~ Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: ~~ pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; ~~ ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija,
kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
99
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
100
II MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
101
A. MARĶĒJUMA TEKSTS
102
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20, 30, 50, 60, 100, 100 (100 1) kārbiņa
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 250 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 250 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 20 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 50 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes 100 × 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
103
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/001 20 tabletes EU/1/00/146/002 30 tabletes EU/1/00/146/003 50 tabletes EU/1/00/146/004 60 tabletes EU/1/00/146/005 100 tabletes EU/1/00/146/029 200 tabletes(2 kastītes pa 100) EU/1/00/146/034 100 × 1 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 250 mg Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts 100 × 1 tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
104
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 200 (2 100) tabletes sekundārajā iepakojumā ar blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 250 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 250 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
105
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/001 20 tabletes EU/1/00/146/002 30 tabletes EU/1/00/146/003 50 tabletes EU/1/00/146/004 60 tabletes EU/1/00/146/005 100 tabletes EU/1/00/146/029 200 tabletes(2 kastītes pa 100) EU/1/00/146/034 100 × 1 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 250 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18 UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
106
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 100 tablešu starpiepakojums sekundārajam iepakojumam pa 200 (2 100) tabletēm bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 250 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 250 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 100 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
107
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 250 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams.>
108
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Alumīnija/PVH blisteri 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 250 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UCB logo 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
109
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 10, 20, 30, 50, 60, 100, 100 (100 1), 120 tablešu kārbiņa
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 500 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 500 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 50 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes 100 × 1 apvalkotās tabletes 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
110
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/006 10 tabletes EU/1/00/146/007 20 tabletes EU/1/00/146/008 30 tabletes EU/1/00/146/009 50 tabletes EU/1/00/146/010 60 tabletes EU/1/00/146/011 100 tabletes EU/1/00/146/012 120 tabletes EU/1/00/146/013 200 tabletes (2 kastītes pa 100) EU/1/00/146/035 100 × 1 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 500 mg Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts 100 × 1 tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:
111
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 200 (2 100) tabletes sekundārajā iepakojumā ar blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 500 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 500 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
112
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/006 10 tabletes EU/1/00/146/007 20 tabletes EU/1/00/146/008 30 tabletes EU/1/00/146/009 50 tabletes EU/1/00/146/010 60 tabletes EU/1/00/146/011 100 tabletes EU/1/00/146/012 120 tabletes EU/1/00/146/013 200 tabletes (2 kastītes pa 100) EU/1/00/146/035 100 × 1 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 500 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:
113
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 100 tablešu starpiepakojums sekundārajam iepakojumam pa 200 (2 100) tabletēm bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 500 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 500 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 100 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
114
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 500 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams.>
115
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Alumīnija/PVH blisteri 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 500 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UCB logo 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
116
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20, 30, 50, 60, 80, 100, 100 (100 1) tablešu ārējais iepakojums (kārbiņa)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 750 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 750 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saulrieta dzelteno (E110). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 20 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 50 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 80 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes 100 × 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
117
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀŠ ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/014 20 tabletes EU/1/00/146/015 30 tabletes EU/1/00/146/016 50 tabletes EU/1/00/146/017 60 tabletes EU/1/00/146/018 80 tabletes EU/1/00/146/019 100 tabletes EU/1/00/146/028 200 tabletes (2 kastītes pa 100) EU/1/00/146/036 100 × 1 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 750 mg Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts 100 × 1 tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:
118
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 200 (2 100) tabletes sekundārajā iepakojumā ar blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 750 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 750 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saulrieta dzelteno (E110). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
Derīgs līdz:
119
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/014 20 tabletes EU/1/00/146/015 30 tabletes EU/1/00/146/016 50 tabletes EU/1/00/146/017 60 tabletes EU/1/00/146/018 80 tabletes EU/1/00/146/019 100 tabletes EU/1/00/146/028 200 tabletes (2 kastītes pa 100) EU/1/00/146/036 100 × 1 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 750 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
120
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 100 tablešu starpiepakojums sekundārajam iepakojumam pa 200 (2 100) tabletēm bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 750 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 750 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur saulrieta dzelteno (E110). Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 100 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. 7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
Derīgs līdz:
121
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 750 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams.
122
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Alumīnija/PVH blisteri 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 750 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UCB logo 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
123
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA VAI, JA ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA NAV, UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 10, 20, 30, 50, 60, 100, 100 (100 1) tablešu ārējais iepakojums (kārbiņa)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 1000 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 1000 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 10 apvalkotās tabletes 20 apvalkotās tabletes 30 apvalkotās tabletes 50 apvalkotās tabletes 60 apvalkotās tabletes 100 apvalkotās tabletes 100 × 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
124
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/020 10 tabletes EU/1/00/146/021 20 tabletes EU/1/00/146/022 30 tabletes EU/1/00/146/023 50 tabletes EU/1/00/146/024 60 tabletes EU/1/00/146/025 100 tabletes EU/1/00/146/026 200 tabletes (2 kastītes pa 100) EU/1/00/146/037 100 × 1 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 1000 mg Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts 100 × 1 tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS
2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:
125
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 200 (2 x 100) tabletes sekundārajā iepakojumā ar blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 1000 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 1000 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Vairāku kastīšu iepakojums: 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotās tabletes 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
126
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/020 10 tabletes EU/1/00/146/021 20 tabletes EU/1/00/146/022 30 tabletes EU/1/00/146/023 50 tabletes EU/1/00/146/024 60 tabletes EU/1/00/146/025 100 tabletes EU/1/00/146/026 200 tabletes (2 kastītes pa 100) EU/1/00/146/037 100 × 1 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 1000 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
127
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 100 tablešu starpiepakojums sekundārajam iepakojumam pa 200 (2 x 100) tabletēm bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 1000 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 1000 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS 4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 100 apvalkotās tabletes Vairāku kastīšu iepakojuma sastāvdaļa, nedrīkst pārdot atsevišķi. 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN
NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS 8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
128
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 1000 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams.
129
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Alumīnija PVH/blisteri 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 1000 mg apvalkotās tabletes Levetiracetam 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UCB logo 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
130
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 300 ml pudele
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai Levetiracetam Pieaugušajiem un bērniem no 4 gadu vecuma un vecākiem.
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml satur 100 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvdaļas: E216, E218 un maltīta šķidrums.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 300 ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietot tikai 10 ml šļirci, kas ievietota iepakojumā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: Nelietot ilgāk par 7 mēnešiem pēc pudeles pirmās atvēršanas. Atvēršanas datums tikai ārējam iepakojumam
131
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/027
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 100 mg/ml tikai ārējam iepakojumam 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
132
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 150 ml pudele
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai Levetiracetam Bērniem no 6 mēnešiem līdz jaunākiem par 4 gadiem.
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml satur 100 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvdaļas: E216, E218 un maltīta šķidrums.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 150 ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietot tikai 3 ml šļirci, kas ievietota iepakojumā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: Nelietot ilgāk par 7 mēnešiem pēc pudeles pirmās atvēršanas. Atvēršanas datums tikai ārējam iepakojumam
133
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/031
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 100 mg/ml tikai ārējam iepakojumam 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
134
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 150 ml pudele
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai Levetiracetam Bērniem no 1 mēneša līdz jaunākiem par 6 mēnešiem.
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(I-) Katrs ml satur 100 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Sastāvdaļas: E216, E218 un maltīta šķidrums.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 150 ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Lietot tikai 1 ml šļirci, kas ievietota iepakojumā.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: Nelietot ilgāk par 7 mēnešiem pēc pudeles pirmās atvēršanas. Atvēršanas datums tikai ārējam iepakojumam
135
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/032
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Keppra 100 mg/ml tikai ārējam iepakojumam 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
136
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kārbiņa ar 10 flakoniem
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Keppra 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Levetiracetam
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Viens flakons satur 500 mg/5 ml levetiracetāma. Katrs ml satur 100 mg levetiracetāma.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Citas sastāvdaļas: nātrija acetāts, ledus etiķskābe, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 500 mg/5 ml 10 flakoni ar koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: Izlietot uzreiz pēc atšķaidīšanas.
137
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Brussels Beļģija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/00/146/030 (Aizbāznis ar politetrafluoretilēna pārklājumu) EU/1/00/146/033 (Aizbāznis bez pārklājuma)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
138
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ 5 ml flakons 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-) Keppra 100 mg/ml sterils koncentrāts Levetiracetam i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP Izlietot uzreiz pēc atšķaidīšanas. 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 500 mg/5 ml 6. CITA
139
B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
140
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Keppra 250 mg apvalkotās tabletes Keppra 500 mg apvalkotās tabletes Keppra 750 mg apvalkotās tabletes Keppra 1000 mg apvalkotās tabletes
Levetiracetam
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums un Jūsu bērnam svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Keppra un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Keppra lietošanas 3. Kā lietot Keppra 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Keppra 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Keppra un kādam nolūkam to lieto
Levetiracetāms ir pretepilepsijas zāles (zāles, ko lieto krampju ārstēšanai epilepsijas gadījumā).
Keppra lieto: ~~ vienu pašu pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu
epilepsiju, lai ārstētu noteiktas formas epilepsiju. Epilepsija ir stāvoklis, kad pacientam ir atkārtotas lēkmes (krampji). Levetiracetāmu lieto epilepsijas formām, kad lēkmes iesākumā skar tikai vienu smadzeņu pusi, bet vēlāk var izplatīties uz lielākiem rajoniem abās smadzeņu pusēs (sākotnēji parciāla lēkme ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas). Levetiracetāmu Jums nozīmēs ārsts, lai samazinātu lēkmju skaitu. ~~ papildus citām pretepilepsijas zālēm, lai ārstētu: parciālus krampjus ar ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un
zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma; miokloniskus krampjus (īsu, šokam līdzīgu, muskuļu vai kādas muskuļu grupas raustīšanos)
pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar juvenīlo mioklonisko epilepsiju; primārus ģeneralizētus toniski kloniskus krampjus (stipras lēkmes, ieskaitot samaņas
zudumu) pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju (epilepsijas veidu, kuram, kā uzskata, ir ģenētisks cēlonis).
2. Kas Jums jāzina pirms Keppra lietošanas
Nelietojiet Keppra šādos gadījumos ~~ Ja Jums ir alerģija pret levetiracetāmu, pirolidona atvasinājumiem vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Keppra lietošanas konsultējieties ar ārstu ~~ Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ievērojiet ārsta norādījumus. Ārsts izlems, vai
nepieciešams pielāgot devu.
141
~~ Ja Jūs novērojat Jūsu bērna palēninātu augšanu vai negaidītu pubertātes attīstību, lūdzu, sazinieties ar savu ārstu.
~~ Nelielam skaitam cilvēku, kas ārstēti ar pretepilepsijas zālēm, tādām kā Keppra, ir bijušas paškaitēšanas vai pašnāvības domas. Ja Jums radušies depresijas simptomi un/vai pašnāvības domas, lūdzu, sazinieties ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži
~~ Keppra nav paredzēts atsevišķai lietošanai (monoterapijā) bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadu vecumam.
Citas zāles un Keppra Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Nelietojiet makrogolu (zāles, caurejas veicināšanai) vienu stundu pirms un vienu stundu pēc tam, kad saņemts levetiracetāms, jo var samazināties tā iedarbība.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Levetiracetāmu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja pēc rūpīgas izvērtēšanas ārsts izlemj, ka tas ir nepieciešams. Jūs nedrīkstat pārtraukt ārstēšanu, pirms tam nekonsultējoties par to ar ārstu. Iedzimtu defektu risku Jūsu nedzimušajam bērnam pilnībā izslēgt nevar. Barošana ar krūti ārstēšanas laikā nav ieteicama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Keppra var pavājināt Jūsu spējas vadīt automašīnu vai apkalpot kādas iekārtas vai mehānismus, jo tā var padarīt Jūs miegainu. Tas vairāk iespējams ārstēšanas sākumā un pēc devas palielināšanas. Nevadiet automašīnu un nestrādājiet ar mehānismiem, kamēr nav noteikts, ka Jūsu spējas to darīt nav ietekmētas.
Keppra 750 mg tabletes satur saulrieta dzelteno FCF (E110). Krāsviela saulrieta dzeltenais FCF (E110) var izraisīt alerģiskas reakcijas.
3. Kā lietot Keppra
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Lietojiet tik daudz tablešu, cik norādījis Jūsu ārsts. Keppra jālieto divreiz dienā – no rīta un vakarā, katru dienu aptuveni vienā un tai pašā laikā.
Monoterapija
~~ Deva pieaugušiem un pusaudžiem (no 16 gadu vecuma) Parasti deva ir starp 1000 mg un 3000 mg katru dienu. Kad Jūs sāksiet lietot Keppra, ārsts Jums nozīmēs mazāko devu 2 nedēļām pirms Jūs saņemsiet mazāko parasto devu. Piemēram, ja parastā dienas deva ir 1000 mg, tad Jūsu samazinātā sākumdeva ir 2 tabletes pa 250 mg no rīta un 2 tabletes pa 250 mg vakarā.
Papildterapija
~~ Deva pieaugušiem un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk Parasti deva ir starp 1000 mg un 3000 mg katru dienu.
142
Piemēram, ja dienas deva ir 1000 mg, Jūs varat lietot pa 2 tabletes pa 250 mg no rīta un 2 tabletes pa 250 mg vakarā.
~~ Deva zīdaiņiem (1-23 mēneši), bērniem (2-11 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg Jūsu ārsts izrakstīs vecumam, ķermeņa masai un devai visatbilstošāko Keppra zāļu formu.
Keppra 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai ir piemērotākā zāļu forma lietošanai zīdaiņiem un bērniem līdz 6 gadu vecumam, un bērniem un pusaudžiem (no 6 līdz 17 gadiem), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, un, kad tabletes zāļu forma nepieļauj devas pielāgošanu.
Lietošanas veids Norijiet Keppra tabletes, uzdzerot pietiekamu šķidruma daudzumu (piemēram, glāzi ūdens). Keppra var lietot neatkarīgi no ēdienreizes. Pēc iekšķīgas levetiracetāma lietošanas mutē var būt rūgta garša.
Ārstēšanas ilgums ~~ Keppra paredzēts ilgstošai ārstēšanai. Jums jālieto Keppra tik ilgi, cik norādījis ārsts. ~~ Nepārtrauciet ārstēšanu bez ārsta ziņas, jo tas var izraisīt krampju pastiprināšanos.
Ja esat lietojis Keppra vairāk nekā noteikts Keppra pārdozēšanas blakusparādības ir miegainība, uzbudinājums, agresija, modrības pazemināšanās, elpošanas nomākums un koma. Ja esat ieņēmis vairāk tablešu nekā vajadzētu, sazinieties ar savu ārstu. Ārsts Jums nozīmēs labāko iespējamo pārdozēšanas ārstēšanu.
Ja esat aizmirsis lietot Keppra Ja esat aizmirsis iedzert vienu vai vairākas devas, sazinieties ar savu ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Keppra Ārstēšanas pārtraukšanas gadījumā, Keppra lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai izvairītos no krampju pastiprināšanās. Ārsts izlems, vai nepieciešams pātraukt ārstēšanu ar Keppru, viņš/viņa Jūs informēs kā pakāpeniski pārtraukt lietot Keppru.
Ja Jums vēl rodas kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties informējiet ārstu vai dodieties uz tuvāko neatliekamās medicīniskās palīdzības nodaļu, ja Jums rodas:
• vājums, ģībšanas sajūta vai reibonis vai ir apgrūtināta elpošana, jo tās var būt nopietnas alerģiskas (anafilaktiskas) reakcijas pazīmes;
• sejas, lūpu, mēles un rīkles pietūkums (Kvinkes tūska); • gripai līdzīgi simptomi un izsitumi uz sejas, kas kļūst plašāki un ar augstu temperatūru,
paaugstināts aknu enzīmu līmenis, ko konstatē asins analīzēs, palielināts balto asins šūnu skaits (eozinofīlija) un palielināti limfmezgli (zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]); • simptomi, piemēram, mazs urīna apjoms, nogurums, slikta dūša, vemšana, apjukums un kāju, potīšu vai pēdu pietūkums, jo tie var būt pēkšņi pavājinātas nieru darbības pazīmes; • izsitumi uz ādas, kas var veidot pūšļus un izskatīties kā nelieli mērķi (tumšs laukums vidū, ko aptver bālāka zona, ar tumšu gredzenu ap malu) (daudzformu eritēma);
143
• plaši izsitumi ar pūšļiem un ādas lobīšanos, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem (Stīvensa-Džonsona sindroms);
• smagāka izsitumu forma, kad rodas plaša ādas lobīšanās, kas skar vairāk nekā 30% ķermeņa virsmas (toksiska epidermas nekrolīze);
• smagu garīgu izmaiņu pazīmes vai, ja kāds Jums pamana apjukuma, miegainības, amnēzijas (atmiņas zudums), atmiņas traucējumu (aizmāršība), izmainītas uzvedības pazīmes vai citas neiroloģiskas pazīmes, tai skaitā netīšas vai nekontrolētas kustības. Tie varētu būt encefalopātijas simptomi.
Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, somnolence (miegainība), galvassāpes, nogurums un reibonis. Ārstēšanas sākumā vai devas palielināšanas laikā, tādas blakusparādības kā, piemēram, miegainība, nogurums un reibonis, var būt biežāk. Tomēr šīs reakcijas laika gaitā mazinās.
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem ~~ nazofaringīts; ~~ miegainība, galvassāpes.
Bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem ~~ anoreksija (ēstgribas zudums); ~~ depresija, naidīgums vai agresivitāte, trauksme, bezmiegs, nervozitāte vai aizkaitinātība; ~~ krampji, balansa traucējumi (līdzsvara traucējumi), reibonis (līdzsvara zuduma sajūta), letarģija
(enerģijas un entuziasma trūkums), trīce (patvaļīga trīcēšana); ~~ vertigo (griešanās sajūta); ~~ klepus; ~~ sāpes vēderā, caureja, dispepsija (slikta gremošana kuņģī), vemšana, slikta dūša; ~~ izsitumi; ~~ astēnija/nespēks (nogurums).
Retāk: var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem ~~ samazināts trombocītu skaits, samazināts leikocītu skaits; ~~ ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās; ~~ pašnāvības mēģinājums un pašnāvības domas, garīgi traucējumi, neparasta uzvedība,
halucinācijas, dusmas, apjukums, panikas lēkme, emocionāla nestabilitāte/garastāvokļa svārstības, satraukums ar uzbudinājumu; ~~ amnēzija (atmiņas zudums), atmiņas pasliktināšanās (aizmāršība), izmainīta koordinācija/ataksija (koordinācijas zudums), parestēzijas (tirpšana), uzmanības traucējumi (koncentrēšanās spēju zudums); ~~ diplopija (redzes dubultošanās), neskaidra redze; ~~ paaugstināti/izmainīti rādītāji aknu provēs; ~~ matu izkrišana, ekzēma, nieze; ~~ muskuļu vājums, mialģija (muskuļu sāpes); ~~ traumas.
Reti: var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem ~~ infekcijas; ~~ samazināts visu veidu asins šūnu skaits; ~~ smagas paaugstinātas jutības reakcijas (DRESS, anafilaktiska reakcija [smaga un nopietna
alerģiska reakcija], Kvinkes tūska [sejas, lūpu, mēles un rīkles pietūkums]); ~~ samazināta nātrija koncentrācija asinīs; ~~ pašnāvības gadījumi, personības pārmaiņas (uzvedības problēmas), domāšanas traucējumi (lēna
domāšana, nespēja koncentrēties); ~~ delīrijs; ~~ encefalopātija (skatīt apakšpunktu "Nekavējoties informējiet ārstu", lai uzzinātu detalizētu
simptomu aprakstu); ~~ nekontrolējamas muskuļu spazmas, kas ietekmē galvu, ķermeni un locekļus, grūtības kontrolēt
144
kustības, hiperkinēze (hiperaktivitāte); ~~ pankreatīts; ~~ aknu darbības traucējumi, hepatīts; ~~ pēkšņi pavājināta nieru darbība; ~~ izsitumi uz ādas, kas var veidot pūšļus un izskatīties kā nelieli mērķi (tumšs laukums vidū, ko
aptver bālāka zona, ar tumšu gredzenu ap malu) (multiformā eritēma), izplatīti izsitumi ar pūšļiem un ādas lobīšanos, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem (StīvensaDžonsona sindroms), un smagāka forma, kad rodas plaša ādas lobīšanās, kas skar vairāk nekā 30% ķermeņa virsmas (toksiskā epidermas nekrolīze); ~~ rabdomiolīzes (muskuļu audu sairšana) un ar to saistītas paaugstinātas kreatīnfosfokināzes asinīs simptomi. Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem; ~~ klibošana vai grūtības staigāt.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Keppra
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kārbiņas pēc „Derīgs līdz” un uz blistera pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Keppra satur Aktīvā viela ir levetiracetāms. Viena Keppra 250 mg tablete satur 250 mg levetiracetāma. Viena Keppra 500 mg tablete satur 500 mg levetiracetāma. Viena Keppra 750 mg tablete satur 750 mg levetiracetāma. Viena Keppra 1000 mg tablete satur 1000 mg levetiracetāma.
Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols: kroskarmelozes nātrija sāls, makrogols 6000, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts. Apvalks: daļēji hidrolizēts polivinilspirts, titāna dioksīds (E171), makrogols 3350, talks, krāsvielas*.
* Krāsvielas: 250 mg tablete: indigokarmīna alumīnija laka (E132) 500 mg tablete: dzeltenais dzelzs oksīds (E172) 750 mg tablete: saulrieta dzeltenais FCF (E110), sarkanais dzelzs oksīds (E172)
Kā Keppra izskatās, un tās iepakojuma saturs Keppra 250 mg apvalkotās tabletes ir zilas, 13 mm, iegarenas, ar dalījuma līniju un ar vienā pusē iespiestu kodu “ucb” un “250”.
145
Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.
Keppra 500 mg apvalkotās tabletes ir dzeltenas, 16 mm, iegarenas, ar dalījuma līniju un ar vienā pusē iespiestu kodu “ucb” un “500”. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.
Keppra 750 mg apvalkotās tabletes ir oranžas, 18 mm, iegarenas, ar dalījuma līniju un ar vienā pusē iespiestu kodu “ucb” un “750”. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.
Keppra 1000 mg apvalkotās tabletes ir baltas, 19 mm, iegarenas, ar dalījuma līniju un ar vienā pusē iespiestu kodu “ucb” un “1000”. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.
Keppra tabletes ir iepakotas blisteros un pieejamas kartona kārbiņās, kas satur: ~~ 250 mg: 20, 30, 50, 60, 100 × 1, 100 apvalkotās tabletes un vairāku kastīšu iepakojumus pa 200
(2 kastītes pa 100) apvalkotām tabletēm
~~ 500 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100 × 1, 100, 120 apvalkotās tabletes un vairāku kastīšu iepakojumus pa 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotām tabletēm
~~ 750 mg: 20, 30, 50, 60, 80, 100 × 1, 100 apvalkotās tabletes un vairāku kastīšu iepakojumus pa 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotām tabletēm
~~ 1000 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100 × 1, 100 apvalkotās tabletes un vairāku kastīšu iepakojumus pa 200 (2 kastītes pa 100) apvalkotām tabletēm
100 × 1 tablešu iepakojumi ir pieejami alumīnija/PVH perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Visi pārējie iepakojumi ir pieejami standarta alumīnija/PVH blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussels, Beļģija.
Ražotājs
UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Beļģija.
vai
Aesica Pharmaceuticals S.r.l., Via Praglia 15, I-10044 Pianezza, Itālija.
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 2514 4221 (Suomija)
България Ю СИ БИ България EOOД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49
Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00
Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411
Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060
146
Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848
Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome)
Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000
España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44
France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000
Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija)
Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36
Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40
Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 291 80 00
Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
România UCB Pharma România S.R.L Tel: + 40 21 300 29 04
Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00
Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020
Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221
Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0)1753 534 655
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
147
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Keppra 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai Levetiracetam
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums un Jūsu bērnam svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Keppra un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Keppra lietošanas 3. Kā lietot Keppra 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Keppra 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Keppra un kādam nolūkam to lieto
Levetiracetāms ir pretepilepsijas zāles (zāles, ko lieto krampju ārstēšanai epilepsijas gadījumā).
Keppra lieto: ~~ vienu pašu pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu
epilepsiju, lai ārstētu noteiktas formas epilepsiju. Epilepsija ir stāvoklis, kad pacientam ir atkārtotas lēkmes (krampji). Levetiracetāmu lieto epilepsijas formām, kad lēkmes iesākumā skar tikai vienu smadzeņu pusi, bet vēlāk var izplatīties uz lielākiem rajoniem abās smadzeņu pusēs (sākotnēji parciāla lēkme ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas). Levetiracetāmu Jums nozīmēs ārsts, lai samazinātu lēkmju skaitu. ~~ papildus citām pretepilepsijas zālēm, lai ārstētu: parciālus krampjus ar ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem, pusaudžiem, bērniem un
zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma; miokloniskus krampjus (īsu, šokam līdzīgu, muskuļu vai kādas muskuļu grupas
raustīšanos) pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar juvenīlo mioklonisko epilepsiju; primārus ģeneralizētus toniski kloniskus krampjus (smagas lēkmes, tai skaitā, samaņas zudums) pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju (epilepsijas forma, kam, domājams, ir ģenētisks cēlonis).
2. Kas Jums jāzina pirms Keppra lietošanas
Nelietojiet Keppra šādos gadījumos ~~ Ja Jums ir alerģija pret levetiracetāmu, pirolidona atvasinājumiem vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Keppra lietošanas konsultējieties ar ārstu ~~ Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ievērojiet ārsta norādījumus. Ārsts izlems, vai
nepieciešams pielāgot devu. ~~ Ja Jūs novērojat Jūsu bērna palēninātu augšanu vai negaidītu pubertātes attīstību, lūdzu,
sazinieties ar savu ārstu.
148
~~ Nelielam skaitam cilvēku, kas ārstēti ar pretepilepsijas zālēm, tādām kā Keppra, ir bijušas paškaitēšanas vai pašnāvības domas. Ja Jums radušies depresijas simptomi un/vai pašnāvības domas, lūdzu, sazinieties ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži ~~ Keppra nav paredzēts atsevišķai lietošanai (monoterapijā) bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadu
vecumam.
Citas zāles un Keppra Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Nelietojiet makrogolu (zāles, caurejas veicināšanai) vienu stundu pirms un vienu stundu pēc tam, kad saņemts levetiracetāms, jo var samazināties tā iedarbība.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Levetiracetāmu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja pēc rūpīgas izvērtēšanas ārsts izlemj, ka tas ir nepieciešams. Jūs nedrīkstat pārtraukt ārstēšanu, pirms tam nekonsultējoties par to ar ārstu. Iedzimtu defektu risku Jūsu nedzimušajam bērnam pilnībā izslēgt nevar. Barošana ar krūti ārstēšanas laikā nav ieteicama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Keppra var pavājināt spēju vadīt automašīnu vai apkalpot kādas iekārtas vai mehānismus, jo tā var padarīt Jūs miegainu. Tas vairāk iespējams ārstēšanas sākumā un pēc devas palielināšanas. Nevadiet automašīnu un nestrādājiet ar mehānismiem, kamēr nav noteikts, ka Jūsu spējas to darīt nav ietekmētas.
Keppra satur metilparahidroksibenzoātu, propilparahidroksibenzoātu un maltītu Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur metilparahidroksibenzoātu (E218) un propilparahidroksibenzoātu (E216), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, vēlīnas). Keppra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur arī maltītu. Ja Jūsu ārsts ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesība, tad sazinieties ar ārstu pirms šī medikamenta lietošanas.
3. Kā lietot Keppra
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Keppra jālieto divreiz dienā – no rīta un vakarā, katru dienu aptuveni vienā un tai pašā laikā. Lietojiet tik daudz tablešu, cik norādījis Jūsu ārsts.
Monoterapija
Deva pieaugušiem un pusaudžiem (no 16 gadu vecuma) Pacientiem no 4 gadu vecuma un vecākiem atbilstošo devu jānomēra, izmantojot 10 ml šļirci, kas ir ievietota iepakojumā. Parastā deva: Keppra ir jālieto divas reizes dienā divās vienādi sadalītās devās, katru individuālo devu nomērot robežās no 5 ml (500 mg) līdz 15 ml (1500 mg). Kad Jūs sāksiet lietot Keppra, ārsts Jums nozīmēs mazāko devu 2 nedēļām pirms Jūs saņemsiet mazāko parasto devu.
149
Papildterapija
Deva pieaugušiem un pusaudžiem (12-17 g.v.) :
Pacientiem no 4 gadu vecuma un vecākiem atbilstošo devu jānomēra, izmantojot 10 ml šļirci, kas ir
ievietota iepakojumā.
Parastā deva: Keppra ir jalieto divas reizes dienā divās vienādi sadalītās devās, katru individuālo devu
nomērot robežās no 5 ml (500 mg) līdz 15 ml (1500 mg).
Deva bērniem no 6mēnešu vecuma un vecākiem
Jūsu ārsts izrakstīs piemērotāko Keppra farmaceitisko formu, atkarībā no vecuma, ķermeņa masas un
devas.
Bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 4 gadiem atbilstošo devu jānomēra, izmantojot 3 ml šļirci, kas
ievietota iepakojumā.
Bērniem no 4 gadu vecuma atbilstošo devu jānomēra, izmantojot 10 ml šļirci, kas ievietota
iepakojumā.
Parastā deva: Keppra ir jālieto divas reizes dienā divās vienādi sadalītās devās, katru individuālo devu
nomērot robežās no 0,1 ml (10 mg) līdz 0,3 ml (30 mg) uz kg bērna ķermeņa masas (skatīt zemāk
tabulu ar devu piemēriem).
Deva bērniem no 6 mēnešu vecuma un vecākiem:
Ķermeņa masa
Sākumdeva:
Maksimālā deva:
0,1 ml/kg divas reizes dienā
0,3 ml/kg divas reizes dienā
6 kg
0,6 ml divas reizes dienā
1,8 ml divas reizes dienā
8 kg
0,8 ml divas reizes dienā
2,4 ml divas reizes dienā
10 kg
1 ml divas reizes dienā
3 ml divas reizes dienā
15 kg
1,5 ml divas reizes dienā
4,5 ml divas reizes dienā
20 kg
2 ml divas reizes dienā
6 ml divas reizes dienā
25 kg
2,5 ml divas reizes dienā
7,5 ml divas reizes dienā
Sākot no 50 kg
5 ml divas reizes dienā
15 ml divas reizes dienā
Deva zīdaiņiem (no 1 mēneša līdz jaunākiem par 6 mēnešiem): zīdaiņiem no 1 mēneša vecuma līdz jaunākiem par 6 mēnešiem atbilstošo devu jānomēra, izmantojot 1 ml šļirci, kas ievietota iepakojumā. Parastā deva: Keppra ir jalieto divas reizes dienā divās vienādi sadalītās devās, katru individuālo devu nomērot robežās no 0,07 ml (7 mg) līdz 0,21 ml (21 mg) uz kg zīdaiņa ķermeņa masas (skatīt zemāk tabulu ar devu piemēriem).
Deva zīdaiņiem (no 1 mēneša līdz jaunākiem par 6 mēnešiem):
Ķermeņa masa
4 kg 5 kg 6 kg 7 kg
Sākumdeva: 0,07 ml/kg divas reizes dienā 0,3 ml divas reizes dienā 0,35 ml divas reizes dienā 0,45 ml divas reizes dienā 0,5 ml divas reizes dienā
Maksimālā deva: 0,21 ml/kg divas reizes dienā 0,85 ml divas reizes dienā 1,05 ml divas reizes dienā 1,25 ml divas reizes dienā 1,5 ml divas reizes dienā
Lietošanas veids
Pēc tam, kad nomērīta pareizā deva ar atbilstošo šļirci, Keppra šķīdumu iekšķīgai lietošanai var atšķaidīt glāzē ūdens vai bērna pudelītē. Keppra var lietot gan kopā ar uzturu, gan bez tā. Pēc iekšķīgas levetiracetāma lietošanas mutē var būt rūgta garša.
Lietošanas instrukcija: ~~ Atvērt pudeli: piespiest vāciņu un griezt to pretēji pulksteņa rādītāja virzienam (1. att.).
150
~~
Atdalīt adapteru no šļirces (2. att.). Ievietot adapteru pudeles kakliņā (3. att.). Pārbaudīt, lai tas
ir labi nofiksēts.
~~ Paņemt šļirci un ievietot to adaptera atverē (4. att.). Apgriezt pudeli otrādi (5. att.).
~~ Piepildīt šļirci ar nelielu šķīduma daudzumu, atvelkot virzuli uz leju (5. A att.), tad pabīdīt virzuli uz augšu, lai atbrīvotos no iespējamiem gaisa burbuļiem (5. B att.). Atvilkt virzuli uz leju, līdz iedaļai, kas atbilst ārsta ordinētajam medikamenta daudzumam mililitros (ml) (5. C att.).
151
~~ Apgriezt pudeli atpakaļ (6. A att.). Izņemt šļirci no adaptera (6. B att.).
~~ Iztukšot šļirces saturu glāzē ūdens vai bērna pudelītē, nospiežot virzuli līdz šļirces apakšai (7. att.).
~~ Izdzert visu glāzes/bērna pudelītes saturu. ~~ Aizvērt pudeli ar plastmasas skrūvējamu vāciņu. ~~ Izmazgāt šļirci tikai ar ūdeni (8. att.). Ārstēšanas ilgums ~~ Keppra paredzēts ilgstošai ārstēšanai. Jums jālieto Keppra tik ilgi, cik norādījis ārsts. ~~ Nepārtrauciet ārstēšanu bez ārsta ziņas, jo tas var izraisīt krampju pastiprināšanos. Ja esat lietojis Keppra vairāk nekā noteikts Keppra pārdozēšanas blakusparādības ir miegainība, uzbudinājums, agresija, modrības pazemināšanās, elpošanas nomākums un koma. Ja esat ieņēmis vairāk šķīduma iekšķīgai lietošanai nekā vajadzētu, sazinieties ar savu ārstu. Ārsts Jums nozīmēs labāko iespējamo pārdozēšanas ārstēšanu. Ja esat aizmirsis lietot Keppra Ja esat aizmirsis iedzert vienu vai vairākas devas, sazinieties ar savu ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu. Ja pārtraucat lietot Keppra Ārstēšanas pārtraukšanas gadījumā, Keppra lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai izvairītos no krampju pastiprināšanās. Ārsts izlems, vai nepieciešams pātraukt ārstēšanu ar Keppru, viņš/viņa Jūs informēs kā pakāpeniski pārtraukt lietot Keppru. Ja Jums vēl rodas kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Nekavējoties informējiet ārstu vai dodieties uz tuvāko neatliekamās medicīniskās palīdzības nodaļu, ja Jums rodas: • vājums, ģīboņa sajūta vai reibonis vai ir apgrūtināta elpošana, jo tās var būt nopietnas alerģiskas
(anafilaktiskas) reakcijas pazīmes;
152
• sejas, lūpu, mēles un rīkles pietūkums (Kvinkes tūska); • gripai līdzīgi simptomi un izsitumi uz sejas, kas kļūst plašāki un ar augstu temperatūru,
paaugstināts aknu enzīmu līmenis, ko konstatē asins analīzēs, palielināts balto asins šūnu skaits (eozinofīlija) un palielināti limfmezgli (zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]); • simptomi, piemēram, mazs urīna apjoms, nogurums, slikta dūša, vemšana, apjukums un kāju, potīšu vai pēdu pietūkums, jo tie var būt pēkšņi pavājinātas nieru darbības pazīmes; • izsitumi uz ādas, kas var veidot pūšļus un izskatīties kā nelieli mērķi (tumšs laukums vidū, ko aptver bālāka zona, ar tumšu gredzenu ap malu) (daudzformu eritēma); • plaši izsitumi ar pūšļiem un ādas lobīšanos, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem (Stīvensa-Džonsona sindroms); • smagāka izsitumu forma, kad rodas plaša ādas lobīšanās, kas skar vairāk nekā 30% ķermeņa virsmas (toksiska epidermas nekrolīze); • smagu garīgu izmaiņu pazīmes, vai ja kāds Jums pamana apjukuma, miegainības, amnēzijas (atmiņas zudums), atmiņas traucējumu (aizmāršība), izmainītas uzvedības pazīmes vai citas neiroloģiskas pazīmes, tai skaitā netīšas vai nekontrolētas kustības. Tie varētu būt encefalopātijas simptomi.
Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, somnolence (miegainība), galvassāpes, nogurums un reibonis. Ārstēšanas sākumā vai devas palielināšanas laikā, tādas blakusparādības kā, piemēram, miegainība, nogurums un reibonis, var būt. Tomēr šīs reakcijas laika gaitā mazinās.
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem ~~ nazofaringīts; ~~ miegainība, galvassāpes.
Bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem ~~ anoreksija (ēstgribas zudums); ~~ depresija, naidīgums vai agresivitāte, trauksme, bezmiegs, nervozitāte vai aizkaitinātība; ~~ krampji, balansa traucējumi (līdzsvara traucējumi), reibonis (līdzsvara zuduma sajūta), letarģija
(enerģijas un entuziasma trūkums), trīce (patvaļīga trīcēšana); ~~ vertigo (griešanās sajūta); ~~ klepus; ~~ sāpes vēderā, caureja, dispepsija (slikta gremošana kuņģī), vemšana, slikta dūša; ~~ izsitumi; ~~ astēnija/nespēks (nogurums).
Retāk: var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem ~~ samazināts trombocītu skaits, samazināts leikocītu skaits; ~~ ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās; ~~ pašnāvības mēģinājums un pašnāvības domas, garīgi traucējumi, neparasta uzvedība,
halucinācijas, dusmas, apjukums, panikas lēkme, emocionāla nestabilitāte/garastāvokļa svārstības, satraukums ar uzbudinājumu; ~~ amnēzija (atmiņas zudums), atmiņas pasliktināšanās (aizmāršība), izmainīta koordinācija/ataksija (koordinācijas zudums), parestēzijas (tirpšana), uzmanības traucējumi (koncentrēšanās spēju zudums); ~~ diplopija (redzes dubultošanās), neskaidra redze; ~~ paaugstināti/izmainīti rādītāji aknu provēs; ~~ matu izkrišana, ekzēma, nieze; ~~ muskuļu vājums, mialģija (muskuļu sāpes); ~~ traumas.
Reti: var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem ~~ infekcijas; ~~ samazināts visu veidu asins šūnu skaits;
153
~~ smagas paaugstinātas jutības reakcijas (DRESS, anafilaktiska reakcija [smaga un nopietna alerģiska reakcija], Kvinkes tūska [sejas, lūpu, mēles un rīkles pietūkums]);
~~ samazināta nātrija koncentrācija asinīs; ~~ pašnāvības gadījumi, personības pārmaiņas (uzvedības problēmas), domāšanas traucējumi (lēna
domāšana, nespēja koncentrēties); ~~ delīrijs; ~~ encefalopātija (skatīt apakšpunktu "Nekavējoties informējiet ārstu", lai uzzinātu detalizētu
simptomu aprakstu); ~~ nekontrolējamas muskuļu spazmas, kas ietekmē galvu, ķermeni un locekļus, grūtības kontrolēt
kustības, hiperkinēze (hiperaktivitāte); ~~ pankreatīts; ~~ aknu darbības traucējumi, hepatīts; ~~ pēkšņi pavājināta nieru darbība; ~~ izsitumi uz ādas, kas var veidot pūšļus un izskatīties kā nelieli mērķi (tumšs laukums vidū, ko
aptver bālāka zona, ar tumšu gredzenu ap malu) (erythema multiforme), izplatīti izsitumi ar pūšļiem un ādas lobīšanos, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem (StīvensaDžonsona sindroms), un smagāka forma, kad rodas plaša ādas lobīšanās, kas skar vairāk nekā 30% ķermeņa virsmas (toksiskā epidermas nekrolīze); ~~ rabdomiolīzes (muskuļu audu sairšana) un ar to saistītas paaugstinātas kreatīnfosfokināzes asinīs simptomi. Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem; ~~ klibošana vai grūtības staigāt.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Keppra
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kārbiņas un pudeles pēc „Derīgs līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Nelietot ilgāk par 7 mēnešiem kopš pudeles pirmās atvēršanas.
Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Keppra satur Aktīvā viela ir levetiracetāms. Katrs ml satur 100 mg levetiracetāma
Citas sastāvdaļas ir: nātrija citrāts, citronskābes monohidrāts, metilparahidroksibenzoāts (E218), propilparahidroksibenzoāts (E216), amonija glicirizāts, glicerīns (E422), maltīta šķidrums (E965), acesulfāma kālija sāls (E950), vīnogu smaržviela, attīrīts ūdens.
Kā Keppra izskatās, un tās iepakojuma saturs Keppra 100 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai ir dzidrs šķidums.
154
300 ml stikla pudele ar Keppra (4 gadus veciem un vecākiem bērniem, pusaudžiem un pieaugušajiem) ir iepakota kartona kārbiņā kopā ar 10 ml šļirci šķīduma iekšķīgai lietošanai (graduēta ik pa 0,25 ml) un šļirces adapteri. 150 ml stikla pudele ar Keppra (zīdaiņiem un maziem bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz jaunākiem par 4 gadiem) ir iepakota kartona kārbiņā kopā ar 3 ml šļirci šķīduma iekšķīgai lietošanai (graduēta ik pa 0,1 ml) un šļirces adapteri. 150 ml stikla pudele ar Keppra (zīdaiņiem no 1 mēneša līdz 6 mēnešiem) ir iepakota kartona kārbiņā kopā ar 1 ml šļirci šķīduma iekšķīgai lietošanai (graduēta ik pa 0,05 ml) un šļirces adapteri.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussels, Beļģija. Ražotājs NextPharma SAS, 17 Route de Meulan, F-78520 Limay, Francija.
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 2514 4221 (Suomija)
България Ю СИ БИ България EOOД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49
Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00
Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411
Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060
Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36
Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848
Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40
Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 2514 4221 (Soome)
Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000
Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 291 80 00
España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44
Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20
France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46
România UCB Pharma România S.R.L Tel: + 40 21 300 29 04
155
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000
Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija)
Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00
Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020
Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221
Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0)1753 534 655
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu
156
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Keppra 100 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Levetiracetam
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums un Jūsu bērnam svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Keppra un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Keppra lietošanas 3. Kā lietot Keppra 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Keppra 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Keppra un kādam nolūkam to lieto
Levetiracetāms ir pretepilepsijas zāles (zāles, ko lieto krampju ārstēšanai epilepsijas gadījumā).
Keppra lieto: ~~ vienu pašu pieaugušajiem un pusaudžiem no 16 gadu vecuma ar pirmreizēji diagnosticētu
epilepsiju, lai ārstētu noteiktas formas epilepsiju. Epilepsija ir stāvoklis, kad pacientam ir atkārtotas lēkmes (krampji). Levetiracetāmu lieto epilepsijas formām, kad lēkmes iesākumā skar tikai vienu smadzeņu pusi, bet vēlāk var izplatīties uz lielākiem rajoniem abās smadzeņu pusēs (sākotnēji parciāla lēkme ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas). Levetiracetāmu Jums nozīmēs ārsts, lai samazinātu lēkmju skaitu. ~~ papildus citām pretepilepsijas zālēm, lai ārstētu: parciālus krampjus ar ģeneralizāciju vai bez tās pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no
4 gadu vecuma miokloniskus krampjus (īsu, šokam līdzīgu, muskuļu vai kādas muskuļu grupas
raustīšanos) pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar juvenīlo mioklonisko epilepsiju primārus ģeneralizētus toniski kloniskus krampjus (stipras lēkmes, ieskaitot samaņas zudumu) pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma ar idiopātisku ģeneralizētu epilepsiju (epilepsijas veidu, kuram, kā uzskata, ir ģenētisks cēlonis).
Keppra koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir alternatīva gadījumos, kad īslaicīgi nav iespējama pretepilepsijas līdzekļa Keppra iekšķīga lietošana.
2. Kas Jums jāzina pirms Keppra lietošanas
Nelietojiet Keppra šādos gadījumos ~~ Ja Jums ir alerģija pret levetiracetāmu, piridolīna derivātiem vai kādu citu (6. punktā minēto) šo
zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Keppra lietošanas konsultējieties ar ārstu
157
~~ Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ievērojiet ārsta norādījumus. Ārsts izlems, vai nepieciešams pielāgot devu.
~~ Ja Jūs novērojat Jūsu bērna palēninātu augšanu vai negaidītu pubertātes attīstību, lūdzu, sazinieties ar savu ārstu.
~~ Nelielam skaitam cilvēku, kas ārstēti ar pretepilepsijas zālēm, tādām kā Keppra, ir bijušas paškaitēšanas vai pašnāvības domas. Ja Jums radušies depresijas simptomi un/vai pašnāvības domas, lūdzu, sazinieties ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži
~~ Keppra nav paredzēts atsevišķai lietošanai (monoterapijā) bērniem un pusaudžiem līdz 16 gadu vecumam.
Citas zāles un Keppra Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Nelietojiet makrogolu (zāles, caurejas veicināšanai) vienu stundu pirms un vienu stundu pēc tam, kad, saņemts levetiracetāms, jo var samazināties tā iedarbība.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Levetiracetāmu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja pēc rūpīgas izvērtēšanas ārsts izlemj, ka tas ir nepieciešams. Jūs nedrīkstat pārtraukt ārstēšanu, pirms tam nekonsultējoties par to ar ārstu. Iedzimtu defektu risku Jūsu nedzimušajam bērnam pilnībā izslēgt nevar. Barošana ar krūti ārstēšanas laikā nav ieteicama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Keppra var pavājināt spēju vadīt automašīnu vai apkalpot kādas iekārtas vai mehānismus, jo tā var padarīt Jūs miegainu. Tas vairāk iespējams ārstēšanas sākumā un pēc devas palielināšanas. Nevadiet automašīnu un nestrādājiet ar mehānismiem, kamēr nav noteikts, ka Jūsu spējas to darīt nav ietekmētas.
Keppra satur nātriju Viena maksimālā Keppra koncentrāta deva satur 2,5 mmolus (vai 57 mg) nātrija (0,8 mmol (vai 19 mg) nātrija flakonā). Tas jāņem vērā, ja Jums ir kontrolēta sāls diēta.
3. Kā lietot Keppra
Ārsts vai māsa ievadīs Jums Keppra intravenozas infūzijas veidā. Keppra tiks ievadīts divas reizes dienā - vienu reizi no rīta, vienu reizi vakarā, aptuveni vienā un tai pašā laikā.
Intravenozi lietojamā zāļu forma ir alternatīva iekšķīgi lietojamām. Jūs varat pāriet no apvalkoto tablešu vai šķīduma iekšķīgai lietošanai lietošanas uz intravenozo lietošanu vai otrādi bez devas pielāgošanas. Jums ordinētā kopējā dienas deva un lietošanas biežums nemainās.
Monoterapija
Deva pieaugušiem un pusaudžiem (no 16 gadu vecuma) Parasti deva ir starp 1000 mg un 3000 mg katru dienu. Kad Jūs sāksiet lietot Keppra, ārsts Jums nozīmēs mazāko devu 2 nedēļām pirms Jūs saņemsiet mazāko parasto devu.
158
Papildterapija
Deva pieaugušiem un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir 50 kg vai vairāk Parasti deva ir starp 1000 mg un 3000 mg katru dienu.
Deva bērniem (4-11 g.v.) un pusaudžiem (12-17 g.v.), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg Parasti deva ir starp 20 mg uz kg ķermeņa masasun 60 mg uz kg ķermeņa masas katru dienu.
Lietošanas veids Keppra paredzēta intravenozai lietošanai. Ieteicamā deva jāatšķaida ar vismaz 100 ml atbilstoša šķīdinātāja un jāievada infūzijas veidā 15 minūšu laikā. Sīkākus norādījumus ārstiem un māsām, kā pareizi lietot Keppra, skatīt 6. punktā
Ārstēšanas ilgums ~~ Nav pieredzes par levetiracetāma intravenozu lietošanu ilgāk nekā 4 dienas.
Ja pārtraucat lietot Keppra Ārstēšanas pārtraukšanas gadījumā, Keppra lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai izvairītos no krampju pastiprināšanās. Ārsts izlems, vai nepieciešams pātraukt ārstēšanu ar Keppru, viņš/viņa Jūs informēs kā pakāpeniski atcelt Keppru.
Ja Jums vēl rodas kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties informējiet ārstu vai dodieties uz tuvāko neatliekamās medicīniskās palīdzības nodaļu, ja Jums rodas: • vājums, ģībšanas sajūta vai reibonis vai ir apgrūtināta elpošana, jo tās var būt nopietnas
alerģiskas (anafilaktiskas) reakcijas pazīmes; • sejas, lūpu, mēles un rīkles pietūkums (Kvinkes tūska); • gripai līdzīgi simptomi un izsitumi uz sejas, kas kļūst plašāki un ar augstu temperatūru,
paaugstināts aknu enzīmu līmenis, ko konstatē asins analīzēs, palielināts balto asins šūnu skaits (eozinofīlija) un palielināti limfmezgli (Zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem [DRESS]); • simptomi, piemēram, mazs urīna apjoms, nogurums, slikta dūša, vemšana, apjukums un kāju, potīšu vai pēdu pietūkums, jo tie var būt pēkšņi pavājinātas nieru darbības pazīmes; • izsitumi uz ādas, kas var veidot pūšļus un izskatīties kā nelieli mērķi (tumšs laukums vidū, ko aptver bālāka zona, ar tumšu gredzenu ap malu) (daudzformu eritēma); • plaši izsitumi ar pūšļiem un ādas lobīšanos, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem (Stīvensa-Džonsona sindroms); • smagāka izsitumu forma, kad rodas plaša ādas lobīšanās, kas skar vairāk nekā 30% ķermeņa virsmas (toksiska epidermas nekrolīze); • smagu garīgu izmaiņu pazīmes, vai ja kāds jums pamana apjukuma, miegainības, amnēzijas (atmiņas zudums), atmiņas traucējumu (aizmāršība), izmainītas uzvedības pazīmes vai citas neiroloģiskas pazīmes, tai skaitā netīšas vai nekontrolētas kustības. Tie varētu būt encefalopātijas simptomi.
Biežāk novērotās blakusparādības bija nazofaringīts, somnolence (miegainība), galvassāpes, nogurums un reibonis. Ārstēšanas sākumā vai devas palielināšanas laikā, tādas blakusparādības kā, piemēram, miegainība, nogurums un reibonis, biežāk rodas ārstēšanas sākumā un devas palielināšanas laikā. Tomēr šīs reakcijas laika gaitā mazinās.
159
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem ~~ nazofaringīts; ~~ miegainība, galvassāpes.
Bieži: var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem ~~ anoreksija (ēstgribas zudums); ~~ depresija, naidīgums vai agresivitāte, trauksme, bezmiegs, nervozitāte vai aizkaitinātība; ~~ krampji, balansa traucējumi (līdzsvara traucējumi), reibonis (līdzsvara zuduma sajūta), letarģija
(enerģijas un entuziasma trūkums), trīce (patvaļīga trīcēšana); ~~ vertigo (griešanās sajūta); ~~ klepus; ~~ sāpes vēderā, caureja, dispepsija (slikta gremošana kuņģī), vemšana, slikta dūša; ~~ izsitumi; ~~ astēnija/nespēks (nogurums).
Retāk: var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem ~~ samazināts trombocītu skaits, samazināts leikocītu skaits; ~~ ķermeņa masas samazināšanās, ķermeņa masas palielināšanās; ~~ pašnāvības mēģinājums un pašnāvības domas, garīgi traucējumi, neparasta uzvedība,
halucinācijas, dusmas, apjukums, panikas lēkme, emocionāla nestabilitāte/garastāvokļa svārstības, satraukums ar uzbudinājumu; ~~ amnēzija (atmiņas zudums), atmiņas pasliktināšanās (aizmāršība), izmainīta koordinācija/ataksija (koordinācijas zudums), parestēzijas (tirpšana), uzmanības traucējumi (koncentrēšanās spēju zudums); ~~ diplopija (redzes dubultošanās), neskaidra redze; ~~ paaugstināti/izmainīti rādītāji aknu provēs; ~~ matu izkrišana, ekzēma, nieze; ~~ muskuļu vājums, mialģija (muskuļu sāpes); ~~ traumas.
Reti: var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem ~~ infekcijas; ~~ samazināts visu veidu asins šūnu skaits; ~~ smagas paaugstinātas jutības reakcijas (DRESS, anafilaktiska reakcija [smaga un nopietna
alerģiska reakcija], Kvinkes tūska [sejas, lūpu, mēles un rīkles pietūkums]); ~~ samazināta nātrija koncentrācija asinīs; ~~ pašnāvības gadījumi, personības pārmaiņas (uzvedības problēmas), domāšanas traucējumi (lēna
domāšana, nespēja koncentrēties); ~~ delīrijs; ~~ encefalopātija (skatīt apakšpunktu "Nekavējoties informējiet ārstu", lai uzzinātu detalizētu
simptomu aprakstu); ~~ nekontrolējamas muskuļu spazmas, kas ietekmē galvu, ķermeni un locekļus, grūtības kontrolēt
kustības, hiperkinēze (hiperaktivitāte); ~~ pankreatīts; ~~ aknu darbības traucējumi, hepatīts; ~~ pēkšņi pavājināta nieru darbība; ~~ izsitumi uz ādas, kas var veidot pūšļus un izskatīties kā nelieli mērķi (tumšs laukums vidū, ko
aptver bālāka zona, ar tumšu gredzenu ap malu) (erythema multiforme), izplatīti izsitumi ar pūšļiem un ādas lobīšanos, īpaši ap muti, degunu, acīm un dzimumorgāniem (StīvensaDžonsona sindroms), un smagāka forma, kad rodas plaša ādas lobīšanās, kas skar vairāk nekā 30% ķermeņa virsmas (toksiskā epidermas nekrolīze); ~~ rabdomiolīzes (muskuļu audu sairšana) un ar to saistītas paaugstinātas kreatīnfosfokināzes asinīs simptomi. Izplatība ir ievērojami augstāka japāņu izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar ne-japāņu izcelsmes pacientiem; ~~ klibošana vai grūtības staigāt.
160
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Keppra
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kārbiņas pēc „Derīgs līdz” un uz flakona pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Keppra satur Aktīvā viela ir levetiracetāms. Katrs ml satur 100 mg levetiracetāma. Citas sastāvdaļas ir: nātrija acetāts, ledus etiķskābe, nātrija hlorīds, ūdens injekcijām
Keppra ārējais izskats un iepakojums Keppra koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts) ir dzidrs, bezkrāsains šķidrums. Keppra koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons ir iepakots kartona kastē ar 10 5 ml flakoniem.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brussels, Beļģija.
Ražotājs
UCB Pharma SA, Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Beļģija.
vai
Aesica Pharmaceuticals S.r.l., Via Praglia, 15, I-10044 Pianezza, Itālija.
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
België/Belgique/Belgien UCB Pharma SA/NV Tel/Tél: + 32 / (0)2 559 92 00
Lietuva UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 2514 4221 (Suomija)
България Ю СИ БИ България EOOД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49
Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00
Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411
Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060
Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36
161
Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 2173 48 4848
Eesti UCB Pharma Oy Finland Tel: +358 9 2514 4221 (Soome)
Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 2109974000
España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44
France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35
Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46
Ireland UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395
Ísland Vistor hf. Tel: + 354 535 7000
Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 34 74 40
Latvija UCB Pharma Oy Finland Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija)
Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40
Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00
Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 291 80 00
Polska UCB Pharma Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 696 99 20
Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 / 21 302 5300
România UCB Pharma România S.R.L Tel: + 40 21 300 29 04
Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00
Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020
Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221
Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00
United Kingdom UCB Pharma Ltd. Tel : + 44 / (0)1753 534 655
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem: Norādījumus, kā pareizi lietot Keppra, sk. 3. punktā.
162
Viens Keppra flakons satur 500 mg levetiracetāma (5 ml koncentrāta 100 mg/ml). Ieteikumus Keppra koncentrāta sagatavošanai un lietošanai, lai sasniegtu kopējo dienas devu 500 mg, 1000 mg, 2000 mg vai 3000 mg, dalot divās reizes devās, skatīt 1. tabulā.
1. tabula. Keppra koncentrāta sagatavošana un lietošana
Deva Atsūcamais tilpums
250 mg 500 mg 1000 mg 1500 mg
2,5 ml (puse 5 ml flakona) 5 ml (viens 5 ml flakons) 10 ml (divi 5 ml flakoni) 15 ml (trīs 5 ml flakoni)
Šķīdinātāja Infūzijas
tilpums
laiks
100 ml
15 minūtes
100 ml
15 minūtes
100 ml
15 minūtes
100 ml
15 minūtes
Lietošanas biežums Divas reizes dienā Divas reizes dienā Divas reizes dienā Divas reizes dienā
Kopējā dienas deva 500 mg/dienā
1000 mg/dienā
2000 mg/dienā
3000 mg/dienā
Šīs zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai; jebkurš neizlietots šķīdums jāiznīcina.
Pagatavotā šķīduma glabāšanas laiks: no mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto uzreiz pēc atšķaidīšanas. Ja tās netiek izlietotas uzreiz, pagatavotā šķīduma lietošanas laiks un apstākļi ir lietotāja atbildībā un normāli nav jābūt vairāk kā 24 stundas pie temperatūras no 2 līdz 8°C, ja atšķaidīšana nenotiek, ievērojot aseptikas noteikumus.
Noteikts, ka Keppra koncentrāts ir fizikāli saderīgs un ķīmiski stabils vismaz 24 stundas, ja tas tiek sajaukts (lietots maisījumā) ar turpmāk minētajiem šķīdinātājiem un glabāts PVH maisiņos kontrolētā istabas temperatūrā 15-25 C. Šķīdinātāji: ~~ Nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdums injekcijām ~~ Ringera-laktāta šķīdums injekcijām ~~ Dekstrozes 50 mg/ml (5%) šķīdums injekcijām
163
 | ||
| Aptiekām un veselības veikaliem Reklāmdevējiem Par projektu |
|
|