apteka.lvAPTEKA.LV

Mēneša piedāvājumi-Сenas-Pied. cena              Mēneša piedāvājumi
Latvijas aptieku karte Dežūrārsti. med.palīdzība
Zāļu un to analogu meklēšana-СenasZāļu alfabētiskā meklēšana
Vakcinācijas piedāvājumi. Cenrāži-Сenas-Pied. cena              Vakcinācijas piedāvājumi
Ģeomagnētiskais stāvoklis Ģeomagnētiskais stāvoklis
    
Rindas uz
   izmeklējumiem   
   Kompensējamo   
zāļu saraksti
E‑veselība,
     pieslēgšana     

Kaletra tab.obd.100mg/25mg N60

Zāļu nepamatota lietošana ir kaitīga veselībai! Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet lietošanas instrukciju! Vietne nekādā gadījumā nenes atbildību par zemāk publicēto preparāta aprakstu. Jūs pats uzņematies risku par tā lietošanu vai nelietošanu!

Uz 2022-Jan-27
KALETRA-zāle/preparāts -tabletes aptuvenā pirkšanas cena uz "Kaletra tab.obd.100mg/25mg N60" Rīgā, Latvijā ir:

  • 119.17€  134.28$  99.76£  10575Rub  1251.5SEK  545PLN  427.8₪ 


Maksimāla pieļaujamā valsts cena Latvijā (no ZVA tīmekļa vietne) Euro:Maksimāla pieļaujamā cena Latvijā rādīta/indiceta attēlā uz zāle/preparāts -tabletes  Kaletra tab.obd.100mg/25mg N60     Pārbaudīt vēlreiz

ATĶ kodsJ05AR10 

Aktīvās vielas: Lopinavirum, Ritonavirum

 


Ražotājs, zīmols: Abbott Laboratories
Kaletra tab.obd.100mg/25mg N60 - kompensējams medikaments Latvijā. 

 Izsniegšanas kārtība: Recepšu zāle (℞) 

* Šī tabula bija sakomponēta pilnīgi automātiski, no reklāmdevējas neatkarīgā veidā, tieši un bez modifikācijām, retranslējot atvērtos piedāvājumus norādītajos datumos.Latvijā saskaņā ar nacionāliem normatīviem aktiem ir atļauta tikai bezrecepšu zāļu izplatīšana ar tīmekļa vietnes starpniecību.

Kaletra ABPE pudele, N120

(, ATĶ kods: J05AR10)

Maksimālā zāļu cena vai cenas diapazons EUR ar PVN atkarībā no iepakojuma lieluma

130.79€

Zāļu produkta identifikators

EU/1/01/172/004

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/01/172/004

Ražotājs

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany; Fournier Laboratories Ireland Limited, Ireland

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

27-JUN-06

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

200 mg/50 mg

Zāļu forma

Apvalkotā tablete

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany





    LATVIJAS ZĀĻU REĢISTRS

PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 1 ml Kaletra šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 80 mg lopinavīra (lopinavirum) kopā ar 20 mg ritonavīra (ritonavirum) (farmakokinētikas pastiprinātājs).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katrs 1 ml šķīduma satur 356,3 mg etanola (42,4 tilp. %), 168,6 mg kukurūzas sīrupa ar augstu fruktozes koncentrāciju, 152,7 mg propilēnglikola (15,3 masas %) (skatīt 4.3. apakšpunktu), 10,2 mg polioksil 40 hidrogenētas rīcineļļas un 4,1 mg acesulfāma kālija sāls (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums iekšķīgai lietošanai
Gaiši dzeltens līdz oranžas krāsas šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Kaletra kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēta cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV–1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, kuri ir 14 dienas veci un vecāki.
Kaletra ar proteāzes inhibitoru ārstētu HIV-1 inficētu pacientu terapijai jāizvēlas, ņemot vērā pacientu individuālo vīrusu rezistences pārbaudi un ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Kaletra drīkst parakstīt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Pieaugušie un pusaudži Ieteicamā Kaletra deva ir 5 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai (400/100 mg) divas reizes dienā, lietojot kopā ar uzturu.
Pediatriskā populācija vecumā no 14 dienām un vecāki Pateicoties visprecīzākajām dozēšanas iespējām, kas balstītas uz ķermeņa virsmas laukuma vai ķermeņa masas aprēķiniem, ieteicamākā izvēle bērniem ir zāles iekšķīgai lietošanai šķīduma formā. Taču, ja uzskata par vajadzīgu izmantot cieto perorālo zāļu formu bērniem, kuru svars ir mazāks par 40 kg vai, ja ĶVL ir robežās no 0,5 līdz 1,4 m2 un tie var norīt tabletes, var lietot Kaletra 100 mg/25 mg tabletes. Kaletra tablešu pieaugušo devu (400/100 mg divas reizes dienā) var lietot bērniem ar svaru 40 kg un vairāk vai, ja ķermeņa virsmas laukums (ĶVL)* ir lielāks par 1,4 m2. Kaletra tabletes jālieto iekšķīgi un tās jānorij veselas, nevis sakošļātas, sadalītas vai sasmalcinātas. Lūdzu skatīt Kaletra 100 mg/25 mg apvalkotās tabletes zāļu aprakstu.
2

Jāņem vērā kopējais etanola un propilēnglikola daudzums visās zālēs, kuras tiek lietotas zīdainim, tai skaitā Kaletra šķīdumā iekšķīgai lietošanai, lai izvairītos no šo palīgvielu toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteikumi par devām pediatriskajiem pacientiem vecumā no 14 dienām līdz 6 mēnešiem

Vadlīnijas par devām bērniem

vecumā no 2 nedēļām līdz 6 mēnešiem Ņemot vērā ķermeņa masu Ņemot vērā ĶVL (mg/m2)*

Biežums

(mg/kg)

16/4 mg/kg (atbilst 0.2 ml/kg)

300/75 mg/m2 (atbilst 3.75 ml/m2)

Lietojot divas reizes dienā ar uzturu

*Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt pēc šādas formulas: ĶVL (m2) = √ (Auguma garums (cm) X Svars (kg) / 3600)

Kaletra nav ieteicams lietot kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu pacientiem, kas ir jaunāki par 6 mēnešiem.

Ieteikumi par devām pediatriskajiem pacientiem, kas ir vecāki par 6 mēnešiem, bet jaunāki par 18 gadiem

Bez vienlaicīgi lietota efavirenza vai nevirapīna

Sekojošās tabulās ir norādītas Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai vadlīnijas par devām, ņemot vērā ķermeņa masu un ĶVL.

Vadlīnijas par devām bērniem, ņemot vērā ķermeņa masu,* vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem

Ķermeņa masa (kg)

Deva, lietojot šķīdumu iekšķīgai Iekšķīgi lietojamā šķīduma

lietošanai, divas reizes dienā tilpums, lietojot divas reizes

(devas mg/kg)

dienā ar uzturu

(80 mg lopinavīra/20 mg ritonavīra ml)**

7 līdz < 15 kg

12/3 mg/kg

7 līdz 10 kg

1,25 ml

> 10 līdz < 15 kg

1,75 ml

15 līdz 40 kg

10/2,5 mg/kg

15 līdz 20 kg

2,25 ml

> 20 līdz 25 kg

2,75 ml

> 25 līdz 30 kg > 30 līdz 35 kg > 35 līdz 40 kg

3,50 ml 4,00 ml 4,75 ml

≥ 40 kg

Skatīt ieteikumus par devām pieaugušajiem

* ieteikumi par devām atbilstoši ķermeņa masai ir balstīti uz ierobežotiem datiem.

** iekšķīgi lietojamā šķīduma tilpums (ml) norāda vidējo devu ķermeņa masu

diapazonam.

3

Vadlīnijas par devām bērniem, lietojot 230/57,5 mg/m2, vecumā no 6

mēnešiem līdz 18 gadiem

Ķermeņa virsmas laukums* Deva, lietojot divas reizes dienā (devas mg) (m2)

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,7

5 ml (402,5/100,6 mg)

*Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt pēc šādas formulas

ĶVL (m2) = √ (Augums (cm) X Svars (kg) / 3600)

Vienlaicīga terapija: efavirenzs vai nevirapīns
230/57,5 mg/m2 deva var būt nepietiekama dažiem bērniem, ja to lieto vienlaicīgi ar nevirapīnu vai efavirenzu. Šādiem pacientiem Kaletra deva ir jāpalielina līdz 300/75 mg/m2. Nedrīkst pārsniegt ieteicamo devu 533/133 mg vai 6,5 ml divas reizes dienā.

Bērni līdz 14 dienu vecumam un priekšlaicīgi dzimuši jaundzimušie Kaletra šķīdumu iekšķīgai lietošanai nedrīkst lietot jaundzimušajiem, kuru pēcmenstruālais vecums (laiks no mātes pēdējo menstruāciju pirmās dienas līdz bērna dzimšanai, un laiks, kas pagājis kopš dzimšanas) ir mazāks par 42 nedēļām un postnatālais vecums ir mazāks par 14 dienām (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi HIV inficētiem pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērota lopinavīra kopējās iedarbības pastiprināšanās par aptuveni 30%, taču nav paredzams, ka tam varētu būt klīniska nozīme (skatīt 5.2. apakšpunktā). Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Kaletra nedrīkst dot šiem pacientiem (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Nieru darbības traucējumi Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem koncentrācijas paaugstināšanās plazmā nav gaidāma. Lopinavīra un ritonavīra izteiktās saistības dēļ ar olbaltumvielām, nav paredzams, ka tos nozīmīgā daudzumā varētu izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Lietošanas veids

Kaletra lieto iekšķīgi un vienmēr jālieto kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Deva pacientam ir jālieto, izmantojot kalibrētu 2 ml vai 5 ml perorālas dozēšanas šļirci, kas pēc iespējas labāk atbilst parakstītajam daudzumam.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no palīgvielām.

Smaga aknu mazspēja.

4

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kas abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss ir būtiski atkarīgs no CYP3A un kuru koncentrācijas palielināšanās plazmā saistīta ar nopietniem un/vai dzīvībai bīstamiem traucējumiem. Šo zāļu starpā ir:

Zāļu grupa

Zāļu nosaukums grupā

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās

α1 adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Antiaritmiski līdzekļi Amiodarons, dronedarons

Antibiotikas

Fuzidīnskābe

Pretvēža līdzekļi

Venetoklakss

Pretpodagras līdzekļi Kolhicīns

Antihistamīna līdzekļi Astemizols, terfenadīns

Antipsihotiski līdzekļi/Neiroleptiski līdzekļi

Lurazidons

Pamatojums
Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt smagu hipotensiju. Vienlaikus lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta amiodarona un dronedarona koncentrācija plazmā. Tādēļ palielinās aritmiju vai citu nopietnu blakusparādību risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta fuzidīnskābes koncentrācija plazmā. Dermatoloģisku infekciju gadījumā, vienlaikus lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta venetoklaksa koncentrācija plazmā. Palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta kolhicīna koncentrācija plazmā. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta astemizola un terfenadīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5

Melnā rudzu grauda alkaloīdi
Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi
Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi pret C hepatītu
HMG Co-A reduktāzes inhibitori
Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Pimozīds
Kvetiapīns Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns Cisaprīds Elbasvīrs/grazoprevīrs Ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar dasabuvīru vai bez tā Lovastatīns, simvastatīns Avanafils Sildenafils
Vardenafils

Paaugstināta pimozīda koncentrācija plazmā. Tādējādi, palielinot šī līdzekļa izraisītu smagu hematoloģisku patoloģiju vai citas nopietnas nevēlamas ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt komu. Vienlaikus lietošana ar kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu spazmas un išēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palielināts alanīna transamināzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta paritaprevīra koncentrācija plazmā, kas savukārt palielina alanīna transamināzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai. Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā. Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

6

Sedatīvie/ miega līdzekļi

Midazolāms iekšķīgi, triazolāms

Lopinavīra/ritonavīra zāļu līmenis pazeminās

Ārstniecības augu preparāti

Divšķautņu asinszāle

Paaugstināta iekšķīgi lietojama midazolāma un triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi pieaug ar šiem līdzekļiem saistīto ekstrēmas sedācijas un elpošanas nomākuma risks. Par piesardzību lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktā.
Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas koncentrācijas un pavājinātas lopinavīra un ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai iespējamā palīgvielas propilēnglikola radītā toksicitātes riska dēļ kontrindicēts bērniem līdz 14 dienu vecumam, grūtniecēm, pacientiem ar aknu vai nieru mazspēju un pacientiem, kuri tiek ārstēti ar disulfirāmu vai metronidazolu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti, kuriem ir blakusslimības
Aknu darbības traucējumi Nav pētīts Kaletra lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir hronisks B vai C hepatīts, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks. Vienlaikus lietojot arī pretvīrusu terapiju B un C hepatīta ārstēšanai, lūdzu skatīt attiecīgo zāļu aprakstus.
Lietojot kombinēto pretretrovīrusu terapiju pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, t.sk. hronisku hepatītu, biežāk novēro aknu funkciju izmaiņas un pacienti jānovēro saskaņā ar standarta klīniskajām rekomendācijām. Ja šiem pacientiem aknu slimība pasliktinās, jāapsver iespēja terapiju pārtraukt vai atcelt.
Tika ziņots par paaugstinātu transamināžu līmeni ar vai bez paaugstināta bilirubīna līmeņa HIV-1 mono-inficētiem pacientiem un indivīdiem, kuri tika ārstēti pēcekspozīcijas profilaksei, jau pēc 7 dienām kopš lopinavīra/ritonavīra lietošanas uzsākšanas kombinācijā ar citiem antiretrovirālajiem (pretretrovīrusu) līdzekļiem. Dažos gadījumos aknu disfunkcija bija smaga.
Jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi pirms lopinavīra/ritonavīra terapijas uzsākšanas un rūpīga medicīniskā uzraudzība jānodrošina terapijas laikā.
Nieru darbības traucējumi Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav raksturīga palielināta to koncentrācija plazmā. Tā kā lopinavīrs un ritonavīrs plaši saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tos var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.
Hemofīlija Ir ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, to vidū par spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm A un B tipa hemofīlijas pacientiem, kuri ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem papildus tika dots VIII faktors. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja
7

vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Tika apstiprināta cēloniska sakarība, kaut gan darbības mehānisms netika izskaidrots. Tādēļ hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu asiņošanas pastiprināšanos.
Pankreatīts Pacientiem, kuri saņem Kaletra, tostarp tiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija, ziņots par pankreatīta gadījumiem. Vairumā gadījumu pacientiem anamnēzē bija pankreatīts un/vai vienlaikus tika veikta ārstēšana ar citām pankreatītu izraisošām zālēm. Stipri palielināts triglicerīdu līmenis ir pankreatīta riska faktors. Pacientiem ar progresējošu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks.
Par pankreatītu jādomā, ja rodas raksturīgi klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas (piemēram, palielināts lipāzes vai amilāzes līmenis serumā). Pacienti, kuriem rodas šīs pazīmes vai simptomi, jāizmeklē, un, ja tiek noteikta pankreatīta diagnoze, Kaletra terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāparaksta ārstēšana.
Imunitātes atjaunošanās laikā ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
PR intervāla pagarināšanās Konstatēts, ka lopinavīrs/ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Kaletra jālieto uzmanīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Zāļu mijiedarbība
Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra palielina zāļu, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A, koncentrāciju plazmā. Šī vienlaikus lietoto zāļu
8

koncentrācijas palielināšanās plazmā var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktā).
Spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc jāizvairās no bedahilīna lietošanas kopā ar lopinavīru/ritonavīru. Tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).
Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, lopinavīru vai ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru vai lopinavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).
Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem lietošana vienlaikus ar kolhicīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Kaletra kombinācijā ar: - tadalafilu, indicēts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - riociguatu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - vorapaksaru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - fuzidīnskābi, kaulu un locītavu infekciju gadījumā, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - salmeterolu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - rivaroksabānu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kaletra kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā. Lietojot Kaletra vienlaikus ar rosuvastatīnu arī jāievēro piesardzība un jāapsver mazākas devas lietošana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
PDE5 inhibitori Pacientiem, kuri saņem Kaletra, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāparaksta sildenafils, tadalafils. Kaletra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, tādas kā hipotensiju, ģīboni, redzes pārmaiņas un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktā). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila un lopinovīra/ ritonavīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga Kaletra lietošana ar sildenafilu, kas parakstīts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Īpaši uzmanīgi Kaletra jāparaksta vienlaikus ar zālēm, kas inducē QT intervāla pagarināšanos, piemēram, ar hlorfeniramīnu, hinidīnu, eritromicīnu, klaritromicīnu. Kaletra var palielināt vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju un to izraisīto sirds blakusparādību biežumu. Preklīniskos pētījumos, lietojot Kaletra, ziņots par kardiāliem traucējumiem, tādēļ pašlaik nevar noliegt Kaletra iespējamo kardiālo ietekmi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).
Kaletra nav ieteicams lietot vienlaikus ar rifampicīnu. Rifampicīns kombinācijā ar Kaletra izraisa ievērojamu lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos, kas, savukārt, var būtiskisamazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Atbilstošu kopējo lopinavīra/ritonavīra iedarbību var sasniegt, ja lieto lielāku Kaletra devu, taču tas ir saistīts ar paaugstinātu aknu un gastrointestinālās toksicitātes risku. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par absolūti nepieciešamu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
9

Nav ieteicams vienlaikus lietot Kaletra un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Citi faktori
Jānovēro, vai pacientiem, kuri lieto šķīdumu iekšķīgai lietošanai, īpaši tiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi vai samazināta spēja metabolizēt propilēnglikolu (piemēram, aziātu izcelsmes indivīdiem), nerodas blakusparādības, kas, iespējams, saistītas ar propilēnglikola toksiskumu (t. i., krampji, stupors, tahikardija, hiperosmolaritāte, laktoacidoze, toksiska ietekme uz nierēm, hemolīze) (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ar Kaletra nevar izārstēt HIV infekciju vai AIDS. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām. Jāveic atbilstoši piesardzības pasākumi. Cilvēkiem, kuri lieto Kaletra, vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV un AIDS saistītas slimības.
Papildus iepriekš aprakstītajam propilēnglikolam, Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur etanolu (42 tilp.%), kas var nelabvēlīgi ietekmēt pacientus, kuriem ir aknu slimības, alkoholisms, epilepsija, smadzeņu bojājumi vai slimības, kā arī grūtnieces un bērnus. Tas var mainīt vai pastiprināt citu zāļu iedarbību. Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur līdz 0,8 g fruktozes vienā devā, lietojot atbilstoši norādījumiem par devu. Tas var nelabvēlīgi ietekmēt pacientus ar iedzimtu fruktozes nepanesību. Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur līdz 0,3 g glicerīna devā. Tikai nejauši lietojot lielu devu, tas var izraisīt galvassāpes un kuņģa un zarnu darbības traucējumus. Turklāt Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma sastāvā esošā polioksil-40-hidrogenētā rīcineļļa un kālijs kuņģa un zarnu darbības traucējumus var izraisīt, tikai netīši lietojot lielu devu. Jābrīdina pacienti, kuri ievēro diētu ar pazeminātu kālija saturu.
Īpašs toksicitātes risks attiecībā uz etanola un propilēnglikola daudzumu, ko satur Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai
Veselības aprūpes speciālistiem ir jāapzinās, ka Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir ļoti koncentrēts un satur 42,4% etanola (tilp. %) un 15,3 % propilēnglikola (masas %). Katrs 1 ml Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur 356,3 mg etanola un 152,7 mg propilēnglikola.
Lai mazinātu medikamenta kļūdas un pārdozēšanas risku, īpaša uzmanība būtu jāpievērš precīzai Kaletra devu aprēķināšanai, zāļu rīkojumu pārrakstīšanai, informācijas un dozēšanas instrukcijas izplatīšanai. Tas ir īpaši svarīgi zīdaiņiem un maziem bērniem.
Jāņem vērā kopējais etanola un propilēnglikola daudzums visās zālēs, ko lieto zīdainim , lai izvairītos no šo palīgvielu toksicitātes. Zīdaiņiem rūpīgi jānovēro toksicitāte, kas saistīta ar Kaletra šķīduma iekšķīgai lietošanai, tai skaitā: hiperosmolalitāti ar vai bez laktātacidozes, nieru toksicitāti, centrālās nervu sistēmas (CNS) nomākumu (ieskaitot stuporu, komu un apnoju), krampjus, hipotoniju, sirds aritmijas un izmaiņas EKG, un hemolīzi. Ir ziņots par pēcreģistrācijas sirds toksicitātes dzīvībai bīstamiem gadījumiem (tai skaitā pilnu atrioventrikulāru (AV) blokādi, bradikardiju un kardiomiopātiju), laktātacidozi, akūtu nieru mazspēju, CNS nomākumu un elpošanas komplikāciju rezultātā izraisītiem nāves gadījumiem, galvenokārt priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušiem, kas saņem Kaletra šķīdumu iekšķīgai lietošanai (skatīt 4.3. un 4.9. apakšpunktu).
Pamatojoties uz pediatriska klīniskā pētījuma atradnēm (novērotā iedarbība bija aptuveni 35% AUC12 un 75% zemāka Cmin nekā pieaugušajiem), bērniem vecumā no 14 dienām līdz 3 mēnešiem varētu būt sub-optimāla iedarbība ar potenciālu nepietiekamas vīrusa supresijas un rezistences rašanās risku (skatīt 5.2 apakšpunktu).
10

Tā kā Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur etanolu, to nav ieteicams lietot, izmantojot poliuretāna barošanas caurulītes, iespējamās nesaderības dēļ.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi in vitro ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lietojot vienlaikus Kaletra un zāles, kuras primāri metabolizē galvenokārt CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Kaletra klīniski nozīmīgās koncentrācijās neinhibē CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 vai CYP1A2 (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pierādīts, ka Kaletra in vivo inducē savu metabolismu un pastiprina dažu zāļu, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmi (tai skaitā CYP2C9 un CYP2C19) un kas tiek metabolizētas glikuronizācijas ceļā, bioloģisko transformāciju. Tas var izraisīt koncentrācijas pazemināšanos plazmā un mazināt vienlaikus lietoto zāļu efektivitāti.

Zāles, kuru lietošana kontrindicēta īpaši paredzamās izteiktās mijiedarbības un iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, uzskaitītas 4.3. apakšpunktā.

Zināmā un teorētiskā mijiedarbība ar atsevišķiem pretretrovīrusu un ne-pretretrovīrusu līdzekļiem norādīta tabulā tālāk.

Mijiedarbību tabula

Mijiedarbība starp Kaletra un vienlaikus lietotām zālēm norādīta tabulā tālāk (palielināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, nekādas pārmaiņas ar “↔”, reizi dienā ar “QD”, divas reizes dienā ar “BID” un trīsreiz dienā ar "TID").

Ja vien nav norādīts citādi, pētījumi, kas raksturoti tālāk, veikti ar ieteikto lopinavīra/ritonavīra devu (t.i. 400/100 mg divas reizes dienā).

Vienlaikus lietotās zāles pa terapeitiskajām jomām

Ietekme uz zāļu līmeni
Ģeometriskā vidējā AUC, Cmax, Cmin pārmaiņa (%)

Klīniskie ieteikumi par lietošanu vienlaikus ar Kaletra

Mijiedarbības mehānisms

Pretretrovīrusu līdzekļi

Nukleozīdu/Nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Stavudīns, lamivudīns Lopinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

Abakavīrs, zidovudīns Abakavīrs, zidovudīns:

Pazeminātās abakavīra un

Koncentrācija var pazemināties zidovudīna koncentrācijas

pastiprinātās lopinavīra/ritonavīra klīniskā nozīme nav zināma.

glikuronidācijas dēļ.

Tenofovīrs, 300 mg QD Tenofovīrs:

Deva nav jāpielāgo. Augstāka

AUC: ↑ 32%

tenofovīra koncentrācija var

Cmax: ↔

pastiprināt ar tenofovīra lietošanu

Cmin: ↑ 51%

saistītās blakusparādības, tostarp

nieru darbības traucējumus.

Lopinavīrs: ↔

11

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs, 600 mg QD Lopinavīrs:

Efavirenzs, 600 mg QD

AUC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42%

Lopinavīrs: ↔

(Lopinavīrs/ritonavīrs (salīdzinot ar 400/100 mg BID,

500/125 mg BID)

lietojot vienu pašu)

Nevirapīns, 200 mg BID Lopinavīrs:

AUC: ↓ 27%

Etravirīns
(Lopinavīrs/ritonavīrs tabletes 400/100 mg BID)

Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% Etravirīns : AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30%

Rilpivirīns
(Lopinavīrs/ritonavīrs kapsulas 400/100 mg BID)

Lopinavīrs : AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔
Rilpivirīns: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29%

Lopinavīrs: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔

HIV CCR5 antagonists Maraviroks
Integrāzes inhibitors Raltegravīrs

(CYP3A enzīmu inhibīcija)
Maraviroks: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% CYP3A inhibīcijas dēļ lopinavīra/ritonavīra ietekmē.
Raltegravīrs: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30% Lopinavīrs: ↔

Kaletra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divas reizes dienā, lietojot kopā ar efavirenzu.
Kaletra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divas reizes dienā, lietojot kopā ar nevirapīnu. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vienlaikus Kaletra lietošana ar rilpivirīnu izraisa rilpivirīna koncentrācijas pieaugumu plazmā, taču devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietojot vienlaikus ar Kaletra 400/100 mg divas reizes dienā, maraviroka deva jāsamazina līdz 150 mg divas reizes dienā.
Deva nav jāpielāgo

12

Vienlaikus lietošana ar citiem proteāzes inhibitoriem (PI)

Saskaņā ar pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām, dubultā terapija ar proteāzes inhibitoriem vispār

nav ieteicama.

Fosamprenavīrs/

Fosamprenavīrs:

Palielinātu fosamprenavīra devu

ritonavīrs (700/100 mg Amprenavīra koncentrācija

(1400 mg BID) lietošana kopā ar

BID)

samazinās nozīmīgi.

Kaletra (533/133 mg BID)

pacientiem, lietojot kombinēto

(Lopinavīrs/ritonavīrs

shēmu, kuri iepriekš lietojuši

400/100 mg BID)

proteāzes inhibitorus, izraisīja

lielāku gastrointestinālu

vai

blakusparādību un triglicerīdu

līmeņa paaugstināšanos

Fosamprenavīrs

sastopamību, nepaaugstinot

(1400 mg BID)

viroloģisko efektivitāti, salīdzinot

ar standarta

(Lopinavīrs/ritonavīrs

fosamprenavīra/ritonavīra devām.

533/133 mg BID)

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

ieteicama.

Indinavīrs, 600 mg BID Indinavīrs:

Šīs kombinācijas pareizās devas,

AUC: ↔

ņemot vērā efektivitāti un

Cmin: ↑ 3,5 reizes

lietošanas drošumu, nav

Cmax: ↓

noskaidrotas.

(salīdzinot ar indinavīru 800 mg

TID vienu pašu)

Lopinavīrs: ↔

(attiecībā uz vēsturisko

salīdzinājumu)

Sahinavīrs

Sahinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

1000 mg BID

Tipranavīrs/ritonavīrs Lopinavīrs:

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

ieteicama.

Cmin: ↓ 70%

Cmax: ↓ 47%

Kuņģa skābes izdali mazinoši līdzekļi

Omeprazols (40 mg

Omeprazols: ↔

Deva nav jāpielāgo.

QD)

Lopinavīrs: ↔

Ranitidīns (150 mg

Ranitidīns: ↔

viena deva)

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Alfuzosīns:

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ, tiek

paredzēts, ka paaugstināsies

alfuzosīna koncentrācija.

Deva nav jāpielāgo.
Kaletra vienlaikus lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu), jo var paaugstināties ar alfuzosīnu saistītā toksicitāte, tai skaitā hipotensija.

13

Pretsāpju līdzekļi

Fentanils

Fentanils:

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ

paaugstināta koncentrācija

plazmā, palielina blakusparādību

riskus (elpošanas nomākums,

sedācija).

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

CYP3A, ir paredzama ranolazīna

koncentrācijas palielināšanās.

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons,

Amiodarons un dronedarons:

dronedarons

lopinavīra/ritonavīra izraisītas

CYP3A4 inhibīcijas dēļ var

paaugstināties šo zāļu

koncentrācija.

Digoksīns

Digoksīns: Koncentrācija plazmā var paaugstināties, jo lopinavīrs/ritonavīrs inhibē Pglikoproteīnu. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties līdz ar Pgp indukciju.

Bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns un hinidīns
Antibiotikas Klaritromicīns

Bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns, hinidīns: lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, koncentrācija var palielināties.
Klaritromicīns: Paredzama vidēji izteikta klaritromicīna AUC palielināšanās lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Lietojot fentanilu vienlaikus ar Kaletra, ieteicams rūpīgi kontrolēt blakusparādības (sevišķi elpošanas nomākumu, kā arī sedāciju).
Lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra lietošana vienlaikus ar amiodaronu vai dronedaronu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo var palielināties aritmijas un citu nopietnu nevēlamu blakusparādību risks. Vienlaicīgas Kaletra un digoksīna lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība un jāveic terapeitiska zāļu monitorēšana digoksīna koncentrācijas kontrolei, ja tas ir iespējams. Īpaša uzmanība jāpievērš gadījumos, kad Kaletra tiek parakstīta pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka akūtā inhibējošā ritonavīra ietekme uz Pgp nozīmīgi paaugstinās digoksīna līmeni. Paredzams, ka digoksīna lietošanas sākšana pacientiem, kuri jau lieto Kaletra, izraisīs mazāku digoksīna koncentrācijas palielināšanos nekā gaidīts. Jāievēro piesardzība un ieteicama terapeitiska zāļu koncentrācijas uzraudzība, ja iespējams.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (KrKL < 30 ml/min) jāapsver klaritromicīna devas samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar traucētu aknu vai nieru darbību, jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu kopā ar Kaletra.

14

Pretvēža līdzekļi Afatinibs
(Ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā)

Afatinibs: AUC: ↑ Cmax: ↑
Palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs.

Vienlaikus lietojot afatinibu un
Kaletra, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt afatiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba izraisītām BP.

Ceritinibs
Lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori tādi kā dasatinibs un nilotinibs, vinkristīns, vinblastīns Ibrutinibs
Venetoklakss

Lopinavīra/ritonavīra izraisītas BCRP (krūts vēža rezistences proteīna/ABCG2) un akūtas Pgp inhibīcijas dēļ Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.
Lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori tādi kā dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns, vinblastīns: Paaugstināts blakusparādību risks paaugstinātās koncentrācijas serumā, lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.
Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ

Vienlaikus lietojot ceritinibu un Kaletra, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt ceritiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz ceritiniba izraisītām BP. Rūpīgi kontrolēt šo pretvēža līdzekļu panesību.
Ibrutiniba un Kaletra vienlaicīga lietošana var pastiprināt ibrutiniba iedarbību, kas var palielināt toksicitātes risku, tajā skaitā arī audzēja līzes sindroma risku. No ibrutiniba un Kaletra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums atsver risku un Kaletra ir nepieciešams lietot, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 140 mg un pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitātes pazīmes. Koncentrācija serumā var paaugstināties ritonavīra/lopinavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, kā rezultātā ir palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu un venetoklaksa zāļu aprakstu).

Pacientiem, kuri ir pabeiguši devas straujas palielināšanas fāzi, un saņem venetoklaksu uzturošā dienas devā, samaziniet venetoklaksa devu par vismaz 75%, ja tas tiek lietots vienlaicīgi

15

Antikoagulanti Varfarīns Rivaroksabāns (Ritonavīrs 600 mg divas reizes dienā)
Vorapaksars Pretkrampju līdzekļi Fenitoīns
Karbamazepīns un fenobarbitāls
Lamotrigīns un valproāts

ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (norādījumus par devām skatīt venetoklaksa zāļu aprakstā). Pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu pazīmes, kas ir saistītas ar venetoklaksa toksicitāti.

Varfarīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP2C9 indukcijas dēļ var tikt izmainīta koncentrācija. Rivaroksabāns: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ lopinavīra/ritonavīra ietekmē.
Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.

Ieteicams kontrolēt INR (international normalised ratio -
starptautisko normalizēto attiecību). Rivaroksabāna un Kaletra vienlaicīga lietošana var pastiprināt rivaroksabāna iedarbību, kas var palielināt asiņošanas risku. Rivaroksabānu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaikus
tiek ārstēti ar Kaletra (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vorapaksara lietošana vienlaikus
ar Kaletra nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara ZA).

Fenitoīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP2C9 un CYP2C19 indukcijas
dēļ mēreni pazeminājās koncentrācija līdzsvara stāvoklī.

Jāievēro piesardzība, Kaletra lietojot vienlaikus ar fenitoīnu.
Lietojot kopā ar Kaletra, jākontrolē fenitoīna līmenis.

Lopinavīrs: fenitoīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ pazeminās koncentrācija.

Kaletra deva palielināšana varbūt jāparedz, lietojot kopā ar fenitoīnu. Devas koriģēšana klīniskajā praksē nav pētīta.

Karbamazepīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ var paaugstināties koncentrācija serumā.
Lopinavīrs: karbamazepīna un fenobarbitāla izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var pazemināties koncentrācija.
Lamotrigīns: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56%
Lamotrigīna glikuronizācijas inducēšanas dēļ

Jāievēro piesardzība, Kaletra lietojot vienlaikus ar karbamazepīnu vai fenobarbitālu.
Lietojot kopā ar Kaletra, jākontrolē karbamazepīna un fenobarbitāla līmenis.
Kaletra deva palielināšana varbūt jāparedz, lietojot kopā ar karbamazepīnu un fenobarbitālu. Devas koriģēšana klīniskajā praksē nav pētīta. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nav pavājināta VPS iedarbība gadījumā, kad vienlaikus tiek lietots Kaletra un valproiskābe.
Pacientiem, kam lamotrigīna

16

Valproāts: ↓

Antidepresanti un anksiolītiskie līdzekļi

Trazodons vienā devā Trazodons:

AUC: ↑ 2,4 reizes

(Ritonavīrs, 200 mg

BID)

Pēc vienlaicīgas trazodona un

ritonavīra lietošanas novērotas

šādas blakusparādības: slikta

dūša, reibonis, hipotensija un

ģībonis.

Pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols un

Ketokonazols, itrakonazols:

itrakonazols

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ var

paaugstināties koncentrācija

serumā.

Vorikonazols

Vorikonazols: Var pazemināties koncentrācija.

balstdevas lietošanas laikā tiek uzsākta vai pārtraukta Kaletra lietošana: lamotrigīna deva var būt jāpalielina, ja tiek pievienots Kaletra, vai jāsamazina, ja tiek pārtraukta Kaletra lietošana; tādēļ jākontrolē lamotrigīna koncentrācija plazmā, jo īpaši pirms ārstēšanas ar Kaletra, kā arī 2 nedēļu laikā pēc tās uzsākšanas un pēc pārtraukšanas, lai noskaidrotu, vai nav jāpielāgo lamotrigīna deva. Pacientiem, kas jau lieto Kaletra un kam tiek uzsākta lamotrigīna lietošana: nav jāpielāgo devas ieteiktās lamotrigīna devas kāpināšanas laikā.
Nav zināms, vai Kaletra kombinācija izraisa līdzīgu trazodona kopējās iedarbības pastiprināšanos. Kombinācija lietojama piesardzīgi un jāapsver mazākas trazodona devas lietošana.
Lielas ketokonazola un itrakonazola devas (> 200 mg/dienā) nav ieteicamas.
Jāizvairās no vienlaicīgas vorikonazola un mazas devas ritonavīra (100 mg BID), kādu satur Kaletra, lietošanas, ja vien ieguvuma un riska attiecības novērtējums pacientam neattaisno vorikonazola lietošanu.

17

Pretpodagras terapija Kolhicīns viena deva
(Ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā)

Kolhicīns: AUC: ↑ 3 reizes Cmax: ↑ 1.8 reizes Pgp dēļ un/vai ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Antihistamīna līdzekļi Astemizols Terfenadīns

Var būt paaugstināta koncentrācija serumā lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Pretinfekcijas līdzekļi Fuzidīnskābe

Fuzidīnskābe: Var būt paaugstināta koncentrācija lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Pretmikobaktēriju līdzekļi

Bedahilīns

Bedahilīns:

(vienreizēja deva)

AUC: ↑ 22%

Cmax: ↔

(Lopinavīrs/ritonavīrs

400/100 mg BID,

Ilgstoši lietojot kopā ar

vairākas devas)

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

izteiktāku ietekmi uz bedahilīna

koncentrāciju plazmā.

Iespējama CYP3A4 inhibīcija lopinavīra/ritonavīra dēļ.

Kaletra un kolhicīna vienlaicīga lietošana pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir kontrindicēta, jo var pastiprināties ar kolhicīnu saistītās nopietnās un dzīvībai bīstamās reakcijas, piemēram, neiromuskulāra toksicitāte, arī rabdomiolīze (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ja pacienti ar normālu nieru vai aknu darbību jāārstē ar Kaletra, ieteicams samazināt kolhicīna devu vai pārtraukt ārstēšanu ar kolhicīnu. Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.
Kaletra vienlaicīga lietošana ar astemizolu un terfenadīnu ir kontrindicēta, jo tādējādi var palielināties šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Dermatoloģisku indikāciju gadījumā, Kaletra vienlaikus lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta, sakarā ar palielinātu ar fuzidīnskābi saistīto blakusparādību risku, īpaši rabdomiolīzes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja lieto kaulu un locītavu infekciju gadījumā, kad no vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, ļoti ieteicama ir rūpīga klīniska muskulāru blakusparādību novērošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar bedahilīnu saistītu blakusparādību riska dēļ no bedahilīna un Kaletra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar Kaletra jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds (100 mg BID)
(lopinavīrs/ritonavīrs

Delamanīds AUC: ↑ 22%
DM6705 (delamanīda aktīvais

Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla pagarināšanās risku, gadījumos, kad tiek uzskatīts, ka ir

18

400/100 mg BID) Rifabutīns, 150 mg QD

metabolīts): AUC: ↑ 30%
Ilgstoši lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, var novērot izteiktāku ietekmi uz DM-6705 koncentrāciju plazmā. Rifabutīns (sākotnējās zāles un aktīvais 25-Odezacetilmetabolīts): AUC: ↑ 5,7 reizes Cmax: ↑ 3,5 reizes

nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar Kaletra,
ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).
Lietojot vienlaicīgi ar Kaletru, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdientrešdien-piektdien). Jānodrošina pastiprināta ar rifabutīnu saistīto blakusparādību, ieskaitot neitropēniju un uveītu, novērošana, jo paredzams ekspozīcijas pret rifabutīnu pieaugums. Pacientiem, kuri
nepanes 150 mg devu 3 reizes
nedēļā, ieteicams rifabutīna devu samazināt līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās dienās. Jāatcerās, ka 150 mg deva divas reizes nedēļā var nesniegt optimālo ekspozīciju pret rifabutīnu, tādējādi var būt rifampicīna rezistences risks un neveiksmīga terapija. Nav nepieciešama Kaletras devas
pielāgošana.

19

Rifampicīns
Antipsihotiski lidzekļi Lurazidons Pimozīds Kvetiapīns Benzodiazepīni Midazolāms

Lopinavīrs: rifampicīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var novērot stipru lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos.

Kaletra nav ietiecams lietot
vienlaikus ar rifampicīnu, jo lopinavīra koncentrācijas samazināšanās var savukārt nozīmīgi mazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Kaletra 400 mg/400 mg devas
pielāgošana (t. i., Kaletra 400/100 mg + ritonavīrs 300 mg) divas reizes dienā nodrošina rifampicīna CYP 3A4 inducējošās ietekmes kompensāciju. Tomēr šāda devas pielāgošana var būt saistīta ar ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanos un gastrointestinālu traucējumu pastiprināšanos. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par noteikti nepieciešamu. Ja šādu vienlaikus lietošanu uzskata par
absolūti nepieciešamu, palielināto Kaletra devu 400 mg/400 mg
divas reizes dienā kopā ar rifampicīnu var lietot stingrā zāļu drošuma un terapeitiskā kontrolē. Kaletra deva pakāpeniski jāpalielina tikai pēc rifampicīna lietošanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona koncentrācijas palielināšanās. Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama pimozīda koncentrācijas paaugstināšanās.
Sakarā ar lopinavīra/ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, ir paredzams, ka kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies.

Lietošana vienlaikus ar
lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga Kaletra un pimozīda lietošana ir kontrindicēta, jo tas var palielināt smagu hematoloģisku patoloģiju vai citu šī līdzekļa izraisītu smagu nevēlamu blakusparādību risku (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaikus Kaletra un kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti.

Midazolāms iekšķīgi: AUC: ↑ 13 reizes Midazolāms parenterāli: AUC: ↑ 4 reizes lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ

Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3. apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, Kaletra lietojot vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu. Ja Kaletra tiek lietota vienlaikus ar
parenterāli ievadītu midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas nodrošina rūpīgu klīnisku

20

Beta2-adrenoreceptoru agonists (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Salmeterols:

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ, ir

sagaidāma koncentrācijas

paaugstināšanās.

Kalcija kanālu blokatori Felodipīns, nifedipīns un nikardipīns
Kortikosteroīdi Deksametazons
Inhalējams, injicējams vai intranazāli ievadāms flutikazona propionāts, budezonīds vai triamcinolons

Felodipīns, nifedipīns, nikardipīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ koncentrācija var paaugstināties.
Lopinavīrs: Deksametazona izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var pazemināties koncentrācija. Flutikazona propionāts 50 µg intranazāli 4 reizes dienā: Koncentrācija plazmā ↑ Kortizola līmenis ↓ 86%

uzraudzību un atbilstošu medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.
Kombinācijas rezultātā, saistībā ar salmeterolu, paaugstinās kardiovaskulāro blakusparādību risks, tai skaitā QT intervāla pagarināšanās, sirdsklauves un sīnusa tahikardija. Līdz ar to, Kaletra vienlaikus lietošana ar salmeterolu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar Kaletra, ieteicama klīniska terapeitiskās iedarbības un blakusparādību uzraudzība.
Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar Kaletra, ieteicama pretvīrusu iedarbības klīniska uzraudzība.
Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja flutikazona propionātu inhalē. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu pacientiem, kas saņēma ritonavīru un inhalēja vai intranazāli lietoja flutikazona propionātu; to var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu. Tādējādi, vienlaikus lietot Kaletra un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazonu). Turklāt, pārtraucot glikokortikoīdu

21

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Avanafils

Avanafils:

(ritonavīrs 600 mg divas AUC: ↑ 13 reizes

reizes dienā)

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ.

Tadalafils

Tadalafils :

AUC: ↑ 2 reizes

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Sildenafils

Sildenafils:
AUC: ↑ 11 reizes Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Vardenafils

Vardenafils:

AUC: ↑ 49 reizes

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ.

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Dihidroergotamīns,

Koncentrācija serumā var būt

ergonovīns, ergotamīns, paaugstināta lopinavīra/ritonavīra

metilergonovīns

izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi

Cisaprīds

Koncentrācija serumā var būt

paaugstināta lopinavīra/ritonavīra

izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

HCV tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi

Elbasvīrs/grazoprevīrs Elbasvīrs:

(50/200 mg QD)

AUC: ↑ 2,71 reize

Cmax: ↑ 1,87 reizes

C24: ↑ 3,58 reizes

lietošanu, devas samazināšana būtu jāveic progresējoši ilgākā periodā.
Avanafila lietošana kopā ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Plaušu arteriālas hipertensijas ārstēšanai: Kaletra vienlaikus lietošana ar sildenafilu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Kaletra vienlaikus lietošana ar tadalafilu nav ieteicama.
Erektīlas disfunkcijas ārstēšanai: Īpaša uzmanība jāpievērš gadījumos, kad pacientiem, kuri lieto Kaletra, tiek parakstīts sildenafils vai tadalafils – pastiprināti jākontrolē, vai nerodas blakusparādības, tai skaitā hipotensijas, ģīboņa, redzes pārmaiņu un paildzinātas erekcijas, pastiprināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot kopā ar Kaletra, sildenafila devas nekādā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās un tadalafila samazinātās devās, kas nepārsniedz 10 mg tadalafila ik pēc 72 stundām. Vardenafila lietošana kopā ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra un melnā rudzu grauda alkaloīdu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tā var izraisīt akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tai skaitā asinsvadu spazmas un išēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra un cisaprīda vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tā var palielināt šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Elbasvīra/grazoprevīra vienlaicīga lietošana ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

22

Grazoprevīrs: AUC: ↑ 11,86 reizes Cmax: ↑ 6,31 reize C24: ↑ 20,70 reizes

(mehānismu kombinācija, ieskaitot CYP3A inhibīciju)

Ombitasvīrs/paritaprevīr s/ritonavīrs+ dasabuvīrs
(25/150/100 mg QD + 400 mg divas reizes dienā)

Lopinavīrs: ↔ Ombitasvīrs: ↔
Paritaprevīrs: AUC: ↑ 2,17 reizes Cmax: ↑ 2,04 reizes Ctrough: ↑ 2,36 reizes

Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā

(CYP3A/izplūdes transportvielu inhibīcija)
Dasabuvīrs: ↔

Ombitasvīrs/paritaprevīr s/ ritonavīrs
(25/150/100 mg QD)
Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā

Lopinavīrs: ↔ Ombitasvīrs: ↔
Paritaprevīrs: AUC: ↑ 6,10 reizes Cmax: ↑ 4,76 reizes Ctrough: ↑ 12,33 reizes
(CYP3A/izplūdes transportvielu inhibīcija)

Lopinavīrs: ↔

HCV proteāzes inhibitori

Boceprevīrs 800 mg trīs Boceprevīrs:

reizes dienā

AUC: ↓ 45%

Cmax: ↓ 50%

Cmin: ↓ 57%

Simeprevīrs 200 mg vienreiz dienā (ritonavīrs 100 mg BID)
Telaprevīrs 750 mg trīs reizes dienā

Lopinavīrs: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 30% Cmin: ↓ 43% Simeprevīrs: AUC: ↑ 7.2-reizes Cmax: ↑ 4.7- reizes Cmin: ↑ 14.4- reizes
Telaprevīrs: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52%

Lopinavīrs: ↔

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta. Lopinavīrs/ritonavīrs 800/200 mg QD tika lietots kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavī ru ar dasabuvīru vai bez tā. Ietekme uz DAA un lopinavīru bija līdzīga tai, ko novēroja, kad tika lietots lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra un boceprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Kaletra un simeprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama Kaletra un telaprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

23

Ārstniecības augu preparāti Divšķautņu asinszāle Lopinavīrs: (Hypericum perforatum) Ārstniecības auga divšķautņu
asinszāles preparāta izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var pazemināties koncentrācija.

Imūnsupresanti

Ciklosporīns, sirolims Ciklosporīns, sirolims

(rapamicīns) un

(rapamicīns), takrolims:

takrolims

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ var

palielināties koncentrācija.

Lipīdu līmeni pazeminošie līdzekļi

Lovastatīns un

Lovastatīns, simvastatīns:

simvastatīns

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ ir stipri

paaugstināta koncentrācija

plazmā.

Atorvastatīns

Atorvastatīns: AUC: ↑ 5,9 reizes Cmax: ↑ 4,7 reizes lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Rosuvastatīns, 20 mg QD

Rosuvastatīns: AUC: ↑ 2 reizes Cmax: ↑ 5 reizes Kaut arī rosuvastatīnu niecīgi metabolizē CYP3A4, tomēr koncentrācija plazmā tika sasniegta. Šīs mijiedarbības mehānisms varētu būt transporta proteīnu inhibīcijas sekas.

Divšķautņu asinszāli saturošus ārstniecības augu preparātus nedrīkst kombinēt ar lopinavīru un ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāles preparātus, to lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles preparātu lietošanu, lopinavīra un ritonavīra līmenis var palielināties. Var būt jāpielāgo Kaletra deva. Inducējošā iedarbība var saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tāpēc Kaletra droši var sākt lietot divas nedēļas pēc asinszāles lietošanas pārtraukšanas.
Ieteicama biežāk terapeitiskās koncentrācijas kontrole, līdz šo zāļu līmenis plazmā nav stabilizējies.
Tā kā palielināta HMG-CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācija var izraisīt miopātiju, tostarp rabdomiolīzi, šie līdzekļi lietošana kombinācijā ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Kaletra kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā (skatīt 4.4. apakšpunktu) Kaletra lietojot vienlaikus ar rosuvastatīnu, jāievēro piesardzība un jāapsver devu samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

24

Fluvastatīns vai pravastatīns
Opioīdi Buprenorfīns, 16 mg QD Metadons

Fluvastatīns, pravastatīns: Klīniski būtiska mijiedarbība nav paredzama. Pravastatīns netiek metabolizēts ar CYP450. Fluvastatīns daļēji tiek metabolizēts ar CYP2C9.
Buprenorfīns: ↔
Metadons: ↓

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Etinilestradiols

Etinilestradiols: ↓

Palīglīdzekļi smēķēšanas atmešanai

Bupropions

Buproprions un tā aktīvais

metabolīts hidroksibupropions:

AUC un Cmax ↓ ~50%

Šo ietekmi varētu izraisīt

bupropiona metabolisma

indukcija.

Vairogdziedzera hormonu aizstājterapija

Levotiroksīns

Ir ziņots par pēcreģistrācijas

gadījumiem, kas liecina par

potenciālu mijiedarbību starp

ritonavīru saturošiem līdzekļiem

un levotiroksīnu.

Vazodilatējoši līdzekļi: Bosentāns
Riociguats Citas zāles

Lopinavīrs - ritonavīrs: Var samazināties lopinavīra/ritonavīra koncentrācija plazmā, bosentāna izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.
Bosentāns: AUC: ↑ 5 reizes Cmax: ↑ 6 reizes Sākotnējais bosentāna Cmin: ↑ apmēram 48 reizes. Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.

Ja ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru ir indicēta, iesaka lietot fluvastatīnu vai pravastatīnu.
Deva nav jāpielāgo.
Ieteicams kontrolēt metadona koncentrāciju plazmā.
Vienlaicīgas Kaletra un etinilestradiolu saturošu pretapaugļošanās līdzekļu (neatkarīgi no pretapaugļošanās līdzekļa zāļu formas, piemēram, perorālas vai plākstera) lietošanas gadījumā jāizmanto papildu kontracepcijas metode.
Ja Kaletra un bupropiona vienlaikus lietošana ir absolūti nepieciešama, tas jāveic stingrā bupriopiona klīniskās efektivitātes uzraudzībā, nepārsniedzot ieteikto devu, neņemot vērā novēroto indukciju.
Pacientiem, kas ārstēti ar levotiroksīnu, vismaz pirmo mēnesi pēc lopinavīra/ritonavīra terapijas uzsākšanas un/vai beigšanas jākontrolē tiroīdstimulējošais hormons (TSH).
Lietojot Kaletra kopā ar bosentānu, jāievēro piesardzība. Ja Kaletra lieto vienlaikus ar bosentānu, jākontrolē HIV terapijas efektivitāte un pacientiem rūpīgi jānovēro bosentāna toksicitāte, īpaši vienlaikus lietošanas pirmajā nedēļā.
Riociguata lietošana vienlaikus ar Kaletra nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un riociguata ZA).

25

Ņemot vērā zināmo metabolisma raksturojumu, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama starp Kaletra un dapsonu, trimetoprimu/sulfametoksazolu, azitromicīnu vai flukonazolu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Parasti uzskata, pieņemot lēmumu lietot pretretrovīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un tādējādi mazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, ka būtu jāņem vērā dzīvnieku dati, kā arī klīniskā pieredze grūtniecēm, lai raksturotu drošumu auglim.
Vairāk nekā 3000 sievietēm tika izvērtēta lopinavīra/ritonavīra darbība grūtniecības laikā, tai skaitā vairāk nekā 1000 pirmā trimestra laikā.
Pēcreģistrācijas uzraudzībā, izmantojot pretretrovīrusu grūtniecības reģistru, kas izveidots kopš 1989. gada janvāra, vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras tika pakļautas iedarbībai pirmā trimestra laikā, netika ziņots par ar Kaletra saistītās iedarbības palielinātu iedzimto defektu risku. Iedzimto defektu izplatība, pēc pakļaušanas iedarbībai ar lopinavīru jebkurā trimestrī, ir salīdzināma ar izplatību, kāda ir novērota vispārējā populācijā. Nav novēroti iedzimto defektu veidi, kas norādītu uz kopīgu etioloģiju. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz iepriekš minētajiem ierobežotajiem datiem, maz ticams, ka cilvēkiem ir iespējams malformāciju risks. Lopinavīru, ja nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Pētījumos ar žurkām konstatēja, ka lopinavīrs izdalās ar pienu. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Parasti uzskata, lai izvairītos no HIV transmisijas, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.
Fertilitāte Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ietekmi uz fertilitāti. Dati par lopinavīra/ritonavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Kaletra ir bijuši ziņojumi par sliktu dūšu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur apmēram 42 tilp.% etanola.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
a. Drošuma profila kopsavilkums
Kaletra drošums ir pētīts II-IV fāzes klīniskajos pētījumos vairāk nekā 2600 pacientiem, no kuriem vairāk nekā 700 saņēma 800/200 mg devas vienreiz dienā (6 kapsulas vai 4 tabletes). Dažos pētījumos, kopā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTIs), Kaletra lietoja kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.
Klīniskajos pētījumos visbiežāk ar Kaletra terapiju saistītās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, vemšana, hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. Terapijas sākumā var attīstīties caureja, slikta dūša un vemšana, bet vēlāk hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. II-IV fāzes pētījumos, ārstēšanas izraisīto blakusparādību dēļ, priekšlaicīgi no pētījuma izstājās 7 % pacientu.
Svarīgi atzīmēt, ka pacientiem, kuri saņem Kaletra, ziņots par pankreatīta gadījumiem, tostarp pacientiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija. Turklāt retos gadījumos Kaletra terapijas laikā ziņots par PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
26

b. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem un bērniem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā: Sekojoši notikumi tika atzīti par blakusparādībām. Biežuma kategorija ietver visas ziņotās vidēji smagās un smagās blakusparādības, neņemot vērā, individuālo cēļoņsakarību novērtējumu. Blakusparādības ir sakārtotas pa orgānu sistēmu grupām. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 -līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzē tika identificētas blakusparādības, kuru biežums bija noteikts kā nav zināmi.

Nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā

Orgānu sistēmas grupa
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi

Sastopamības biežums
Ļoti bieži Bieži
Bieži
Bieži

Blakusparādība
Augšējo elpceļu infekcijas Apakšējo elpceļu infekcijas, ādas infekcijas, tai skaitā celulīts, folikulīts un abscess Anēmija, leikopēnija, neitropēnija, limfadenopātija Paaugstināta jutība, tai skaitā nātrene un angioneirotiskā tūska

Endokrīnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Retāk Bieži

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms Hipogonādisms Glikozes traucējumi asinīs, tai skaitā cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, samazināts svars, samazināta apetīte

Psihiskie traucējumi

Retāk Bieži

Palielināts svars, palielināta apetīte Nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk Bieži

Patoloģiski sapņi, samazināts libido Galvassāpes(tai skaitā migrēna), neiropātija (tai skaitā perifēra neiropātija), reibonis, bezmiegs

Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi

Retāk
Retāk Retāk

Cerebrovaskulāri notikumi, krampji, disgeizija, ageizija, trīce Redzes traucējumi Troksnis ausīs, vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ateroskleroze, piemēram, miokarda infarkts, atrioventrikulāra blokāde, trikuspidālās vārstules neslēgšanās

Asinsvadu sistēmas traucējumi Bieži Retāk

Hipertensija Dziļo vēnu tromboze

27

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Caureja, slikta dūša
Pankreatīts1, vemšana, gastroezofageālā refluksa slimība, gastroenterīts un kolīts, sāpes vēderā (augšdaļā un lejasdaļā), vēdera uzpūšanās, dispepsija, hemoroīdi, meteorisms

Retāk

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži Retāk

Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, tai skaitā kuņģa-zarnu trakta čūla, duodenīts, gastrīts un rektāla asiņošana, stomatīts un čūlas mutē, izkārnījumu nesaturēšana, aizcietējumi, sausa mute
Hepatīts, tai skaitā AST, ALT un GGT palielinājums Aknu steatoze, hepatomegālija, holangīts, hiperbilirubinēmija,

Nav zināmi

Dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

Makulopapulāri izsitumi, dermatīts/izsitumi, tai skaitā ekzēma un seborejisks dermatīts, nakts svīšana, nieze

Retāk

Alopēcija, kapilārs vaskulīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi Bieži
Retāk

Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme
Mialģija, sāpes skeleta muskulatūrā, tai skaitā artralģija un muguras sāpes, muskuļu traucējumi, piemēram, vājums un spazmas Rabdomiolīze, osteonekroze

Nieru un urīnizvades sistēmas Retāk

traucējumi

Reproduktīvās sistēmas

Bieži

traucējumi un krūts slimības

Vispārēji traucējumi un

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

1 Skatīt 4.4. apakšpunktu Pankreatīts un Lipīdi

Kreatinīna klīrensa pazemināšanās, nefrīts, hematūrija Erektīlā disfunkcija, menstruālie traucējumi amenoreja, menorāģija Nogurums, ieskaitot astēniju

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalācijas vai intranazālā veidā flutikazona propionātu, tika ziņots par Kušinga sindromu; tas var atgadīties arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A starpniecību, t.i., budesonīds (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar proteāzes inhibitoriem, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, tika ziņots par paaugstinātu kreatinīnfosfokināzi (KFK), mialģiju, miozītu un, retos gadījumos rabdomiolīzi.

Vielmaiņas parametri Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu laikā, kad tiek uzsākta kombinēta pretretrovīrusu terapija (CART), var palielināties iekaisuma reakcijas līdz asimptomātiskām vai reziduālām oportuniskām infekcijām. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu

28

(tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispār zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgtermiņa iedarbības kombinētu pretretrovīrusu terapiju (CART) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
d. Pediatriskā populācija
14 dienas veciem un vecākiem bērniem drošuma profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt tabulu b apakšpunktā).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.
4.9. Pārdozēšana
Pašlaik pieredze par akūtu Kaletra pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežota.
Ar Kaletra šķīdumu iekšķīgai lietošanai ir ziņots par pārdozēšanu (tai skaitā letālu iznākumu). Priekšlaicīgi dzimušiem jaundzimušiem, saistībā ar nejaušu pārdozēšanu, ir ziņots par sekojošiem gadījumiem: pilnu atrioventrikulāru (AV) blokādi, kardiomiopātiju, laktātacidozi un akūtu nieru mazspēju.
Suņiem novēroja šādas klīniski nelabvēlīgas pazīmes: siekalošanās, vemšana un caureja/patoloģiskas izkārnījumu pārmaiņas. Pelēm, žurkām vai suņiem novērotās toksiskuma pazīmes ir samazināta aktivitāte, ataksija, novājēšana, dehidratācija un trīce.
Kaletra pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Kaletra pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto vispārējie uzturošie pasākumi, to vidū dzīvībai svarīgo funkciju kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ja nepieciešams, neuzsūkušos aktīvo vielu var izvadīt ar vemšanu vai kuņģa skalošanu. Lai izvadītu neuzsūkušos aktīvo vielu, var izmantot aktivēto ogli. Tā kā Kaletra plaši saistās ar olbaltumvielām, ar dialīzi nevar izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.
Taču, pārdozēšanas gadījumā ar Kaletra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, ar dialīzi var izvadīt gan etanolu, gan propilēnglikolu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinēti līdzekļi, ATĶ kods: J05AR10.
Darbības mehānisms Lopinavīrs nodrošina Kaletra pretvīrusu iedarbību. Lopinavīrs ir HIV–1 un HIV–2 proteāzes inhibitors. HIV proteāzes inhibēšana novērš gag–pol poliproteīnu šķelšanu, tādējādi veidojas nenobrieduši, neinfekciozi vīrusi.
Ietekme uz elektrokardiogrammu QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 39 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 3,6 (6,3)
29

un 13,1 (15,8), LPV/r lietojot attiecīgi 400/100 mg divas reizes dienā un supraterapeitisku devu – 800/200 mg divas reizes dienā. Lielas lopinavīra/ritonavīra devas (attiecīgi 800/200 mg divas reizes dienā) izraisītā QRS intervāla pagarināšanās no 6 ms līdz 9,5 ms veicina QT pagarināšanos. Abu ārstēšanas shēmu lietošana 3. dienā izraisīja kopējo iedarbību, kas bija aptuveni 1,5 un 3 reizes lielāka nekā tā, kas novērota līdzsvara koncentrācijā, lietojot ieteikto LPV/r devu reizi vai divas reizes dienā. Nevienam no subjektiem QTcF nepalielinājās ≥ 60 ms, salīdzinot ar sākumstāvokli, un QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 ms slieksni.
Šajā pašā pētījumā subjektiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,6 ms līdz 24,4 ms 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 286 ms, un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pretvīrusu aktivitāte in vitro In vitro lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret laboratoriskiem un klīniskiem HIV celmiem pētīja attiecīgi akūti inficētās limfoblastisku šūnu līnijās un perifērisko asiņu limfocītos. Ārpus cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret pieciem dažādiem HIV–1 laboratoriskiem celmiem bija 19 nM. Bez cilvēka seruma un ar 50% cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret HIV–1IIIB MT4 šūnās bija attiecīgi 17 nM un 102 nM. Bez cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 bija 6,5 nM pret vairākiem klīniski izolētiem HIV–1.
Rezistence
In vitro izlases rezistenceIn vitro tika radīti HIV–1 izolāti ar samazinātu jutību pret lopinavīru. In vitro HIV–1 apstrādāja ar lopinavīru un ar lopinavīru + ritonavīru koncentrācijā, kas atbilst koncentrācijai plazmā, lietojot Kaletra. Šādi apstrādātu vīrusu genotipiska un fenotipiska analīze liecina, ka ritonavīra klātbūtne šādās koncentrācijās būtiski neietekmē pret lopinavīru rezistentu vīrusu veidošanos. Kopumā in vitro veiktā lopinavīra un citu proteāzes inhibitoru krustotās rezistences fenotipiskā raksturošana liecina, ka samazināta jutība pret lopinavīru stingri korelē ar samazinātu jutību pret ritonavīru un indinavīru, bet stingri nekorelē ar samazinātu jutību pret amprenavīru, sahinavīru un nelfinavīru.
Rezistences analīze ar ARV līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu skaitu analizētiem izolātiem, iepriekš neārstētiem pacientiem, bez būtiskas proteāžu inhibitoru rezistences sākumposmā, rezistence pret lopinavīru selekciju netika novērota. Detalizētāku klīnisko pētījumu aprakstu skatīt tālāk.
Rezistences analīze ar PI iepriekš ārstētiem pacientiem Rezistences pret lopinavīru selekcija pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšējā ārstēšana ar proteāzes inhibitoru, tika raksturota analizējot gareniskos izolātus no 19 ar proteāzes inhibitoru iepriekš ārstētiem subjektiem divos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā.Šiem pacientiem bija konstatēta vai nu nepilnīga vīrusu supresija, vai vīrusu recidīvs pēc sākotnējas atbildreakcijas uz Kaletra terapiju un bija uzskatāma in vitro rezistences palielināšanās starp sākotnējo stāvokli un vīrusu recidīvu (noteikta kā jaunu mutāciju parādīšanās vai divkārša fenotipiskās jutības pret lopinavīru izmaiņa). Rezistences palielināšanās biežāk tika novērota subjektiem, no kuriem iegūtie sākotnējie izolāti saturēja vairākas proteāzes inhibitoru izraisītas mutācijas, bet vienlaikus bija < 40 reižu mazāk jutīgi pret lopinavīru. Biežāk radušās mutācijas bija V82A, I54V un M46I. Tikai novērotas arī mutācijas L33F, I50V un V32I apvienojumā ar I47V/A. Šajos 19 izolātos tika novērots 4,3 kārtīgs IK50 pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējiem izolātiem (no 6,2 līdz 43 reizēm salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu).
Fenotipiski samazinātas jutības pret lopinavīru genotipiska korelācija bija vīrusiem, kas bijuši pakļauti citu proteāzes inhibitoru iedarbībai. In vitro novērtēja lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret 112 klīniskiem izolātiem, kas ņemti no pacientiem, kuriem ārstēšana ar vienu vai vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Šai pārbaudē tālāk minētās HIV proteāzes mutācijas tika saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V un L90M. Lopinavīra EK50 mediāna pret izolātiem ar
30

0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 un 8 – 10 mutācijām iepriekš minētās aminoskābju pozīcijās bija attiecīgi 0,8; 2,7; 13,5 un 44,0 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. 16 vīrusiem, kam jutība mainījās > 20 reizes, visiem bija mutācijas 10., 54., 63. plus 82. un/vai 84. pozīcijā. Turklāt tiem bija trīs (mediāna) mutācijas 20., 24., 46., 53., 71. un 90. aminoskābju pozīcijā un recidivējošo vīrusu izolātos ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma Kaletra terapiju, tika novērotas V32I un I47A mutācijas ar samazinātu jutību pret lopinavīru.
Secinājumi par noteiktu mutāciju vai mutāciju formu nozīmi var mainīties, iegūstot papildu datus, un ieteicams vienmēr pārbaudīt spēkā esošās interpretēšanas sistēmas, analizējot rezistences testa rezultātus.
Kaletra pretvīrusu aktivitāte pacientiem, kuriem ārstēšana ar proteāzes inhibitoru bijusi neveiksmīga Samazinātas in vitro jutības pret lopinavīru klīnisko nozīmi pētīja, nosakot virusoloģisko atbildreakciju pret Kaletra terapiju, ņemot vērā vīrusa sākotnējo genotipu un fenotipu, 56 pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšana ar vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Lopinavīra EK50 pret 56 sākotnējiem vīrusu izolātiem bija 0,6 līdz 96 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. Pēc 48 ārstēšanas nedēļām ar Kaletra, efavirenzu un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem HIV RNS līmeni plazmā ≤ 400 kopijas/ml novēroja 93% (25/27), 73% (11/15) un 25% (2/8) pacientu, kuriem sākotnēji bija attiecīgi < 10 reizes, 10 – 40 reizes un > 40 reizes samazināta jutība pret lopinavīru. Turklāt virusoloģisku atbildes reakciju novēroja 91% (21/23), 71% (15/21) un 33% (2/6) pacientu ar 0 - 5, 6 - 7 un 8 - 10 HIV proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru. Tā kā šie pacienti iepriekš nebija lietojuši ne Kaletra, ne efavirenzu, atbildreakcija daļēji var būt saistīta ar efavirenza pretvīrusu iedarbību, īpaši pacientiem, kuriem ir pret lopinavīru izteikti rezistenti vīrusi. Pētījumā nav iekļauta pacientu kontrolgrupa, kuri nesaņem Kaletra.
Krustotā rezistence Citu proteāzes inhibitoru aktivitāte pret izolātiem ar pastiprinātu rezistenci pret lopinavīru, kas radusies pēc Kaletra terapijas ar proteāzes inhibitoriem jau iepriekš ārstētiem pacientiem: krustotās rezistences esamība pret citiem proteāzes inhibitoriem tika analizēta trijos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā par Kaletra lietošanu ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētu pacientu 18 recidivējošu vīrusu izolātos, kam bija uzskatāma rezistences izveidošanās pret lopinavīru. Lopinavīra IK50 mediānā palielināšanās pret šiem 18 izolātiem sākotnēji un pēc vīrusu recidīva bija attiecīgi 6,9 un 63 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Kopumā recidivējošo vīrusu izolāti vai nu saglabāja (ja sākotnēji piemita krustotā rezistence), vai izstrādāja nozīmīgu krustoto rezistenci pret indinavīru, sahinavīru un atazanavīru. Tika konstatēta neliela amprenavīra aktivitātes samazināšanās pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem ar mediāno tā IK50 palielināšanos no 3,7 līdz 8 reizēm attiecīgi. Izolāti saglabāja jutību pret tipranavīru ar mediāno tā IK50 palielināšanos sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem attiecīgi 1,9 un 1,8 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Papildu informāciju par tipranavīra lietošanu, tostarp par genotipiskajiem atbildreakcijas priekšvēstnešiem pret lopinavīru rezistentas HIV-1 infekcijas ārstēšanā, lūdzu, skatīt Aptivis zāļu aprakstu.
Klīniskie rezultāti Kaletra ietekme (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz bioloģiskiem marķieriem (HIV RNS līmeni plazmā un CD4 + T šūnu skaitu) pētīta 48 līdz 360 nedēļu kontrolētos pētījumos ar Kaletra.
Lietošana pieaugušajiem
Pacienti, kuriem iepriekš nav veikta pretretrovīrusu terapija
M98-863 bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums ar 653 iepriekš pretretrovīrusu terapiju nesaņēmušiem pacientiem Kaletra (400/100 mg divas reizes dienā) pētīšanai, salīdzinot ar nelfinavīru (750 mg 3 reizes dienā) plus stavudīnu un lamivudīnu. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 259 šūnas/mm3 (robežās: 2 līdz 949 šūnas/mm3 ) un vidējais sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā bija 4,9 log10 kopijas/ml (2,6 līdz 6,8 log10 kopijas/ml).
31

1. tabula

Galarezultāti 48. nedēļā: Pētījums M98-863

Kaletra (N=326)

Nelfinavīrs (N=327)

HIV RNS < 400 kopijas/ml*

75%

63%

HIV RNS < 50 kopijas/ml*†

67%

52%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita

207

195

(šūnas/mm3) pieaugums no

sākotnējā līmeņa

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par

neveiksmīgu.

† p< 0,001

Sākot no 24 terapijas nedēļas līdz pat 96. nedēļai 113 ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 74 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem bija HIV RNS virs 400 kopijas/ml. No tiem, 96 ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 51 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem varētu paplašināt rezistences testēšanu. Rezistence pret nelfinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek D30N vai L90M mutācijas, kas tika novērotas 41/96 (43%) pacientu. Rezistence pret lopinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek jebkāda primāra vai aktīva vietas mutācija (skatīt iepriekš), kas tika novērota 0/51 (0%) pacientu. Fenotipiskā analīze pierādīja, ka pret lopinavīru nav rezistences.

Ilgstoša virusoloģiskas atbildes reakcija pret Kaletra (kombinācijā ar nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem) novērota arī nelielā II fāzes pētījumā (M97-720) 360 ārstēšanas nedēļu laikā. Pētījumā sākotnēji ar Kaletra tika ārstēti simts pacienti (no tiem 51 pacients saņēma 400/100 mg devu divas reizes dienā, un 49 pacienti saņēma vai nu 200/100 mg devu divas reizes dienā, vai 400/200 mg devu divas reizes dienā). Visi pacienti starp 48. un 72. nedēļu pārgāja uz atklātu 400/100 mg Kaletra devu lietošanu divas reizes dienā. Pētījumu pārtrauca trīsdesmit deviņi pacienti (39%), no tiem 16 (16%) blakusparādību dēļ, tai skaitā viens gadījums bija saistīts ar nāvi. Pētījumu pabeidza 61 pacients (35 pacienti saņēma ieteikto 400/100 mg devu divas reizes dienā visā pētījuma laikā).

2. tabula

Galarezultāti 360. nedēļā: Pētījums M97-720
HIV RNS < 400 kopijas/ml HIV RNS < 50 kopijass/ml Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā līmeņa

Kaletra (N=100) 61% 59% 501

360 ārstēšanas nedēļu laikā, 19 no 28 pacientiem ar apstiprinātu HIV RNS virs 400 kopijas/ml sekmīgi tika veikta vīrusu izolātu genotipa analīze un netika atklāta primāra vai aktīva vietas mutācija proteāzē (aminoskābes pozīcijā 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 un 90) vai proteāzes inhibitoru fenotipiska rezistence.

Pacienti, kuriem iepriekš veikta pretretrovīrusu terapija

M97-765 ir randomizēts, dubultmaskēts pētījums, lai novērtētu divas dažādas Kaletra devas (400/100 mg un 400/200 mg, abas devas divas reizes dienā) kombinācijā ar nevirapīnu (200 mg divas reizes dienā) un 2 nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem 70 pacientiem, kuriem iepriekš lietots viens proteāzes inhibitors un nav lietots nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors. Sākotnējā CD4 šūnu skaita mediāna bija 349 šūnas/mm3 (72 − 807 šūnas/mm3) un sākotnējā HIV–1
RNS līmeņa plazmā mediāna bija 4,0 log10 kopijas/ml (2,9 − 5,8 log10 kopijas/ml).

32

3. tabula

Galarezultāti 24. nedēļā: Pētījums M97-765

Kaletra 400/100 mg

(N=36)

HIV RNS < 400 kopijas/ml (ITT)*

75%

HIV RNS < 50 kopijas/ml (ITT)*

58%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā

174

līmeņa

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par

neveiksmīgu.

M98-957 ir randomizēts, atklāts pētījums, lai novērtētu ārstēšanu ar 2 dažādām Kaletra devām (400/100 mg un 533/133 mg, abas devas divas reizes dienā) kombinācijā ar efavirenzu (600 mg reizi dienā) un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem 57 pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši vairākus proteāzes inhibitorus, bet nav saņēmuši nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Laikā starp 24. un 48. nedēļu pacienti, kuri pēc nejaušības principa saņēma 400/100 mg devu, sāka lietot 533/133 mg devu. Sākotnējā CD4 šūnu skaita mediāna bija 220 šūnas/mm3 (13 – 1030 šūnas/mm3).

4. tabula

Galarezultāti 48. nedēļā: Pētījums M98-957

Kaletra 400/100 mg

(N=57)

HIV RNS < 400 kopijas/ml*

65%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā

94

līmeņa

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par

neveiksmīgu.

Pediatriskā populācija

M98-940 bija atklāts pētījums, kurā Kaletra šķidrā zāļu forma pētīta 100 bērniem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (44%) un kuri iepriekš bija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (56%). Visi pacienti nebija ārstēti ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma vai nu 230 mg lopinavīra/57,5 mg ritonavīra uz m2, vai 300 mg lopinavīra/75 mg ritonavīra uz m2. Iepriekš neārstēti pacienti saņēma arī nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Iepriekš ārstēti pacienti saņēma nevirapīnu un līdz diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. Abu dozēšanas shēmu drošumu, efektivitāti un farmakokinētiskās īpašības novērtēja pēc 3 ārstēšanas nedēļām katram pacientam. Pēc tam visi pētījuma dalībnieki saņēma 300/75 mg/m2 devu. Pacientu vidējais vecums bija 5 gadi (diapazonā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem), 14 pacienti bija jaunāki par 2 gadiem un 6 pacienti bija 1 gadu veci vai jaunāki. Sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija vidēji 838 šūnas/mm3, un sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā vidēji bija 4,7 log10 kopijas/ml.

33

5. tabula

Galarezultāti 48. nedēļā: Pētījums M98-940

Iepriekš nav saņēmuši Iepriekš saņēmuši

pretretrovīrusu terapiju pretretrovīrusu

(N=44)

terapiju (N=56)

HIV RNS < 400 kopijas/ml*

84%

75%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita

404

284

(šūnas/mm3) pieaugums no

sākotnējā līmeņa

* intent to treat analīze, kurā pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata par

neveiksmīgu.

Pētījums P1030 bija atklāts, devu noteikšanas pētījums, kurā vērtēja Kaletra šķīduma iekšķīgai lietošanai farmakokinētiskās īpašības, panesamību, drošumu un efektivitāti HIV-1 inficētiem zīdaiņiem, kuru vecums bija no ≥ 14 dienām līdz < 6 mēnešiem un kuri lietoja 300 mg lopinavīra/75 mg ritonavīra uz m2 divas reizes dienā kopā ar 2 NRTI. Iestājoties pētījumā, HIV-1 RNS daudzuma (diapazona) mediāna bija 6,0 (4,7-7,2) log10 kopijas/ml, un CD4+T-šūnu procentuālā daudzuma (diapazona) mediāna bija 41 (16-59).

6. tabula

Galarezultāti 24. nedēļā: pētījums P1030

Vecums: ≥ 14 dienas Vecums: ≥ 6 nedēļas

un

un

< 6 nedēļas

< 6 mēneši

(N=10)

(N=21)

HIV RNS < 400 kopiju/ml*

70%

48%

CD4+ T-šūnu skaita izmaiņu mediāna (šūnas/mm3),

- 1% (95% TI: -10, 18) + 4% (95% TI: -1, 9)

(n=6)

(n=19)

salīdzinot ar sākumstāvokli

*Pētāmo personu īpatsvars, kuru HIV-1 līmenis bija < 400 kopijas/ml un kurām bija turpināta

pētījuma terapija

Pētījums P1060 bija randomizēts, kontrolēts pētījums, kurā salīdzināja uz nevirapīnu balstītu terapiju ar lopinavīru/ritonavīru terapiju HIV-1 inficētām pētāmajām personām vecumā no 2 līdz 36 mēnešiem, kuras grūtniecības laikā vai nu bija pakļautas nevirapīna iedarbībai (I kohorta), vai nebija pakļautas nevirapīna iedarbībai (II kohorta), lai novērstu vīrusa pārnešanu no mātes uz bērnu. Lopinavīrs/ritonavīrs tika lietots divas reizes dienā 16/4 mg/kg devā pētāmajām personām vecumā no 2 mēnešiem līdz < 6 mēnešiem, 12/3 mg/kg devā pētāmajām personām ≥ 6 mēnešu vecumā, ar ķermeņa masu < 15 kg, 10/2,5 mg/kg devā pētāmajām personām ≥ 6 mēnešu vecumā, ar ķermeņa masu no ≥ 15 kg līdz < 40 kg, un 400/100 mg devā pētāmajām personām, kuru ķermeņa masa bija ≥ 40 kg. Uz nevirapīnu balstītā shēma bija 160-200 mg/m2 reizi dienā 14 dienas, pēc tam 160-200 mg/m2 reizi 12 stundās. Abās terapijas grupās tika lietots zidovudīns 180 mg/m2 devā reizi 12 stundās un lamivudīns 4 mg/kg devā reizi 12 stundās. Novērošanas ilguma mediāna bija 48 nedēļas I kohortā un 72 nedēļas II kohortā. Iestājoties pētījumā, vecuma mediāna bija 0,7 gadi, CD4 T-šūnu skaita mediāna bija 1147 šūnas/mm3, CD4 T-šūnu procentuālā daudzuma mediāna bija 19% un HIV-1 RNS daudzuma mediāna bija > 750000 kopiju/ml. 13 pētāmajām personām lopinavīra/ritonavīra grupā, kuras pieredzēja virusoloģisku neveiksmi un par kurām bija pieejama informācija par rezistenci, rezistence pret lopinavīru/ritonavīru netika konstatēta.

34

7. tabula

Galarezultāti 24. nedēļā: pētījums P1060

I kohorta

II kohorta

lopinavīrs/ritonavīrs nevirapīns lopinavīrs/ritonavīrs nevirapīns

(N=82)

(N=82)

(N=140)

(N=147)

Virusoloģiskā

21,7%

39,6%

19,3%

40,8%

neveiksme*

*Definēta kā apstiprināts HIV-1 RNS līmenis plazmā > 400 kopiju/ml 24. nedēļā vai arī

virusoloģisks recidīvs ar > 4000 kopijām/ml pēc 24. nedēļas. Kopējais neveiksmju īpatsvars,

apvienojot terapijas atšķirības vecuma grupās un koriģējot atbilstoši novērtējuma precizitātei

katrā no vecuma grupām atbilst p=0,015 (I kohorta); p< 0,001 (II kohorta)

CHER bija randomizēts, atklāts pētījums, kurā salīdzināja 3 terapijas stratēģijas (atlikta terapija, agrīna 40 nedēļu terapija vai agrīna 96 nedēļu terapija) bērniem ar perinatāli iegūtu HIV-1 infekciju. Ārstēšanas shēma bija zidovudīns kopā ar lamivudīnu un 300 mg lopinavīra/75 mg ritonavīra uz m2 divas reizes dienā līdz 6 mēnešu vecumam, pēc tam 230 mg lopinavīra/57,5 mg ritonavīra uz m2 divas reizes dienā. Ziņojumu par neveiksmēm terapiju ierobežojošas toksicitātes dēļ nebija.

8. tabula

Nāves vai pirmās izvēles terapijas neveiksmes riska attiecība saistībā ar atliktu antiretrovirālu terapiju: pētījums CHER

40 nedēļu terapijas grupa (N=13) 96 nedēļu terapijas grupa

(N=13)

Nāves vai

terapijas

0,319

0,332

neveiksmes riska

attiecība*

* Neveiksme ir definēta kā klīniska vai imunoloģiska slimības progresēšana, virusoloģiska

neveiksme vai shēmu ierobežojoša ART toksicitāte

p=0,0005 (40 nedēļu grupa); p< 0,0008 (96 nedēļu grupa)

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Lopinavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot vienlaikus ar ritonavīru, pētītas veseliem pieaugušajiem brīvprātīgiem un ar HIV inficētiem pacientiem; starp abām grupām nenovēroja būtiskas atšķirības. Lopinavīru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A. Ritonavīrs inhibē lopinavīra metabolizēšanos, tādējādi paaugstinot lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumos, lietojot Kaletra 400/100 mg divas reizes dienā, ar HIV inficētiem pacientiem lopinavīra vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija 15 līdz 20 reizes augstāka nekā ritonavīra koncentrācija. Ritonavīra līmenis plazmā ir mazāks nekā 7% no tā, kāds novērots pēc 600 mg ritonavīra lietošanas divas reizes dienā. In vitro lopinavīra EK50 ir apmēram 10 reizes zemāka nekā ritonavīram. Tādēļ Kaletra pretvīrusu aktivitāti nodrošina lopinavīrs.

Uzsūkšanās Atkārtoti lietojot 400/100 mg Kaletra divas reizes dienā 2 nedēļas un neierobežojot ēdiena uzņemšanu, lopinavīra maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) vidēji ± SN bija 12,3 ± 5,4 µg/ml, un tā tiek sasniegta apmēram 4 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara koncentrācija pirms rīta devas ieņemšanas vidēji bija 8,1 ± 5,7 µg/ml. Lopinavīra AUC, lietojot to ik pēc 12 stundām, vidēji bija 113,2 ± 60,5 µg•h/ml. Lopinavīra un ritonavīra kombinācijas absolūtā bioloģiskā pieejamība cilvēkam nav noteikta.

35

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos Pierādīts, ka Kaletra mīkstās kapsulas un šķidrums ir bioloģiski līdzvērtīgi, lietojot kopā ar uzturu (maltīte ar vidēju tauku saturu). Lietojot vienu Kaletra mīksto kapsulu 400/100 mg devu kopā ar uzturu, kas satur vidēji daudz tauku (500 − 682 kcal, 22,7 − 25,1% no taukiem), lopinavīra AUC un Cmax palielinājās vidēji attiecīgi par 48% un 23%, attiecībā pret lietošanu tukšā dūšā. Lietojot Kaletra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, lopinavīra AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 80% un 54%. Lietojot Kaletra kopā ar uzturu, kas satur daudz tauku (872 kcal, 55,8% no taukiem), lopinavīra AUC un Cmax palielinājās attiecīgi par 96% un 43% (mīkstās kapsulas) un attiecīgi par 130% un 56% (šķīdums iekšķīgai lietošanai). Lai uzlabotu bioloģisko pieejamību un mazinātu svārstības, Kaletra jālieto kopā ar uzturu.
Izkliede Līdzsvara koncentrācijā apmēram 98 − 99% lopinavīra saistās ar seruma olbaltumvielām. Lopinavīrs saistās gan ar alfa 1 skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar albumīnu, tomēr augstāka afinitāte tam ir pret ASG. Līdzsvara stāvoklī lopinavīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām paliek nemainīga koncentrācijām, kādas novērotas pēc Kaletra 400/100 mg lietošanas divas reizes dienā, un ir līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem un HIV pozitīviem pacientiem.
Biotransformācija In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka lopinavīrs tiek metabolizēts galvenokārt oksidatīvā ceļā. Lopinavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, gandrīz tikai CYP3A izoforma. Ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A inhibitors, kas inhibē lopinavīra metabolizēšanos, un tādēļ palielina lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumā ar 14C–lopinavīru cilvēkiem konstatēja, ka 89% plazmas radioaktivitātes pēc vienreizējas 400/100 mg Kaletra lietošanas veido sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam konstatēti vismaz 13 lopinavīra oksidatīvie metabolīti. 4–okso un 4–hidroksi metabolītu epimēriskie pāri ir galvenie metabolīti ar pretvīrusu aktivitāti, bet tie veido tikai nelielu daudzumu no kopējās plazmas radioaktivitātes. Pierādīts, ka ritonavīrs inducē metaboliskos enzīmus, tādējādi inducējot pats savu un arī lopinavīra metabolizēšanos. Lietojot vairākas devas, lopinavīra koncentrācija pirms devas ieņemšanas ar laiku mazinās, tā stabilizējas apmēram pēc 10 dienām – 2 nedēļām.
Eliminācija Pēc 400/100 mg 14C–lopinavīra/ritonavīra ieņemšanas attiecīgi apmēram 10,4 ± 2,3% un 82,6 ± 2,5% no lietotās 14C–lopinavīra devas konstatējami urīnā un izkārnījumos. Lopinavīru nemainītā veidā urīnā un izkārnījumos konstatēja attiecīgi 2,2% un 19,8% lietotās devas. Pēc vairāku devu lietošanas mazāk nekā 3% lopinavīra devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Lopinavīra efektīvais pusperiods, lietojot to ik pēc 12 stundām, vidēji bija 5 – 6 stundas, un lopinavīra šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) – 6 līdz 7 l/h.
Īpašas pacientu grupas
Bērni Dati no klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās bērni līdz 2 gadu vecumam ietver Kaletra 300/75 mg/m2 (lietots divas reizes dienā), farmakokinētiku, ko pētīja kopumā 31 pacientam – bērniem, kuru vecums bija robežās no 14 dienām līdz 6 mēnešiem. Kaletra 300/75 mg/m2 ,lietots divas reizes dienā kopā ar nevirapīnu, un 230/57,5 mg/ m2 , lietots divas reizes dienā bez nevirapīna, farmakokinētika ir pētīta 53 pacientiem – bērniem, kuru vecums bija robežās no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Vidējās vērtības (SN) ir norādītas tabulā tālāk tekstā. Lietojot 230/57,5 mg/m2 divas reizes dienā bez nevirapīna un 300/75 mg/m2 divas reizes dienā kopā ar nevirapīnu, lopinavīra koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušajiem pacientiem, kuri saņem 400/100 mg divas reizes dienā bez nevirapīna.
36

Cmax (µg/ml)

Cmin (µg/ml)

AUC12 (µg•h/ml)

Vecuma no ≥ 14 dienām līdz < 6 nedēļām kohorta (N = 9):

5,17 (1,84)

1,40 (0,48)

43,39 (14,80)

Vecuma no ≥ 6 nedēļām līdz < 6 mēnešiem kohorta N = 18):

9,39 (4,91)

1,95 (1,80)

74,50 (37,87)

8,2 (2,9)a 10,0 (3,3)b

Vecuma no ≥ 6 mēnešiem līdz < 12 gadiem kohorta (N = 53):

3,4 (2,1)a

72,6 (31,1)a

3,6 (3,5)b

85,8 (36,9)b

Pieaugušiec

12,3 (5,4)

8,1 (5,7)

113,2 (60,5)

a. Shēma, kurā Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai 230/57,5 mg/m2, lietots divas reizes dienā,

bez nevirapīna b. Shēma, kurā Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai 300/75 mg/m2 , lietots divas reizes dienā ,

kopā ar nevirapīnu

c. Kaletra apvalkotās tabletes 400/100 mg, lietotas divas reizes dienā, līdzsvara stāvoklī

Dzimums, rase un vecums
Kaletra farmakokinētika nav pētīta gados vecākiem cilvēkiem. Pieaugušajiem pacientiem nenovēroja farmakokinētikas atšķirības, kas būtu saistītas ar vecumu vai dzimumu. Nav konstatētas farmakokinētikas atšķirības dažādu rasu pārstāvjiem.

Nieru mazspēja Kaletra farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, tomēr, tā kā lopinavīra nieru klīrenss ir neliels, pacientiem ar nieru mazspēju nav raksturīga kopējā organisma klīrensa mazināšanās.

Aknu mazspēja Vairākkārtēju devu pētījumā ar lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā lopinavīra farmakokinētiskos raksturlielumus līdzsvara stāvoklī HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzināja ar raksturlielumiem HIV inficētiem pacientiem ar normālu aknu darbību. Novērota neliela kopējās lopinavīra koncentrācijas palielināšanās par aptuveni 30%, kam nevarētu būt klīniska nozīme (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Veicot atkārtotu devu toksicitātes pētījumus ar grauzējiem un suņiem, konstatēja, ka galvenie mērķorgāni ir aknas, nieres, vairogdziedzeris, liesa un cirkulējošie eritrocīti. Aknās novērotās pārmaiņas bija šūnu tūska ar fokālu deģenerāciju. Iedarbība, kas izraisīja šīs pārmaiņas, bija salīdzināma ar klīnisko iedarbību cilvēkam vai vājāka, bet dzīvniekiem lietotās devas bija 6 reizes lielākas nekā ieteiktās klīniskās devas. Nelielu nieru kanāliņu deģenerāciju konstatēja pelēm, kas bija pakļautas vismaz divas reizes spēcīgākai iedarbībai nekā ieteicams cilvēkam; nieres netika bojātas žurkām un suņiem. Žurkām samazināts tiroksīna līmenis serumā izraisīja pastiprinātu TSH atbrīvošanos un vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc aktīvās vielas lietošanas pārtraukšanas, un tās nenovēroja pelēm un suņiem. Kumbsa negatīvu anizocitozi un poikilocitozi novēroja žurkām, bet pelēm un suņiem to nekonstatēja. Palielinātas liesas ar histiocitozi novēroja žurkām, bet citām sugām šādas pārmaiņas nekonstatēja. Grauzējiem bija palielināts holesterīna līmenis serumā, bet suņiem tas nebija palielināts, triglicerīdu līmenis bija palielināts tikai pelēm.

Pētījumos in vitro klonēti cilvēka sirds kālija kanāli (HERG) tika inhibēti par 30% pie augstākās pārbaudītās lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas, atbilstošas lopinavīra iedarbībai, kas rada 7 reizes lielāku kopējo un 15 reizes lielāku brīvo maksimālo līmeni plazmā, nekā lietojot maksimālās rekomendētās terapeitiskās devas. Turpretim suņiem līdzīgas lopinavīra/ritonavīra devas neizraisīja sirds Purkinjē šķiedru repolarizācijas novēlošanos. Zemākas lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas neizraisīja nozīmīgu kālija (HERG) kanālu blokādi. Izkliedes audos pētījumos uz žurkām netika konstatēta ievērojama aktīvās vielas retence sirdī: 72 stundu AUC sirdī sastādīja apmēram 50% no plazmā konstatētā AUC. Tādejādi varētu domāt, ka lopinavīra līmenis sirdī ievērojami nepārsniedz līmeni plazmā.
37

Suņiem elektrokardiogrammā novēroja izteiktus U zobus vienlaikus ar pagarinātu PR intervālu un bradikardiju. Uzskata, ka šo iedarbību izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumi.
Kaut gan šo preklīnisko datu klīniskā nozīme nav zināma, nevar noliegt zāļu ietekmes iespēju uz sirdi cilvēkam (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja embriofetotoksiskumu (grūtniecības pārtraukšanos, samazinātu augļa izdzīvošanu, samazinātu augļa ķermeņa masu, palielinātu skeleta anomāliju biežumu) un toksisku ietekmi uz attīstību pēc dzimšanas (samazinātu mazuļu dzīvildzi). Lopinavīra/ritonavīra sistēmiskā iedarbība, lietojot mātītei un attīstībai toksiskas devas, bija vājāka nekā plānotā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.
Ilgstošos lopinavīra/ritonavīra kanceroģenēzes pētījumos pelēm konstatēja negenotoksisku, mitogēnu aknu audzēju indukciju. Parasti uzskata, ka tam ir neliela saistība ar risku cilvēkam. Kanceroģenēzes pētījumos ar žurkām tumorogēnu iedarbību nekonstatēja. Vairākos in vitro un in vivo testos, tostarp Eimsa baktēriju atgriezenisko mutāciju testā, peļu limfomas testā, peļu mikrokodoliņu testā un hromosomu aberāciju testos ar cilvēka limfocītiem, lopinavīram/ritonavīram nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Šķīduma iekšķīgai lietošanai sastāvs: etanols (42,4 tilp.%), kukurūzas sīrups ar augstu fruktozes koncentrāciju, propilēnglikols (15,3 masas % ), attīrīts ūdens, glicerīns, povidons, magnasweet-110 aromātviela (monoamonija glicirizināta un glicerīna maisījums), vaniļas aromātviela (satur p-hidroksibenzoskābi, p-hidroksibenzaldehīdu, vanilīnskābi, vanilīnu, heliotropīnu, etilvanilīnu), polioksil-40-hidrogenēta rīcineļļa, karameļu aromātviela (satur etilmaltolu, etilvanilīnu, acetoīnu, dihidrokumarīnu, propilēnglikolu), acesulfāma kālija sāls, saharīna nātrija sāls, nātrija hlorīds, piparmētru eļļa, nātrija citrāts, citronskābe, levomentols.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
38

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Uzglabāšana lietošanas laikā: turot ārpus ledusskapja, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C neizlietotās zāles jāiznīcina pēc 42 dienām (6 nedēļām). Ieteicams uz iepakojuma uzrakstīt datumu, kurā iepakojums izņemts no ledusskapja. Nedrīkst pakļaut pārmērīga karstuma ietekmei.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai tiek piegādāts dzintara krāsas polietilēntereftalāta (PET) pudelēs pa 60 ml. Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai pieejams divos iepakojuma izmēros: • 120 ml (divas pudeles pa 60 ml), divu pudeļu iepakojumā ir arī divas 2 ml šļirces ar 0,1 ml
iedaļām. Tilpumiem līdz 2 ml. Lielākiem tilpumiem ir pieejams cits iepakojums. • 300 ml (piecas pudeles pa 60 ml), piecu pudeļu iepakojumā ir arī piecas 5 ml šļirces ar 0,1 ml iedaļām. Tilpumiem, kas pārsniedz 2 ml. Mazākiem tilpumiem ir pieejams cits iepakojums.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/172/003 EU/1/01/172/009
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2001. gada 20. martā Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 20. martā
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
39

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra (lopinavirum) kopā ar 50 mg ritonavīra (ritonavirum) (farmakokinētikas pastiprinātājs). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Apvalkotā tablete Dzeltena, ar iespiedumu [Abbott logo] un “KA”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Kaletra kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēta cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV–1) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem pēc 2 gadu vecuma. Kaletra ar proteāzes inhibitoru ārstētu HIV-1 inficētu pacientu terapijai jāizvēlas, ņemot vērā pacientu individuālo vīrusu rezistences pārbaudi un ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Kaletra drīkst parakstīt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā. Kaletra tabletes jānorij veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt. Devas Pieaugušie un pusaudži Ieteicamā Kaletra tablešu standarta deva ir 400/100 mg (divas 200/50 mg tabletes) divas reizes dienā, lietojot kopā ar uzturu vai atsevišķi. Pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad pacienta ārstēšanai par nepieciešamu uzskata lietošanu reizi dienā, Kaletra tabletes var lietot pa 800/200 mg (pa četrām 200/50 mg tabletēm) reizi dienā, lietojot kopā ar uzturu vai atsevišķi. Reizi dienā lietošana būtu jāpiemēro tikai tiem pieaugušajiem pacientiem, kuriem ir ļoti maz ar proteāzes inhibitoru (PI) saistītu mutāciju (t.i., ņemot vērā klīniskā pētījuma rezultātus, mazāk nekā 3 PI mutācijas, pilnu populācijas aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) un būtu jāņem vērā mazāk pastāvīgs virusoloģiskā nomākuma risks (skatīt 5.1. apakšpunktu) un lielāks caurejas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu), salīdzinot ar ieteikto standarta lietošanas shēmu – divas reizes dienā. Pacientiem, kuriem ir apgrūtināta rīšana, ir pieejams šķīdums iekšķīgai lietošanai. Norādījumus par Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma devām lasiet zāļu aprakstā.
40

Pediatriskā populācija (2 gadus veciem un vecākiem) Kaletra tablešu pieaugušo devu (400/100 mg divas reizes dienā) var lietot 40 kg vai smagākiem bērniem, kā arī tiem, kuriem ķermeņa virsmas laukums (ĶVL)* ir lielāks nekā 1,4 m2. Par lietošanu bērniem, kas vieglāki par 40 kg un tiem, kuriem ĶVL ir no 0,5 līdz 1,4 m2 un kuri var norīt tabletes, lūdzu, skatiet Kaletra 100 mg/25 mg tablešu zāļu aprakstā. Par lietošanu bērniem, kuri nevar norīt tabletes, skatiet Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma zāļu aprakstā. Pamatojoties uz pieejamo datu apjomu, Kaletra nevajadzētu lietot reizi dienā bērnu vecuma pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
* Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt pēc šādas formulas
ĶVL (m2) = √ (Augums (cm) x X Svars (kg) / 3600)
Bērni līdz 2 gadu vecumam Kaletra drošuma un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
Vienlaicīga terapija: efavirenzs vai nevirapīns Tabulā sniegti ieteikumi par Kaletra tablešu lietošanu bērniem, ņemot vērā ĶVL, ja Kaletra tiek lietots kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Norādījumi par devām bērniem, vienlaikus lietojot efavirenzu vai nevirapinu

Ķermeņa Virsmas Laukums (m2)

Ieteicamā lopinavīra/ritonavīra deva (mg) divas reizes dienā.
Atbilstošo devu var iegūt ar diviem pieejamajiem Kaletra tablešu stiprumiem -
100/25 mg un 200/50 mg.*

≥ 0,5 - < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 - < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 - < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Kaletra tabletes nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.

Aknu darbības traucējumi HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērota lopinavīra kopējās iedarbības pastiprināšanās par aptuveni 30%, taču nav paredzams, ka tam varētu būt klīniska nozīme (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Kaletra nedrīkst dot šiem pacientiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem koncentrācijas paaugstināšanās plazmā nav gaidāma. Lopinavīra un ritonavīra izteiktās saistības dēļ ar olbaltumvielām, nav paredzams, ka tos nozīmīgā daudzumā varētu izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods - Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā devas pielāgošana nav nepieciešama. - Sakarā ar to, ka trūkst farmakokinētiskie un klīniskie dati, grūtniecēm lopinavīra/ritonavīra
vienreiz dienā lietošana nav ieteicama.

41

Lietošanas veids
Kaletra tabletes lieto iekšķīgi un tās jānorij veselas, nesakošļājot, nesalaužot vai nesasmalcinot. Kaletra tabletes var lietot kopā ar uzturu vai atsevišķi.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Smaga aknu mazspēja.
Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kas abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss ir būtiski atkarīgs no CYP3A un kuru koncentrācijas palielināšanās plazmā saistīta ar nopietniem un/vai dzīvībai bīstamiem traucējumiem. Šo zāļu starpā ir:

Zāļu grupa

Zāļu nosaukums grupā

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās

α1 adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Antiaritmiski līdzekļi Amiodarons, dronedarons

Antibiotikas

Fuzidīnskābe

Pretvēža līdzekļi

Venetoklakss

Pretpodagras līdzekļi Kolhicīns

Antihistamīna līdzekļi Astemizols, terfenadīns

Pamatojums
Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt smagu hipotensiju. Vienlaikus lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta amiodarona un dronedarona koncentrācija plazmā. Tādēļ palielinās aritmiju vai citu nopietnu blakusparādību risks (skatīt 4.5 apakšpunktu). Paaugstināta fuzidīnskābes koncentrācija plazmā. Dermatoloģisku infekciju gadījumā, vienlaikus lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta venetoklaksa koncentrācija plazmā. Palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta kolhicīna koncentrācija plazmā. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta astemizola un terfenadīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

42

Antipsihotiski līdzekļi/Neiroleptiski līdzekļi

Lurazidons

Pimozīds

Kvetiapīns

Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu unvai/ dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta pimozīda koncentrācija plazmā. Tādējādi, palielinot šī līdzekļa izraisītu smagu hematoloģisku patoloģiju vai citas nopietnas nevēlamas ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija
plazmā, kas var izraisīt
komu.Vienlaikus lietošana ar
kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5.
apakšpunktu).

Melnā rudzu grauda alkaloīdi
Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi
Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi pret C hepatītu
HMG Co-A reduktāzes inhibitori

Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns
Cisaprīds
Elbasvīrs/grazoprevīrs Ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar dasabuvīru vai bez tā
Lovastatīns, simvastatīns

Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu spazmas un išēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palielināts alanīna transamināzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta paritaprevīra koncentrācija plazmā, kas savukārt palielina alanīna transamināzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

43

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Avanafils Sildenafils

Sedatīvie/ miega līdzekļi

Vardenafils Midazolāms iekšķīgi, triazolāms

Lopinavīra/ritonavīra zāļu līmenis pazeminās

Ārstniecības augu

Divšķautņu asinszāle

preparāti

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai. Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā. Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta iekšķīgi lietojama midazolāma un triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi pieaug ar šiem līdzekļiem saistīto ekstrēmas sedācijas un elpošanas nomākuma risks. Par piesardzību lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktā.
Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas koncentrācijas un pavājinātas lopinavīra un ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti, kuriem ir blakusslimības

Aknu darbības traucējumi Nav pētīta Kaletra lietošanas drošuma un efektivitāte pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem, kas saistīti ar pamatslimību. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir hronisks B vai C hepatīts, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks. Vienlaikus lietojot arī pretvīrusu terapiju B un C hepatīta ārstēšanai, lūdzu skatīt attiecīgo zāļu aprakstus.

Lietojot kombinēto pretretrovīrusu terapiju pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, t.sk. hronisku hepatītu, biežāk novēro aknu funkciju izmaiņas un pacienti jānovēro saskaņā ar standarta klīniskajām rekomendācijām. Ja šiem pacientiem aknu slimība pasliktinās, jāapsver iespēja terapiju pārtraukt vai atcelt.

Tika ziņots par paaugstinātu transamināžu līmeni ar vai bez paaugstināta bilirubīna līmeņa HIV-1 mono-inficētiem pacientiem un indivīdiem, kuri tika ārstēti pēcekspozīcijas profilaksei, jau pēc 7 dienām kopš lopinavīra/ritonavīra lietošanas uzsākšanas kombinācijā ar citiem antiretrovirālajiem (pretretrovīrusu) līdzekļiem. Dažos gadījumos aknu disfunkcija bija smaga.

Jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi pirms lopinavīra/ritonavīra terapijas uzsākšanas un rūpīga medicīniskā uzraudzība jānodrošina terapijas laikā.

44

Nieru darbības traucējumi Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav raksturīga palielināta to koncentrācija plazmā. Tā kā lopinavīrs un ritonavīrs plaši saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.
Hemofīlija Ir ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, to vidū par spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm A un B tipa hemofīlijas pacientiem, kuri ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem papildus tika dots VIII faktors. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Tika apstiprināta cēloniska sakarība, kaut gan darbības mehānisms netika izskaidrots. Tādēļ hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu asiņošanas pastiprināšanos.
Pankreatīts Pacientiem, kuri saņem Kaletra, tostarp tiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija, ziņots par pankreatīta gadījumiem. Vairumā gadījumu pacientiem anamnēzē bija pankreatīts un/vai vienlaikus tika veikta ārstēšana ar citām pankreatītu izraisošām zālēm. Stipri palielināts triglicerīdu līmenis ir pankreatīta riska faktors. Pacientiem ar progresējošu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks.
Par pankreatītu jādomā, ja rodas raksturīgi klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas (piemēram, palielināts lipāzes vai amilāzes līmenis serumā). Pacienti, kuriem rodas šīs pazīmes vai simptomi, jāizmeklē, un, ja tiek noteikta pankreatīta diagnoze, Kaletra terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāparaksta ārstēšana.
Imunitātes atjaunošanās laikā ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
PR intervāla pagarināšanās Konstatēts, ka lopinavīrs/ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Kaletra jālieto uzmanīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
45

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Zāļu mijiedarbība
Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra palielina zāļu, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A, koncentrāciju plazmā. Šī vienlaikus lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanās plazmā var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc jāizvairās no bedahilīna lietošanas kopā ar lopinavīru/ritonavīru. Tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).
Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (piemēram, lopinavīru vai ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru vai lopinavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).
Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem lietošana vienlaikus ar kolhicīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3 un 4.5. apakšpunktus).
Kaletra kombinācijā ar: - tadalafilu, indicēts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - riociguatu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - vorapaksaru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - fuzidīnskābi, kaulu un locītavu infekciju gadījumā, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu) salmeterolu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - rivaroksabānu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kaletra lietošana kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā. Lietojot Kaletra vienlaikus ar rosuvastatīnu jāievēro piesardzība un jāapsver mazākas devas lietošana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
PDE5 inhibitori Pacientiem, kuri saņem Kaletra, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāparaksta sildenafils, tadalafils. Kaletra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, tādas kā hipotensiju, ģīboni, redzes pārmaiņas un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila un lopinovīra/ ritonavīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga Kaletra lietošana ar sildenafilu, kas parakstīts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
46

Īpaši uzmanīgi Kaletra jāparaksta vienlaikus ar zālēm, kas inducē QT intervāla pagarināšanos, piemēram, ar hlorfeniramīnu, hinidīnu, eritromicīnu, klaritromicīnu. Kaletra var palielināt vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju un to izraisīto sirds blakusparādību biežumu. Preklīniskos pētījumos, lietojot Kaletra, ziņots par kardiāliem traucējumiem, tādēļ pašlaik nevar noliegt Kaletra iespējamo kardiālo ietekmi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).
Kaletra nav ieteicams lietot vienlaikus ar rifampicīnu. Rifampicīns kombinācijā ar Kaletra izraisa ievērojamu lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos, kas, savukārt, var būtiski samazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Atbilstošu kopējo lopinavīra/ritonavīra iedarbību var sasniegt, ja lieto lielāku Kaletra devu, taču tas ir saistīts ar paaugstinātu aknu un gastrointestinālās toksicitātes risku. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par absolūti nepieciešamu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav ieteicams vienlaikus lietot Kaletra un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Citi faktori Ar Kaletra nevar izārstēt HIV infekciju vai AIDS. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām. Cilvēkiem, kuri lieto Kaletra, vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV un AIDS saistītas slimības.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi in vitro ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lietojot vienlaikus Kaletra un zāles, kuras primāri metabolizē CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Kaletra klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 vai CYP1A2 (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pierādīts, ka Kaletra in vivo inducē savu metabolismu un pastiprina dažu zāļu, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmi (tai skaitā CYP2C9 un CYP2C19) un kas tiek metabolizētas glikuronizācijas ceļā, bioloģisko transformāciju. Tas var izraisīt koncentrācijas pazemināšanos plazmā un mazināt vienlaikus lietoto zāļu efektivitāti.
Zāles, kuru lietošana kontrindicēta īpaši paredzamās izteiktās mijiedarbības un iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, uzskaitītas 4.3. apakšpunktā.
Visi pētījumi par mijiedarbību, ja vien nav norādīts citādi, tika veikti izmantojot Kaletra kapsulas, kas nodrošina par 20% mazāku lopinavīra ietekmi, nekā 200/50 mg tabletes.
Zināmā un teorētiskā mijiedarbība ar atsevišķiem pretretrovīrusu un ne-pretretrovīrusu līdzekļiem norādīta tabulā tālāk.
Mijiedarbību tabula
Mijiedarbība starp Kaletra un vienlaikus lietotām zālēm norādīta tabulā tālāk (palielināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, nekādas pārmaiņas ar “↔”, reizi dienā ar “QD”, divas reizes dienā ar “BID” un trīsreiz dienā ar "TID").
47

Ja vien nav norādīts citādi, pētījumi, kas raksturoti tālāk, veikti ar ieteikto lopinavīra/ritonavīra devu (t. i. 400/100 mg divas reizes dienā).

Vienlaikus lietotās zāles pa terapeitiskajām jomām

Ietekme uz zāļu līmeni
Ģeometriskā vidējā AUC, Cmax, Cmin pārmaiņa (%)

Klīniskie ieteikumi par lietošanu vienlaikus ar Kaletra

Mijiedarbības mehānisms

Pretretrovīrusu līdzekļi

Nukleozīdu/Nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Stavudīns, lamivudīns Lopinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

Abakavīrs, zidovudīns Abakavīrs, zidovudīns:

Pazeminātās abakavira un

Koncentrācija var pazemināties zidovudīna koncentrācijas

pastiprinātās lopinavīra/ritonavīra klīniskā nozīme nav zināma.

glikuronidācijas dēļ.

Tenofovīrs, 300 mg QD Tenofovīrs:

Deva nav jāpielāgo. Augstāka

AUC: ↑ 32%

tenofovira koncentrācija var

Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51%

pastiprināt ar tenofovira lietošanu saistītās blakusparādības, tostarp

nieru darbības traucējumus.

Lopinavīrs: ↔

Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs, 600 mg QD Lopinavīrs:

Kaletra tablešu deva jāpalielina

AUC: ↓ 20%

līdz 500/125 mg divas reizes

Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42%

dienā, lietojot kopā ar efavirenzu. Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā kombinācijā ar efavirenzu.

Efavirenzs, 600 mg QD

Lopinavīrs: ↔

(Lopinavīrs/ritonavīrs (salīdzinot ar 400/100 mg BID,

500/125 mg BID)

lietojot vienu pašu)

Nevirapīns, 200 mg BID

Lopinavīrs: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51%

Etravirīns (Lopinavīrs/ritonavīrs tabletes 400/100 mg BID)
Rilpivirīns (Lopinavīrs/ritonavīrs kapsulas 400/100 mg BID)

Etravirīns : AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30%
Lopinavīrs : AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ Rilpivirīns: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29%
Lopinavīrs: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11%

Kaletra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divas reizes dienā, lietojot kopā ar nevirapīnu. Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā kombinācijā ar nevirapīnu. Devas pielāgošana nav nepieciešama.
Vienlaikus Kaletra lietošana ar rilpivirīnu izraisa rilpivirīna koncentrācijas pieaugumu plazmā, taču devas pielāgošana nav nepieciešama.

48

Cmax: ↔

(CYP3A enzīmu inhibīcija)

HIV CCR5 antagonists

Maraviroks

Maraviroks:

Lietojot vienlaikus ar Kaletra

AUC: ↑ 295%

400/100 mg divas reizes dienā,

Cmax: ↑ 97%

maraviroka deva jāsamazina līdz

CYP3A inhibīcijas dēļ lopinavīra/ritonavīra ietekmē.

150 mg divas reizes dienā.

Integrāzes inhibitors

Raltegravīrs

Raltegravīrs:

Deva nav jāpielāgo

AUC: ↔

Cmax: ↔ C12: ↓ 30% Lopinavīrs: ↔

Vienlaikus lietošana ar citiem proteāzes inhibitoriem (PI)

Saskaņā ar pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām, dubultā terapija ar proteāzes inhibitoriem vispār

nav ieteicama.

Fosamprenavīrs/

Fosamprenavīrs:

Palielinātu fosamprenavīra devu

ritonavīrs (700/100 mg Amprenavīra koncentrācija

(1400 mg BID) lietošana kopā ar

BID)

samazinās nozīmīgi.

Kaletra (533/133 mg BID)

(Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg BID)

pacientiem, lietojot kombinēto shēmu, kuri iepriekš lietojuši proteāzes inhibitorus, izraisīja

lielāku gastrointestinālu

vai

blakusparādību un triglicerīdu

Fosamprenavīrs (1400 mg BID)

līmeņa paaugstināšanos sastopamību, nepaaugstinot viroloģisko efektivitāti, salīdzinot

(Lopinavīrs/ritonavīrs 533/133 mg BID)

ar standarta fosamprenavīra/ritonavīra devām. Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

ieteicama.

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

kombinācijā ar amprenavīru.

Indinavīrs, 600 mg BID Indinavīrs:

Šīs kombinācijas pareizās devas,

AUC: ↔

ņemot vērā efektivitāti un

Cmin: ↑ 3,5 reizes

lietošanas drošumu, nav

Cmax: ↓

noskaidrotas.

(salīdzinot ar indinavīru 800 mg

TID vienu pašu)

Lopinavīrs: ↔

(attiecībā uz vēsturisko

salīdzinājumu)

Sahinavīrs

Sahinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

1000 mg BID

Tipranavīrs/ritonavīrs Lopinavīrs:

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

ieteicama.

Cmin: ↓ 70%

Cmax: ↓ 47%

Kuņģa skābes izdali mazinoši līdzekļi

Omeprazols (40 mg

Omeprazols: ↔

Deva nav jāpielāgo.

QD)

Lopinavīrs: ↔

Ranitidīns (150 mg

Ranitidīns: ↔

Deva nav jāpielāgo.

viena deva)

49

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Alfuzosīns:

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ, tiek

paredzēts, ka paaugstināsies

alfuzosīna koncentrācija.

Pretsāpju līdzekļi

Fentanils

Fentanils:

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ

paaugstināta koncentrācija

plazmā, palielina blakusparādību

riskus (elpošanas nomākums,

sedācija).

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

CYP3A, ir paredzama ranolazīna

koncentrācijas palielināšanās.

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons,

Amiodarons un dronedarons:

dronedarons

lopinavīra/ritonavīra izraisītas

CYP3A4 inhibīcijas dēļ var

paaugstināties šo zāļu

koncentrācija.

Digoksīns

Digoksīns: Koncentrācija plazmā var paaugstināties, jo lopinavīrs/ritonavīrs inhibē Pglikoproteīnu. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties līdz ar Pgp indukciju.

Bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns un hinidīns
Antibiotikas Klaritromicīns

Bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns, hinidīns: lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, koncentrācija var palielināties.
Klaritromicīns: Paredzama vidēji izteikta klaritromicīna AUC palielināšanās lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Kaletra vienlaikus lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo var paaugstināties ar alfuzosīnu saistītā toksicitāte, tai skaitā hipotensija.
Lietojot fentanilu vienlaikus ar Kaletra, ieteicams rūpīgi kontrolēt blakusparādības (sevišķi elpošanas nomākumu, kā arī sedāciju).
Lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra lietošana vienlaikus ar amiodaronu vai dronedaronu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo var palielināties aritmijas un citu nopietnu nevēlamu blakusparādību risks. Vienlaicīgas Kaletra un digoksīna lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība un jāveic terapeitiska zāļu monitorēšana digoksīna koncentrācijas kontrolei, ja tas ir iespējams. Īpaša uzmanība jāpievērš gadījumos, kad Kaletra tiek parakstīta pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka akūtā inhibējošā ritonavīra ietekme uz Pgp nozīmīgi paaugstinās digoksīna līmeni. Paredzams, ka digoksīna lietošanas sākšana pacientiem, kuri jau lieto Kaletra, izraisīs mazāku digoksīna koncentrācijas palielināšanos nekā gaidīts. Jāievēro piesardzība un ieteicama terapeitiska zāļu koncentrācijas uzraudzība, ja iespējams.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (KrKL < 30 ml/min) jāapsver klaritromicīna devas samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar

50

Pretvēža līdzekļi Afatinibs (Ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā)
Ceritinibs
Lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori tādi kā dasatinibs un nilotinibs, vinkristīns, vinblastīns
Ibrutinibs
Venetoklakss

Afatinibs: AUC: ↑ Cmax: ↑
Palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs.
Lopinavīra/ritonavīra izraisītas BCRP (krūts vēža rezistences proteīna/ABCG2) un akūtas Pgp inhibīcijas dēļ Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.
Lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori tādi kā dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns, vinblastīns: Paaugstināts blakusparādību risks paaugstinātās koncentrācijas serumā, lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.
Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ

traucētu aknu vai nieru darbību, jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu kopā ar Kaletra.
Vienlaikus lietojot afatinibu un Kaletra, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt afatiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba izraisītām BP.
Vienlaikus lietojot ceritinibu un Kaletra, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt ceritiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz ceritiniba izraisītām BP. Rūpīgi kontrolēt šo pretvēža līdzekļu panesību.
Ibrutiniba un Kaletra vienlaicīga lietošana var pastiprināt ibrutiniba iedarbību, kas var palielināt toksicitātes risku, tajā skaitā arī audzēja līzes sindroma risku. No ibrutiniba un Kaletra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums atsver risku un Kaletra ir nepieciešams lietot, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 140 mg un pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitātes pazīmes. Koncentrācija serumā var paaugstināties ritonavīra/lopinavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, kā rezultātā ir palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu un venetoklaksa zāļu aprakstu).

Pacientiem, kuri ir pabeiguši devas straujas palielināšanas fāzi, un saņem venetoklaksu uzturošā

51

Antikoagulanti Varfarīns Rivaroksabāns (Ritonavīrs 600 mg divas reizes dienā)
Vorapaksars Pretkrampju līdzekļi Fenitoīns
Karbamazepīns un fenobarbitāls

dienas devā, samaziniet venetoklaksa devu par vismaz
75%, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (norādījumus par devām skatīt venetoklaksa zāļu aprakstā). Pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu pazīmes, kas ir saistītas ar venetoklaksa toksicitāti.

Varfarīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP2C9 indukcijas dēļ var tikt izmainīta koncentrācija. Rivaroksabāns: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ lopinavīra/ritonavīra ietekmē.
Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.

Ieteicams kontrolēt INR (international normalised ratio -
starptautisko normalizēto attiecību). Rivaroksabāna un Kaletra vienlaicīga lietošana var pastiprināt rivaroksabāna iedarbību, kas var palielināt asiņošanas risku. Rivaroksabānu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaikus
tiek ārstēti ar Kaletra (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vorapaksara lietošana vienlaikus
ar Kaletra nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara ZA).

Fenitoīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP2C9 un CYP2C19 indukcijas
dēļ mēreni pazeminājās koncentrācija līdzsvara stāvoklī.

Jāievēro piesardzība, Kaletra lietojot vienlaikus ar fenitoīnu.
Lietojot kopā ar Kaletra, jākontrolē fenitoīna līmenis.

Lopinavīrs: fenitoīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ pazeminās koncentrācija.
Karbamazepīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ var paaugstināties koncentrācija serumā
Lopinavīrs: karbamazepīna un fenobarbitāla izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var pazemināties koncentrācija.

Kaletra deva palielināšana varbūt jāparedz, lietojot kopā ar fenitoīnu. Devas koriģēšana klīniskajā praksē nav pētīta. Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā kombinācijā ar fenitoīnu. Jāievēro piesardzība, Kaletra lietojot vienlaikus ar karbamazepīnu vai fenobarbitālu.
Lietojot kopā ar Kaletra, jākontrolē karbamazepīna un fenobarbitāla līmenis.
Kaletra deva palielināšana varbūt jāparedz, lietojot kopā ar karbamazepīnu un fenobarbitālu. Devas koriģēšana klīniskajā praksē nav pētīta. Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā kombinācijā ar karbamazepīnu un fenobarbitālu.

52

Lamotrigīns un valproāts

Lamotrigīns: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56%
Lamotrigīna glikuronizācijas inducēšanas dēļ
Valproāts: ↓

Antidepresanti un anksiolītiskie līdzekļi

Trazodons vienā devā Trazodons:

AUC: ↑ 2,4 reizes

(Ritonavīrs, 200 mg

BID)

Pēc vienlaicīgas trazodona un

ritonavīra lietošanas novērotas

šādas blakusparādības: slikta

dūša, reibonis, hipotensija un

ģībonis.

Pretsēnīšu līdzekļi

Ketokonazols un

Ketokonazols, itrakonazols:

itrakonazols

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ var

paaugstināties koncentrācija

serumā.

Vorikonazols

Vorikonazols:

Var pazemināties koncentrācija.

Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nav pavājināta VPS iedarbība gadījumā, kad vienlaikus tiek lietots Kaletra un valproiskābe.
Pacientiem, kam lamotrigīna balstdevas lietošanas laikā tiek uzsākta vai pārtraukta Kaletra lietošana: lamotrigīna deva var būt jāpalielina, ja tiek pievienots Kaletra, vai jāsamazina, ja tiek pārtraukta Kaletra lietošana; tādēļ jākontrolē lamotrigīna koncentrācija plazmā, jo īpaši pirms ārstēšanas ar Kaletra, kā arī 2 nedēļu laikā pirms tās uzsākšanas un pēc pārtraukšanas, lai noskaidrotu, vai nav jāpielāgo lamotrigīna deva. Pacientiem, kas jau lieto Kaletra un kam tiek uzsākta lamotrigīna lietošana: nav jāpielāgo devas ieteiktās lamotrigīna devas kāpināšanas laikā.
Nav zināms, vai Kaletra kombinācija izraisa līdzīgu trazodona kopējās iedarbības pastiprināšanos. Kombinācija lietojama piesardzīgi un jāapsver mazākas trazodona devas lietošana.
Lielas ketokonazola un itrakonazola devas (> 200 mg/dienā) nav ieteicamas.
Jāizvairās no vienlaicīgas vorikonazola un mazas devas ritonavīra (100 mg BID), kādu satur Kaletra, lietošanas, ja vien ieguvuma un riska attiecības novērtējums pacientam neattaisno vorikonazola lietošanu.

53

Pretpodagras terapija Kolhicīns viena deva
(Ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā)

Kolhicīns: AUC: ↑ 3 reizes Cmax: ↑ 1.8 reizes Pgp dēļ un/vai ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Antihistamīna līdzekļi Astemizols Terfenadīns

Var būt paaugstināta koncentrācija serumā lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Pretinfekcijas līdzekļi Fuzidīnskābe

Fuzidīnskābe: Var būt paaugstināta koncentrācija lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Pretmikobaktēriju līdzekļi

Bedahilīns

Bedahilīns:

(vienreizēja deva)

AUC: ↑ 22%

Cmax: ↔

(Lopinavīrs/ritonavīrs

400/100 mg BID,

Ilgstoši lietojot kopā ar

vairākas devas)

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

izteiktāku ietekmi uz bedahilīna

koncentrāciju plazmā.

Iespējama CYP3A4 inhibīcija lopinavīra/ritonavīra dēļ.

Kaletra un kolhicīna vienlaicīga lietošana pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir kontrindicēta, jo var pastiprināties ar kolhicīnu saistītās nopietnās un dzīvībai bīstamās reakcijas, piemēram, neiromuskulāra toksicitāte, arī rabdomiolīze (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ja pacienti ar normālu nieru vai aknu darbību jāārstē ar Kaletra, ieteicams samazināt kolhicīna devu vai pārtraukt ārstēšanu ar kolhicīnu. Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.
Kaletra vienlaicīga lietošana ar astemizolu un terfenadīnu ir kontrindicēta, jo tādējādi var palielināties šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Dermatoloģisku indikāciju gadījumā, Kaletra vienlaikus lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta, sakarā ar palielinātu ar fuzidīnskābi saistīto blakusparādību risku, īpaši rabdomiolīzes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja lieto kaulu un locītavu infekciju gadījumā, kad no vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, ļoti ieteicama ir rūpīga klīniska muskulāru blakusparādību novērošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar bedahilīnu saistītu blakusparādību riska dēļ no bedahilīna un Kaletra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar Kaletra jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds (100 mg BID)
(lopinavīrs/ritonavīrs

Delamanīds AUC: ↑ 22%
DM6705 (delamanīda aktīvais

Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla pagarināšanās risku, gadījumos, kad tiek uzskatīts, ka ir

54

400/100 mg BID) Rifabutīns, 150 mg QD
Rifampicīns

metabolīts): AUC: ↑ 30% Ilgstoši lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, var novērot izteiktāku ietekmi uz DM-6705 koncentrāciju plazmā. Rifabutīns (sākotnējās zāles un aktīvais 25-Odezacetilmetabolīts): AUC: ↑ 5,7 reizes Cmax: ↑ 3,5 reizes
Lopinavīrs: rifampicīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var novērot stipru lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos.

nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar Kaletra,
ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu). Lietojot vienlaicīgi ar Kaletru, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdientrešdien-piektdien). Jānodrošina pastiprināta ar rifabutīnu saistīto blakusparādību, ieskaitot neitropēniju un uveītu, novērošana, jo paredzams ekspozīcijas pret rifabutīnu pieaugums. Pacientiem, kuri
nepanes 150 mg devu 3 reizes
nedēļā, ieteicams rifabutīna devu samazināt līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās dienās. Jāatcerās, ka 150 mg deva divas reizes nedēļā var nesniegt optimālo ekspozīciju pret rifabutīnu, tādējādi var būt rifampicīna rezistences risks un neveiksmīga terapija. Nav nepieciešama Kaletras devas
pielāgošana. Kaletra nav ietiecams lietot
vienlaikus ar rifampicīnu, jo lopinavīra koncentrācijas samazināšanās var savukārt nozīmīgi mazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Kaletra 400 mg/400 mg devas
pielāgošana (t. i., Kaletra 400/100 mg + ritonavīrs 300 mg) divas reizes dienā nodrošina rifampicīna CYP 3A4 inducējošās ietekmes kompensāciju. Tomēr šāda devas pielāgošana var būt saistīta ar ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanos un gastrointestinālu traucējumu pastiprināšanos. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par noteikti nepieciešamu. Ja šādu vienlaikus lietošanu uzskata par
absolūti nepieciešamu, palielināto Kaletra devu 400 mg/400 mg
divas reizes dienā kopā ar rifampicīnu var lietot stingrā zāļu drošuma un terapeitiskā kontrolē. Kaletra deva pakāpeniski

55

Antipsihotiski lidzekļi Lurazidons
Pimozīds

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona
koncentrācijas palielināšanās. Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama pimozīda koncentrācijas paaugstināšanās.

Kvetiapīns
Benzodiazepīni Midazolāms

Sakarā ar lopinavīra/ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, ir paredzams, ka kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies.
Midazolāms iekšķīgi: AUC: ↑ 13 reizes Midazolāms parenterāli: AUC: ↑ 4 reizes lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ

Beta2-adrenoceptoru agonists (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Salmeterols:

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ, ir

sagaidāma koncentrācijas

paaugstināšanās.

Kalcija kanālu blokatori Felodipīns, nifedipīns un nikardipīns
Kortikosteroīdi Deksametazons

Felodipīns, nifedipīns, nikardipīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ koncentrācija var paaugstināties.
Lopinavīrs: Deksametazona izraisītās CYP3A

jāpalielina tikai pēc rifampicīna lietošanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošana vienlaikus ar lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga Kaletra un pimozīda lietošana ir kontrindicēta, jo tas var palielināt smagu hematoloģisku patoloģiju vai citu šī līdzekļa izraisītu smagu nevēlamu blakusparādību risku (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaikus Kaletra un kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti.
Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3. apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, Kaletra lietojot vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu. Ja Kaletra tiek lietota vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas nodrošina rūpīgu klīnisku uzraudzību un atbilstošu medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.
Kombinācijas rezultātā, saistībā ar salmeterolu, paaugstinās kardiovaskulāro blakusparādību risks, tai skaitā QT intervāla pagarināšanās, sirdsklauves un sīnusa tahikardija. Līdz ar to, Kaletra vienlaikus lietošana ar salmeterolu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar Kaletra, ieteicama klīniska terapeitiskās iedarbības un blakusparādību uzraudzība.
Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar Kaletra, ieteicama pretvīrusu

56

Inhalējams, injicējams vai intranazāli ievadāms flutikazona propionāts, budezonīds vai triamcinolons

indukcijas dēļ var pazemināties koncentrācija.
Flutikazona propionāts 50 µg intranazāli 4 reizes dienā: Koncentrācija plazmā ↑ Kortizola līmenis ↓ 86%

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Avanafils

Avanafils:

(ritonavīrs 600 mg divas AUC: ↑ 13 reizes

reizes dienā)

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Tadalafils

Tadalafils :

AUC: ↑ 2 reizes

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Sildenafils

Sildenafils:
AUC: ↑ 11 reizes Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

57

iedarbības klīniska uzraudzība.
Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja flutikazona propionātu inhalē. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu pacientiem, kas saņēma ritonavīru un inhalēja vai intranazāli lietoja flutikazona propionātu; to var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu. Tādējādi, vienlaikus lietot Kaletra un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazonu). Turklāt, pārtraucot glikokortikoīdu lietošanu, devas samazināšana būtu jāveic progresējoši ilgākā periodā.
Avanafila lietošana kopā ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Plaušu arteriālas hipertensijas ārstēšanai: Kaletra vienlaikus lietošana ar sildenafilu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Kaletra vienlaikus lietošana ar tadalafilu nav ieteicama.
Erektīlas disfunkcijas ārstēšanai: Īpaša uzmanība jāpievērš gadījumos, kad pacientiem, kuri lieto Kaletra, tiek parakstīts sildenafils vai tadalafils – pastiprināti jākontrolē, vai nerodas blakusparādības, tai skaitā hipotensijas, ģīboņa, redzes pārmaiņu un paildzinātas erekcijas, pastiprināšanos (skatīt

Vardenafils

Vardenafils:

AUC: ↑ 49 reizes

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ.

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Dihidroergotamīns,

Koncentrācija serumā var būt

ergonovīns, ergotamīns, paaugstināta lopinavīra/ritonavīra

metilergonovīns

izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi

Cisaprīds

Koncentrācija serumā var būt

paaugstināta lopinavīra/ritonavīra

izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

HCV tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi

Elbasvīrs/grazoprevīrs Elbasvīrs:

(50/200 mg QD)

AUC: ↑ 2,71 reize

Cmax: ↑ 1,87 reizes

C24: ↑ 3,58 reizes

4.4. apakšpunktu). Lietojot kopā ar Kaletra, sildenafila devas nekādā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās un tadalafila samazinātās devās, kas nepārsniedz 10 mg tadalafila ik pēc 72 stundām. Vardenafila lietošana kopā ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra un melnā rudzu grauda alkaloīdu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tā var izraisīt akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tai skaitā asinsvadu spazmas un išēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra un cisaprīda vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tā var palielināt šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Elbasvīra/grazoprevīra vienlaicīga lietošana ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Grazoprevīrs: AUC: ↑ 11,86 reizes Cmax: ↑ 6,31 reize C24: ↑ 20,70 reizes

(mehānismu kombinācija, ieskaitot CYP3A inhibīciju)

Ombitasvīrs/paritaprevīr s/ritonavīrs+ dasabuvīrs
(25/150/100 mg QD + 400 mg divas reizes dienā)

Lopinavīrs: ↔ Ombitasvīrs: ↔
Paritaprevīrs: AUC: ↑ 2,17 reizes Cmax: ↑ 2,04 reizes Ctrough: ↑ 2,36 reizes

Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā

(CYP3A/izplūdes transportvielu inhibīcija)
Dasabuvīrs: ↔

Lopinavīrs: ↔

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.
Lopinavīrs/ritonavīrs 800/200 mg QD tika lietots kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavī ru ar dasabuvīru vai bez tā. Ietekme uz DAA un lopinavīru bija līdzīga tai, ko novēroja, kad tika lietots lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

58

Ombitasvīrs/paritaprevīr s/ ritonavīrs
(25/150/100 mg QD)
Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā

Ombitasvīrs: ↔
Paritaprevīrs: AUC: ↑ 6,10 reizes Cmax: ↑ 4,76 reizes Ctrough: ↑ 12,33 reizes
(CYP3A/izplūdes transportvielu inhibīcija)

Lopinavīrs: ↔

HCV proteāzes inhibitori

Boceprevīrs 800 mg trīs Boceprevīrs:

reizes dienā

AUC: ↓ 45%

Cmax: ↓ 50%

Cmin: ↓ 57%

Simeprevīrs 200 mg vienreiz dienā (ritonavīrs 100 mg BID)
Telaprevīrs 750 mg trīs reizes dienā

Lopinavīrs: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 30% Cmin: ↓ 43%
Simeprevīrs: AUC: ↑ 7.2-reizes Cmax: ↑ 4.7- reizes Cmin: ↑ 14.4- reizes
Telaprevīrs: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52%

Lopinavīrs: ↔ Ārstniecības augu preparāti Divšķautņu asinszāle Lopinavīrs: (Hypericum perforatum) Ārstniecības auga divšķautņu
asinszāles preparāta izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var pazemināties koncentrācija.

Imūnsupresanti Ciklosporīns, sirolims (rapamicīns) un takrolims

Ciklosporīns, sirolims (rapamicīns), takrolims: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ var
59

Kaletra un boceprevira vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Kaletra un simeprevira vienlaicīga lietošana nav ieteicama
Kaletra un telaprevira vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Divšķautņu asinszāli saturošus ārstniecības augu preparātus nedrīkst kombinēt ar lopinavīru un ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāles preparātus, to lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles preparātu lietošanu, lopinavīra un ritonavīra līmenis var palielināties. Var būt jāpielāgo Kaletra deva. Inducējošā iedarbība var saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tāpēc Kaletra droši var sākt lietot divas nedēļas pēc asinszāles lietošanas pārtraukšanas.
Ieteicama biežāk terapeitiskās koncentrācijas kontrole, līdz šo zāļu līmenis plazmā nav stabilizējies.

palielināties koncentrācija.

Lipīdu līmeni pazeminošie līdzekļi

Lovastatīns un

Lovastatīns, simvastatīns:

simvastatīns

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ ir stipri

paaugstināta koncentrācija

plazmā.

Atorvastatīns

Atorvastatīns: AUC: ↑ 5,9 reizes Cmax: ↑ 4,7 reizes lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Rosuvastatīns, 20 mg QD
Fluvastatīns vai pravastatīns
Opioīdi Buprenorfīns, 16 mg QD Metadons

Rosuvastatīns: AUC: ↑ 2 reizes Cmax: ↑ 5 reizes Kaut arī rosuvastatīnu niecīgi metabolizē CYP3A4, tomēr koncentrācija plazmā tika sasniegta. Šīs mijiedarbības mehānisms varētu būt transporta proteīnu inhibīcijas sekas. Fluvastatīns, pravastatīns: Klīniski būtiska mijiedarbība nav paredzama. Pravastatīns netiek metabolizēts ar CYP3A. Fluvastatīns daļēji tiek metabolizēts ar CYP2C9.
Buprenorfīns: ↔
Metadons: ↓

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Etinilestradiols

Etinilestradiols: ↓

Palīglīdzekļi smēķēšanas atmešanai

Bupropions

Buproprions un tā aktīvais

metabolīts hidroksibupropions:

AUC un Cmax ↓ ~50%

Šo ietekmi varētu izraisīt bupropiona metabolisma indukcija.

Tā kā palielināta HMG-CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācija var izraisīt miopātiju, tostarp rabdomiolīzi, šie līdzekļi lietošana kombinācijā ar Kaletra ir kontr indicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Kaletra kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā (skatīt 4.4. apakšpunktu) Kaletra lietojot vienlaikus ar rosuvastatīnu, jāievēro piesardzība un jāapsver devu samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru ir indicēta, iesaka fluvastatīnu vai pravastatīnu.
Deva nav jāpielāgo.
Ieteicams kontrolēt metadona koncentrāciju plazmā.
Vienlaicīgas Kaletra un etinilestradiolu saturošu pretapaugļošanās līdzekļu (neatkarīgi no pretapaugļošanās līdzekļa zāļu formas, piemēram, perorālas vai plākstera) lietošanas gadījumā jāizmanto papildu kontracepcijas metode.
Ja Kaletra un bupropiona vienlaikus lietošana ir absolūti nepieciešama, tas jāveic stingrā bupriopiona klīniskās efektivitātes uzraudzībā, nepārsniedzot ieteikto devu, neņemot vērā novēroto indukciju.

60

Vairogdziedzera hormonu aizstājterapija

Levotiroksīns

Ir ziņots par pēcreģistrācijas

Pacientiem, kas ārstēti ar

gadījumiem, kas liecina par

levotiroksīnu, vismaz pirmo

potenciālu mijiedarbību starp

mēnesi pēc lopinavīra/ritonavīra

ritonavīru saturošiem līdzekļiem terapijas uzsākšanas un/vai

un levotiroksīnu.

beigšanas jākontrolē

tiroīdstimulējošais hormons

(TSH).

Vazodilatējoši līdzekļi:

Bosentāns

Lopinavīrs - ritonavīrs:

Lietojot Kaletra kopā ar

Var samazināties

bosentānu, jāievēro piesardzība.

lopinavīra/ritonavīra

Ja Kaletra lieto vienlaikus ar

koncentrācija plazmā, bosentāna bosentānu, jākontrolē HIV

izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ. terapijas efektivitāte un

pacientiem rūpīgi jānovēro

Bosentāns:

bosentāna toksicitāte, īpaši

AUC: ↑ 5 reizes

vienlaikus lietošanas pirmajā

Cmax: ↑ 6 reizes Sākotnējais bosentāna Cmin: ↑ apmēram 48 reizes.

nedēļā.

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Riociguats

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās Riociguata lietošana vienlaikus ar

CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ Kaletra nav ieteicama (skatīt

serumā var palielināties

4.4. apakšpunktu un

koncentrācija.

riociguata ZA).

Citas zāles

Ņemot vērā zināmo metabolisma raksturojumu, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama

starp Kaletra un dapsonu, trimetoprimu/sulfametoksazolu, azitromicīnu vai flukonazolu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Parasti uzskata, pieņemot lēmumu lietot pretretrovīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un tādējādi mazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, ka būtu jāņem vērā dzīvnieku dati, kā arī klīniskā pieredze grūtniecēm, lai raksturotu drošumu auglim.

Vairāk nekā 3000 sievietēm tika izvērtēta lopinavīra/ritonavīra darbība grūtniecības laikā, tai skaitā vairāk nekā 1000 pirmā trimestra laikā.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā, izmantojot pretretrovīrusu grūtniecības reģistru, kas izveidots kopš 1989. gada janvāra, vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras tika pakļautas iedarbībai pirmā trimestra laikā, netika ziņots par ar Kaletra saistītās iedarbības palielinātu iedzimto defektu risku. Iedzimto defektu izplatība, pēc pakļaušanas iedarbībai ar lopinavīru jebkurā trimestrī, ir salīdzināma ar izplatību, kāda ir novērota vispārējā populācijā. Nav novēroti iedzimto defektu veidi, kas norādītu uz kopīgu etioloģiju. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz iepriekš minētajiem datiem, maz ticams, ka cilvēkiem ir iespējams malformāciju risks. Lopinavīru, ja nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti Pētījumos ar žurkām konstatēja, ka lopinavīrs izdalās ar pienu. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Parasti uzskata, lai izvairītos no HIV transmisijas, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte

61

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ietekmi uz fertilitāti. Dati par lopinavīra/ritonavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Kaletra ir bijuši ziņojumi par sliktu dūšu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības a. Drošuma profila kopsavilkums

Kaletra drošums ir pētīta II-IV fāzes klīniskos pētījumos vairāk nekā 2600 pacientiem, no kuriem vairāk nekā 700 pacienti saņēma 800/200 mg devu (pa 6 kapsulām vai pa 4 tabletēm) reizi dienā. Dažos pētījumos, kopā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTIs), Kaletra lietoja kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Klīniskajos pētījumos visbiežāk ar Kaletra terapiju saistītās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, vemšana, hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. Lietojot Kaletra reizi dienā, caurejas risks var būt lielāks. Terapijas sākumā var attīstīties caureja, slikta dūša un vemšana, bet vēlāk hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. II-IV fāzes pētījumos, ārstēšanas izraisīto blakusparādību dēļ, priekšlaicīgi no pētījuma izstājās 7 % pacientu.

Svarīgi atzīmēt, ka pacientiem, kuri saņem Kaletra, ziņots par pankreatīta gadījumiem, tostarp pacientiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija. Turklāt retos gadījumos Kaletra terapijas laikā ziņots par PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

b. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem un bērniem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā:
Sekojoši notikumi tika atzīti par blakusparādībām. Biežuma kategorija ietver visas ziņotās vidēji smagās un smagās blakusparādības, neņemot vērā individuālo cēļoņsakarību novērtējumu. Blakusparādības ir sakārtotas pa orgānu sistēmu grupām. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzē tika identificētas blakusparādības, kuru biežums bija noteikts kā nav zināmi.
Nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā

Orgānu sistēmas grupa
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi

Sastopamības biežums
Ļoti bieži Bieži
Bieži
Bieži

Blakusparādība
Augšējo elpceļu infekcijas Apakšējo elpceļu infekcijas, ādas infekcijas ieskaitot celulītu, folikulītu un furunkuļus Anēmija, leikopēnija, neitropēnija, limfadenopātija Paaugstināta jutība tai skaitā nātrene un angioneirotiskā tūska

Retāk

Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms

62

Endokrīnās sistēmas traucējumi Retāk

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Retāk Bieži
Retāk Bieži

Retāk

Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi

Retāk Retāk
Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži
Retāk Ļoti bieži
Bieži

Retāk

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži Retāk

Nav zināmi Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

Retāk Nav zināmi

Hipogonādisms
Glikozes traucējumi asinīs, tai skaitā cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, samazināts svars, samazināta apetīte Palielināts svars, palielināta apetīte Trauksme
Patoloģiski sapņi, samazināts libido Galvassāpes (tai skaitā migrēna), neiropātija (tai skaitā perifēra neiropātija), reibonis, bezmiegs
Cerebrovaskulāri notikumi, krampji, disgeizija, ageizija, trīce
Redzes traucējumi Troksnis ausīs, vertigo
Ateroskleroze, piemēram, miokarda infarkts, atrioventrikulāra blokāde, trikuspidālās vārstules nepietiekamība,
Hipertensija
Dziļo vēnu tromboze Caureja, slikta dūša
Pankreatīts1, vemšana, gastroezofageālā refluksa slimība, gastroenterīts un kolīts, sāpes vēderā (augšdaļā un lejasdaļā), vēdera uzpūšanās, dispepsija, hemoroīdi, meteorisms
Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, tai skaitā kuņģa-zarnu trakta čūla, duodenīts, gastrīts un rektāla asiņošana, stomatīts un čūlas mutē, izkārnījumu nesaturēšana, aizcietējumi, sausa mute Hepatīts, tai skaitā AST, ALT un GGT palielinājums
Aknu steatoze, hepatomegālija, holangīts, hiperbilirubinēmija
Dzelte Izsitumi, tai skaitā makulopapulāri izsitumi, dermatīts/izsitumi, tai skaitā ekzēma un seborejisks dermatīts, nakts svīšana, nieze
Alopēcija, kapilarīts, vaskulīts
Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme

63

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Mialģija, sāpes skeleta muskulatūrā, tai skaitā artralģija un muguras sāpes, muskuļu traucējumi, piemēram, vājums un spazmas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk Retāk
Bieži

Rabdomiolīze, osteonekroze Kreatinīna klīrensa pazemināšanās, nefrīts, hematūrija Erektīlā disfunkcija, menstruālie traucējumi, amenoreja, menorāģija

Vispārēji traucējumi un

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā 1 Skatīt 4.4. apakšpunktā Pankreatīts un Lipīdi

Nogurums, ieskaitot astēniju

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalācijas vai intranazālā veidā flutikazona propionātu, tika ziņots par Kušinga sindromu; tas var atgadīties arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A starpniecību, t.i., budesonīds (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar proteāzes inhibitoriem, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, tika ziņots par paaugstinātu kreatinīnfosfokināzi (KFK), mialģiju, miozītu un, retos gadījumos rabdomiolīzi.

Vielmaiņas parametri Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu laikā, kad tiek uzsākta kombinēta pretretrovīrusu terapija (CART), var palielināties iekaisuma reakcijas līdz asimptomātiskām vai reziduālām oportuniskām infekcijām. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispār zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgtermiņa iedarbības kombinētu pretretrovīrusu terapiju (CART) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tās rašanās biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

d. Pediatriskā populācija

2 gadus veciem un vecākiem bērniem drošuma profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt tabulu b apakšpunktā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9. Pārdozēšana

Pašlaik pieredze par akūtu Kaletra pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežota.

Suņiem novēroja šādas klīniski nelabvēlīgas pazīmes: siekalošanās, vemšana un caureja/patoloģiskas izkārnījumu pārmaiņas. Pelēm, žurkām vai suņiem novērotās toksiskuma pazīmes ir samazināta aktivitāte, ataksija, novājēšana, dehidratācija un trīce.

64

Kaletra pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Kaletra pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto vispārējie uzturošie pasākumi, to vidū dzīvībai svarīgo funkciju kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ja nepieciešams, neuzsūkušos aktīvo vielu var izvadīt ar vemšanu vai kuņģa skalošanu. Lai izvadītu neuzsūkušos aktīvo vielu, var izmantot aktivēto ogli. Tā kā Kaletra plaši saistās ar olbaltumvielām, ar dialīzi nevar izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinēti līdzekļi, ATĶ kods: J05AR10.
Darbības mehānisms Lopinavīrs nodrošina Kaletra pretvīrusu iedarbību. Lopinavīrs ir HIV–1 un HIV–2 proteāzes inhibitors. HIV proteāzes inhibēšana novērš gag–pol poliproteīnu šķelšanu, tādējādi veidojas nenobrieduši, neinfekciozi vīrusi.
Ietekme uz elektrokardiogrammu QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 39 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 3,6 (6,3) un 13,1 (15,8), LPV/r lietojot attiecīgi 400/100 mg divas reizes dienā un supraterapeitisku devu – 800/200 mg divas reizes dienā. Lielas lopinavīra/ritonavīra devas (attiecīgi 800/200 mg divas reizes dienā) izraisītā QRS intervāla pagarināšanās no 6 ms līdz 9,5 ms veicina QT pagarināšanos. Abu ārstēšanas shēmu lietošana 3. dienā izraisīja kopējo iedarbību, kas bija aptuveni 1,5 un 3 reizes lielāka nekā tā, kas novērota līdzsvara koncentrācijā, lietojot ieteikto LPV/r devu reizi vai divas reizes dienā. Nevienam no subjektiem QTcF nepalielinājās ≥ 60 ms, salīdzinot ar sākumstāvokli, un QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 ms slieksni.
Šajā pašā pētījumā subjektiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,6 ms līdz 24,4 ms 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 286 ms, un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt apakšpunktu 4.4).
Pretvīrusu aktivitāte in vitro In vitro lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret laboratoriskiem un klīniskiem HIV celmiem pētīja attiecīgi akūti inficētās limfoblastisku šūnu līnijās un perifērisko asiņu limfocītos. Ārpus cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret pieciem dažādiem HIV–1 laboratoriskiem celmiem bija 19 nM. Bez cilvēka seruma un ar 50% cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret HIV–1IIIB MT4 šūnās bija attiecīgi 17 nM un 102 nM. Bez cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 bija 6,5 nM pret vairākiem klīniski izolētiem HIV–1.
Rezistence
In vitro izlases rezistence In vitro tika radīti HIV–1 izolāti ar samazinātu jutību pret lopinavīru. In vitro HIV–1 apstrādāja ar lopinavīru un ar lopinavīru + ritonavīru koncentrācijā, kas atbilst koncentrācijai plazmā, lietojot Kaletra. Šādi apstrādātu vīrusu genotipiska un fenotipiska analīze liecina, ka ritonavīra klātbūtne šādās koncentrācijās būtiski neietekmē pret lopinavīru rezistentu vīrusu veidošanos. Kopumā in vitro veiktā lopinavīra un citu proteāzes inhibitoru krustotās rezistences fenotipiskā raksturošana liecina, ka samazināta jutība pret lopinavīru stingri korelē ar samazinātu jutību pret ritonavīru un indinavīru, bet stingri nekorelē ar samazinātu jutību pret amprenavīru, sahinavīru un nelfinavīru.
Rezistences analīze ar ARV līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem
65

Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu skaitu analizētiem izolātiem, iepriekš neārstētiem pacientiem, bez būtiskas proteāžu inhibitoru rezistences sākumposmā, rezistence pret lopinavīru selekciju netika novērota. Detalizētāku klīnisko pētījumu aprakstu skatīt tālāk.
Rezistences analīze ar PI iepriekš ārstētiem pacientiem Rezistences pret lopinavīru selekcija pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšējā ārstēšana ar proteāzes inhibitoru, tika raksturota, analizējot gareniskos izolātus no 19 ar proteāzes inhibitoru iepriekš ārstētiem subjektiem divos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā. Šiem pacientiem bija konstatēta vai nu nepilnīga vīrusu supresija, vai vīrusu recidīvs pēc sākotnējas atbildreakcijas uz Kaletra terapiju un bija uzskatāma in vitro rezistences palielināšanās starp sākotnējo stāvokli un vīrusu recidīvu (noteikta kā jaunu mutāciju parādīšanās vai divkārša fenotipiskās jutības pret lopinavīru izmaiņa). Rezistences palielināšanās biežāk tika novērota subjektiem, no kuriem iegūtie sākotnējie izolāti saturēja vairākas proteāzes inhibitoru izraisītas mutācijas, bet vienlaikus bija < 40 reižu mazāk jutīgi pret lopinavīru. Biežāk radušās mutācijas bija V82A, I54V un M46I. Tikai novērotas arī mutācijas L33F, I50V un V32I apvienojumā ar I47V/A. Šajos 19 izolātos tika novērots 4,3 kārtīgs IK50 pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējiem izolātiem (no 6,2 līdz 43 reizēm salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu).
Fenotipiski samazinātas jutības pret lopinavīru genotipiska korelācija bija vīrusiem, kas bijuši pakļauti citu proteāzes inhibitoru iedarbībai. In vitro novērtēja lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret 112 klīniskiem izolātiem, kas ņemti no pacientiem, kuriem ārstēšana ar vienu vai vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Šai pārbaudē tālāk minētās HIV proteāzes mutācijas tika saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V un L90M. Lopinavīra EK50 mediāna pret izolātiem ar 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 un 8 – 10 mutācijām iepriekš minētās aminoskābju pozīcijās bija attiecīgi 0,8; 2,7; 13,5 un 44,0 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. 16 vīrusiem, kam jutība mainījās > 20 reizes, visiem bija mutācijas 10., 54., 63. plus 82. un/vai 84. pozīcijā. Turklāt tiem bija trīs (mediāna) mutācijas 20., 24., 46., 53., 71. un 90. aminoskābju pozīcijā. Papildus iepriekš aprakstītajām mutācijām, recidivējošo vīrusu izolātos ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri saņēma Kaletra terapiju, tika novērotas V32I un I47A mutācijas ar samazinātu jutību pret lopinavīru, un recidivējošo vīrusu izolātos ar samazinātu lopinavīra jutību, kas iegūti no Kaletra terapiju saņemošiem pacientiem, tika novērotas I47A un L76V mutācijas.
Secinājumi par noteiktu mutāciju vai mutāciju formu nozīmi var mainīties, iegūstot papildu datus, un ieteicams vienmēr pārbaudīt spēkā esošās interpretēšanas sistēmas, analizējot rezistences testa rezultātus.
Kaletra pretvīrusu aktivitāte pacientiem, kuriem ārstēšana ar proteāzes inhibitoru bijusi neveiksmīga Samazinātas in vitro jutības pret lopinavīru klīnisko nozīmi pētīja, nosakot virusoloģisko atbildreakciju pret Kaletra terapiju, ņemot vērā vīrusa sākotnējo genotipu un fenotipu, 56 pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšana ar vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Lopinavīra EK50 pret 56 sākotnējiem vīrusu izolātiem bija 0,6 – 96 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. Pēc 48 ārstēšanas nedēļām ar Kaletra, efavirenzu un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem HIV RNS līmeni plazmā ≤ 400 kopijas/ml novēroja 93% (25/27), 73% (11/15) un 25% (2/8) pacientu, kuriem sākotnēji bija attiecīgi < 10 reizes, 10 līdz 40 reizes un > 40 reizes samazināta jutība pret lopinavīru. Turklāt virusoloģisku atbildreakciju novēroja 91% (21/23), 71% (15/21) un 33% (2/6) pacientu ar 0 - 5, 6 - 7 un 8 - 10 HIV proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru. Tā kā šie pacienti iepriekš nebija lietojuši ne Kaletra, ne efavirenzu, atbildreakcija daļēji var būt saistīta ar efavirenza pretvīrusu iedarbību, īpaši pacientiem, kuriem ir pret lopinavīru izteikti rezistenti vīrusi. Pētījumā nav iekļauta pacientu kontrolgrupa, kuri nesaņēma Kaletra.
Krustotā rezistence Citu proteāzes inhibitoru aktivitāte pret izolātiem ar pastiprinātu rezistenci pret lopinavīru, kas radusies pēc Kaletra terapijas ar proteāzes inhibitoriem jau iepriekš ārstētiem pacientiem: krustotās rezistences esamība pret citiem proteāzes inhibitoriem tika analizēta trijos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā par Kaletra lietošanu ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētu pacientu 18 recidivējošu vīrusu izolātos, kam bija uzskatāma rezistences izveidošanās pret lopinavīru. Lopinavīra IK50 mediānā
66

palielināšanās pret šiem 18 izolātiem sākotnēji un pēc vīrusu recidīva bija attiecīgi 6,9 un 63 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Kopumā recidivējošo vīrusu izolāti vai nu saglabāja (ja sākotnēji piemita krustotā rezistence), vai izstrādāja nozīmīgu krustoto rezistenci pret indinavīru, sahinavīru un atazanavīru. Tika konstatēta neliela amprenavīra aktivitātes samazināšanās pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem ar mediāno tā IK50 palielināšanos no 3,7 līdz 8 reizēm attiecīgi. Izolāti saglabāja jutību pret tipranavīru ar mediāno tā IK50 palielināšanos sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem attiecīgi 1,9 un 1,8 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Papildu informāciju par tipranavīra lietošanu, tostarp par genotipiskajiem atbildreakcijas priekšvēstnešiem pret lopinavīru rezistentas HIV-1 infekcijas ārstēšanā, lūdzu, skatīt Aptivis zāļu aprakstu.
Klīniskie rezultāti Kaletra ietekme (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz bioloģiskiem marķieriem (HIV RNS līmeni plazmā un CD4 + T šūnu skaitu) pētīta 48 līdz 360 nedēļu kontrolētos pētījumos ar Kaletra.
Lietošana pieaugušajiem
Pacienti, kuriem iepriekš nav veikta pretretrovīrusu terapija
M98-863 bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums ar 653 iepriekš pretretrovīrusu terapiju nesaņēmušiem pacientiem Kaletra (400/100 mg divas reizes dienā) pētīšanai, salīdzinot ar nelfinavīru (750 mg 3 reizes dienā) plus stavudīnu un lamivudīnu. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 259 šūnas/mm3 (robežās: 2 līdz 949 šūnas/mm3 ) un vidējais sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā bija 4,9 log10 kopijas/ml (2,6 līdz 6,8 log10 kopijas/ml).
1. tabula

Galarezultāti 48. nedēļā: Pētījums M98-863

Kaletra (N=326)

Nelfinavīrs (N=327)

HIV RNS < 400 kopijas/ml*

75%

63%

HIV RNS < 50 kopijas/ml*†

67%

52%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita

207

195

(šūnas/mm3) pieaugums no

sākotnējā līmeņa

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata

par neveiksmīgu.

† p< 0,001

Sākot no 24. terapijas nedēļas līdz pat 96. nedēļai 113 ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 74 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem bija HIV RNS virs 400 kopijas/ml. No tiem, 96 ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 51 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētam pacientam varētu paplašināt rezistences testēšanu. Rezistence pret nelfinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek D30N vai L90M mutācijas, kas tika novērotas 41/96 (43%) pacientu. Rezistence pret lopinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek jebkāda primāra vai aktīva vietas mutācija (skatīt iepriekš), kas tika novērota 0/51 (0%) pacientu. Fenotipiskā analīze pierādīja, ka pret lopinavīru nav rezistences.

M05-730 pētījums bija randomizēts, atklāts, daudzcentru pētījums, kurā ārstēšana ar Kaletra 800/200 mg reizi dienā kopā ar tenofoviruDF un emtricitabinu tika salīdzināta ar Kaletra 400/100 mg divas reizes dienā kopā ar tenofoviru DF un emtricitabinu 664 iepriekš ar pretretrovīrusu līdzekļiem neārstētiem pacientiem. Ņemot vērā farmakokinētisko mijiedarbību starp Kaletra un tenofoviru (skatīt apakšpunktu 4.5), šī pētījuma rezultātus nevar tieši ekstrapolēt, kad kopā ar Kaletra tiek lietotas citas pamata shēmas. Pacienti tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu Kaletra 800/200 mg reizi dienā (n = 333), vai Kaletra 400/100 mg divas reizes dienā (n = 331). Turpmākā stratifikācija katrā grupā bija 1:1 (tabletes pret mīkstajām kapsulām). Pacientiem deva vai nu tablešu, vai mīksto kapsulu zāļu formu 8 nedēļas, pēc tam atlikušo pētījuma laiku visiem pacientiem deva tablešu zāļu
67

formu reizi dienā vai divas reizes dienā. Pacientiem deva emtricitabinu 200 mg reizi dienā un tenofovira DF 300 mg reizi dienā. Protokolā noteikto, ka lietošana reizi dienā nav mazvērtīgāka par lietošanu divas reizes dienā, pierādīja, ja apakšējā 95% ticamības intervāla robežā subjektu ar atbildes reakciju proporcijas atšķirībai (reizi dienā mīnus divas reizes dienā) izslēdza -12% 48. nedēļā. Vidējais iekļauto pacientu vecums bija 39 gadi (robežas: 19 – 71); 75% bija baltās rases pārstāvji un 78% bija vīrieši. Vidējais sākotnējais CD4+ T šūnu skaits bija 216 šūnas/mm3 (robežas: 20 – 775 šūnas/mm3) un vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 5,0 log10 kopijas/ml (robežas: 1,7 – 7,0 log10 kopijas/ml).
2. tabula

Virusoloģiskā pētījuma subjektu atbildes reakcija 48. nedēļā un 96. nedēļā

NC= Neveiksme

Reizi dienā
257/333

48. nedēļa Divas reizes dienā 251/331

Atšķirība [95% TI]
1,3 %

(77,2%) (75,8%) [-5,1, 7,8]

Reizi dienā
216/333
(64,9%)

96. nedēļa Divas reizes dienā
229/331

Atšķirība [95% TI]
-4,3%

(69,2%) [-11,5, 2,8]

Novērotie dati 257/295 250/280

-2,2%

216/247 229/248

-4,9%

(87,1%) (89,3%) [-7,4, 3,1] (87,4%) (92,3%) [-10,2, 0,4]

Vidējais CD4 +

186

198

T šūnu skaita (šūnas/mm3)

pieaugums no

sākotnējā

līmeņa

238

254

96 nedēļu laikā bija pieejami genotipiskās rezistences testu rezultāti no terapijas grupas, kurā 25 pacienti lietoja zāles vienu reizi dienā un terapijas grupas, kurā 26 pacienti lietoja zāles divas reizes dienā, un kuriem bija nepilna virusoloģiskās atbildes reakcija. Pacientu terapijas grupā, kurā zāles lietoja vienu reizi dienā, neviens pacients neuzrādīja rezistenci pret lopinavīru, un terapijas grupā, kurā zāles lietoja divas reizes dienā, viens pacients, kuram bija izteikta rezistence pret proteāzes inhibitoriem sākumposmā, pētījumā uzrādīja papildus rezistenci pret lopinavīru.

Ilgstoša virusoloģiskas atbildes reakcija pret Kaletra (kombinācijā ar nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem) novērota arī nelielā II fāzes pētījumā (M97-720) 360 ārstēšanas nedēļu laikā. Pētījumā sākotnēji ar Kaletra tika ārstēti simts pacienti (no tiem 51 pacients saņēma 400/100 mg devu divas reizes dienā, un 49 pacienti saņēma vai nu 200/100 mg devu divas reizes dienā, vai 400/200 mg devu divas reizes dienā). Visi pacienti starp 48. un 72. nedēļu pārgāja uz atklātu 400/100 mg Kaletra devu lietošanu divas reizes dienā. Pētījumu pārtrauca trīsdesmit deviņi pacienti (39%), no tiem 16 (16%) blakusparādību dēļ, tai skaitā viens gadījums bija saistīts ar nāvi. Pētījumu pabeidza 61 pacients (35 pacienti saņēma ieteikto 400/100 mg devu divas reizes dienā visā pētījuma laikā).

3. tabula

Galarezultāti 360. nedēļā: Pētījums M97-720
HIV RNS < 400 kopijas/ml HIV RNS < 50 kopijas/ml

Kaletra (N=100) 61% 59%

68

Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no

501

sākotnējā līmeņa

360 ārstēšanas nedēļu laikā, 19 no 28 pacientiem ar apstiprinātu HIV RNS virs 400 kopijas/ml, sekmīgi tika veikta vīrusu izolātu genotipa analīze un netika atklāta primāra vai aktīva vietas mutācija proteāzē (aminoskābes pozīcijā 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 un 90) vai proteāzes inhibitoru fenotipiska rezistence.

Pacienti, kuriem iepriekš veikta pretretrovīrusu terapija

M06-802 bija randomizēts, atklāts pētījums, kas salīdzināja lopinavīra/ritonavīra tablešu dozēšanu reizi dienā un divas reizes dienā drošumu, panesamību un pretvīrusu aktivitāti 599 cilvēkiem ar nosakāmu virālo slodzi laikā, kad tiek saņemta viņu pašreizējā pretvīrusu terapija. Pacienti iepriekš nevarēja būt saņēmuši lopinavīra/ritonavīra terapiju. Viņi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu 800/200 mg lopinavīra/ritonavīra reizi dienā (n = 300), vai lopinavīra/ritonavīra 400/100 mg divas reizes dienā (n = 299). Pacientiem, pēc pētnieku izvēles, tika nozīmēti vismaz divi nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori. Pētījumā iekļautajai populācijai bija vidēji izteikta PI pieredze, vairāk nekā puse pacientu nekad iepriekš nebija saņēmusi PI, un, apmēram 80% pacientu uzrādīja vīrusa īpašības ar mazāk nekā 3 PI mutācijām. Vidējais iekļauto pacientu vecums bija 41 gadi (robežās no 21 līdz 73); 51% bija baltās rases un 66% bija vīrieši. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ T šūnu skaits bija 254 šūnas/mm3 (robežās no 4 līdz 952 šūnas/mm3) un vidējā sākumsāvokļa plazmas HIV-1 RNS bija 4,3 log10 kopijas/ml (robežās no 1,7 līdz 6,6 log10 kopijas/ml). Apmēram 85% pacientu virālā slodze bija < 100000 kopijām/ml.

4. tabula

802 pētījuma viroloģiskā pētījuma subjektu atbildes reakcija 48. nedēļā

NC= Neveiksme

Reizi dienā Divas reizes

dienā

171/300 161/299

(57%)

(53,8%)

Atšķirība [95% TI]
3,2% [-4,8%, 11,1%]

Novērotie dati

171/225 (76,0%)

161/223 (72,2%)

3,8% [-4,3%, 11,9%]

Vidējais CD4 + T

135

122

šūnu skaita (šūnas/mm3)

pieaugums no

sākotnējā līmeņa

48. nedēļas laikā bija pieejami genotipiskās rezistences testu rezultāti no 75 pacientiem vienreiz dienā grupas un 75 pacientiem divas reizes dienā grupas, kuriem bija nepilna virusoloģiskās atbildes reakcija. No viereiz dienā grupas 6/75 (8%) pacientu, tāpat kā no divas reizes dienā grupas 12/77 (16%) pacientu uzrādīja jaunu primāru proteāzes inhibitoru mutāciju (kodoniem 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

Pediatriskā populācija
M98-940 bija atklāts pētījums, kurā Kaletra šķidrā zāļu forma pētīta 100 bērniem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (44%) un kuri iepriekš bija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (56%). Visi pacienti nebija ārstēti ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma vai nu 230 mg lopinavīra/57,5 mg ritonavīra uz m2, vai 300 mg lopinavīra/75 mg ritonavīra uz m2. Iepriekš neārstēti pacienti saņēma arī nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Iepriekš ārstēti pacienti saņēma nevirapīnu un līdz diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes

69

inhibitoriem. Abu dozēšanas shēmu drošumu, efektivitāti un farmakokinētiskās īpašības novērtēja pēc 3 ārstēšanas nedēļām katram pacientam. Pēc tam visi pētījuma dalībnieki saņēma 300/75 mg/m2 devu. Pacientu vidējais vecums bija 5 gadi (diapazonā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem), 14 pacienti bija jaunāki par 2 gadiem un 6 pacienti bija 1 gadu veci vai jaunāki. Sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija vidēji 838 šūnas/mm3, un sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā vidēji bija 4,7 log10 kopijas/ml.
5. tabula

Galarezultāti 48: Pētījums M98-940

HIV RNS < 400 kopijas/ml Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā līmeņa

Iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju
(N=44) 84% 404

Iepriekš saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (N=56) 75% 284

KONCERT/PENTA 18 ir prospektīvs, multicentru, randomizēts, atklāts pētījums, kas izvērtēja farmakokinētisko profilu, efektivitāti un drošumu lopinavīra/ritonavīra 100 mg/25 mg tablešu devai divas reizes dienā, salīdzinot ar devu vienreiz dienā, nosakot devu pēc ķermeņa masas, kā daļu no kombinētās pretretrovīrusu terapijas (cART) vīrusu novājinātiem HIV-1 inficētiem bērniem (n=173). Bērni tika iekļauti, ja viņi bija jaunāki par 18 gadiem, ar ķermeņa masu ≥15 kg, saņēma cART, kas ietvēra lopinavīru/ritonavīru, HIV-1 ribonukleīnskābi (RNS) <50 kopijas/ml, vismaz 24 nedēļas un varēja norīt tabletes. 48. nedēļā divas reizes dienā lietotas devas (n=87) efektivitāte un drošums pediatriskajai populācijai, kam tika dots lopinavīrs/ritonavīrs 100 mg/25 mg tabletēs, atbilda efektivitātes un drošuma rādītājiem iepriekšējos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem, izmantojot lopinavīru/ritonavīru divas reizes dienā. Procentuālais pediatrisko pacientu skaits ar apstiprinātu vīrusa atgriešanos >50 kopijām/ml, kas turpmāko 48. nedēļu laikā saņēma lopinavīra/ritonavīra tabletes reizi dienā, bija augstāks (12%) nekā pacientu skaits, kas saņēma devu divas reizes dienā (8%, p = 0,19), galvenokārt tāpēc, ka atbilstība devas vienu reizi dienā grupai bija zemāka. Efektivitātes datus, kas labvēlīgāki divas reizes dienā lietotās devas režīmam, pastiprina atšķirības farmakokinētiskajās īpašībās, kas ir būtiski labvēlīgākas divas reizes dienā lietotas devas režīmam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Lopinavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot vienlaikus ar ritonavīru, pētītas veseliem pieaugušajiem brīvprātīgiem un ar HIV inficētiem pacientiem; starp abām grupām nenovēroja būtiskas atšķirības. Lopinavīru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A. Ritonavīrs inhibē lopinavīra metabolizēšanos, tādējādi paaugstinot lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumos, lietojot Kaletra 400/100 mg divas reizes dienā, ar HIV inficētiem pacientiem lopinavīra vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija 15 līdz 20 reizes augstāka nekā ritonavīra koncentrācija. Ritonavīra līmenis plazmā ir mazāks nekā 7% no tā, kāds novērots pēc 600 mg ritonavīra lietošanas divas reizes dienā. In vitro lopinavīra EK50 ir apmēram 10 reizes zemāka nekā ritonavīram. Tādēļ Kaletra pretvīrusu aktivitāti nodrošina lopinavīrs.

Uzsūkšanās Atkārtoti lietojot 400/100 mg Kaletra divas reizes dienā 2 nedēļas un neierobežojot ēdiena uzņemšanu, lopinavīra maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) vidēji ± SN bija 12,3 ± 5,4 µg/ml, un tā tiek sasniegta apmēram 4 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara koncentrācija pirms rīta devas ieņemšanas vidēji bija 8,1 ± 5,7 µg/ml. Lopinavīra AUC, lietojot to ik pēc 12 stundas, vidēji bija 113,2 ± 60,5 µg•h/ml. Lopinavīra un ritonavīra kombinācijas absolūtā bioloģiskā pieejamība cilvēkam nav noteikta.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos

70

Vienas Kaletra tablešu 400/100 mg devas lietošana pēc ēšanas (trekna maltīte, 872 kcal, 56% no taukiem), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, nebija saistīta ar nozīmīgām Cmax un AUC pārmaiņām. Tāpēc Kaletra tabletes drīkst lietot gan ēšanas laikā, gan starp ēdienreizēm. Kaletra tabletēm arī novērota mazāka farmakokinētiskā mainība dažāda uztura lietošanas gadījumā salīdzinājumā ar Kaletra mīkstajām kapsulām.
Izkliede Līdzsvara koncentrācijā apmēram 98 − 99% lopinavīra saistās ar seruma olbaltumvielām. Lopinavīrs saistās gan ar alfa 1 skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar albumīnu, tomēr augstāka afinitāte tam ir pret ASG. Līdzsvara stāvoklī lopinavīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām paliek nemainīga koncentrācijām, kādas novērotas pēc Kaletra 400/100 mg lietošanas divas reizes dienā, un ir līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem un HIV pozitīviem pacientiem.
Biotransformācija In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka lopinavīrs tiek metabolizēts galvenokārt oksidatīvā ceļā. Lopinavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, gandrīz tikai CYP3A izoforma. Ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A inhibitors, kas inhibē lopinavīra metabolizēšanos, un tādēļ palielina lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumā ar 14C–lopinavīru cilvēkiem konstatēja, ka 89% plazmas radioaktivitātes pēc vienreizējas 400/100 mg Kaletra lietošanas veido sākotnējā aktīvā viela. Cilvēkam konstatēti vismaz 13 lopinavīra oksidatīvie metabolīti. 4–okso un 4-hidroksi metabolītu epimēriskie pāri ir galvenie metabolīti ar pretvīrusu aktivitāti, bet tie veido tikai nelielu daudzumu no kopējās plazmas radioaktivitātes. Pierādīts, ka ritonavīrs inducē metaboliskos enzīmus, tādējādi inducējot pats savu un arī lopinavīra metabolizēšanos. Lietojot vairākas devas, lopinavīra koncentrācija pirms devas ieņemšanas ar laiku mazinās, tā stabilizējas apmēram pēc 10 dienām – 2 nedēļām.
Eliminācija Pēc 400/100 mg 14C–lopinavīra/ritonavīra ieņemšanas attiecīgi apmēram 10,4 ± 2,3% un 82,6 ± 2,5% no lietotās 14C–lopinavīra devas konstatējami urīnā un izkārnījumos. Lopinavīru nemainītā veidā urīnā un izkārnījumos konstatēja attiecīgi 2,2% un 19,8% lietotās devas. Pēc vairāku devu lietošanas mazāk nekā 3% lopinavīra devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Lopinavīra efektīvais pusperiods, lietojot to ik pēc 12 stundas, vidēji bija 5 – 6 stundas, un lopinavīra šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ir 6 līdz 7 l/h.
Lietošana reizi dienā: reizi dienā lietota Kaletra farmakokinētika vērtēta ar HIV inficētiem subjektiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu līdzekļus. Kaletra 800/200 mg tika lietots kombinācijā ar emtricitabinu 200 mg un tenofoviru DF 300 mg kā daļu no vienreiz dienā lietojamās shēmas. Vairākkārtēja 800/200 mg Kaletra lietošana reizi dienā 2 nedēļas bez maltīšu ierobežojumiem (n=16) izraisīja vidējo ± SN lopinavīra maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) 14,8 ± 3,5 µg/ml, kas tika sasniegta aptuveni 6 stundas pēc lietošanas. Vidējā līdzsvara stāvokļa mazākā koncentrācija pirms rīta devas bija 5,5 ± 5,4 µg/ml. Lopinavīra AUC 24 stundu dozēšanas intervālā vidēji bija 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.
Salīdzinot ar lietošanas shēmu divas reizes dienā, lietošana reizi dienā ir saistīta ar Cmin/Ctrough raksturlielumu samazināšanos par aptuveni 50%.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Farmakokinētikas dati bērniem līdz 2 gadu vecumam ir ierobežoti. Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma 300/75 mg/m2 devu divas reizes dienā un 230/57,5 mg/m2 devu divas reizes dienā farmakokinētiku pētīja kopumā 53 pacientiem – bērniem, kuru vecums bija robežās no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem. Lopinavīra līdzsvara koncentrācijas AUC, Cmax un Cmin vidēji bija attiecīgi 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml un 3,4 ± 2,1 µg/ml pēc Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma 230/57,5 mg/m2 lietošanas divas reizes dienā bez nevirapīna (n = 12) un attiecīgi 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml un 3,6 ± 3,5 µg/ml pēc 300/75 mg/m2 lietošanas divas reizes dienā ar nevirapīnu (n = 12). Lietojot 230/57,5 mg/m2 divas reizes dienā bez nevirapīna un 300/75 mg/m2 divas reizes dienā kopā ar
71

nevirapīnu, lopinavīra koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušajiem pacientiem, kuri saņem 400/100 mg divas reizes dienā bez nevirapīna.

Dzimums, rase un vecums
Kaletra farmakokinētika nav pētīta gados vecākiem cilvēkiem. Pieaugušajiem pacientiem nenovēroja farmakokinētikas atšķirības, kas būtu saistītas ar vecumu vai dzimumu. Nav konstatētas farmakokinētikas atšķirības dažādu rasu pārstāvjiem.

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Atklātā farmakokinētikas pētījumā 12 ar HIV inficētām sievietēm, kurām grūtniecības laiks bija mazāks nekā 20 nedēļas un, kuras saņēma kombinētu pretretrovīrusu terapiju, sākotnēji nozīmēja lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg (divas 200 mg/50 mg tabletes) divas reizes dienā līdz 30. grūtniecības nedēļai. 30. grūtniecības nedēļā deva tika palielināta līdz 500 mg/125 mg (divas 200 mg/50 mg tabletes plus viena 100 mg/25 mg tablete) divas reizes dienā, līdz pacientēm bija 2 nedēļas pēc dzemdībām. Lopinavīra koncentrācija plazmā tika mērīta četros 12-stundu periodos otrajā trimestrī (20-24 grūtniecības nedēļās), trešajā trimestrī (32 grūtniecības nedēļās) pēc devas palielināšanas un 8 nedēļas pēc dzemdībām. Devas palielināšana neizraisīja būtisku lopinavīra koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Citā atklātā farmakokinētikas pētījumā 19 ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā kā daļu no pretretrovīrusu terapijas grūtniecības laikā un jau pirms grūtniecības iestāšanās. Farmakokinētiskām analīzēm, lai analizētu kopējo un nesaistīto lopinavīra koncentrācijas līmeni plazmā, tika paņemta virkne asins paraugu pirms devas un intervālos ar 12 stundu kursu 2 trimestrī un 3 trimestrī, dzemdību laikā un 4-6 nedēļas pēc dzemdībām (sievietēm, kuras turpināja terapiju pēc dzemdībām).

6. tabulā ir atspoguļoti farmakokinētiskie dati ar HIV-1 inficētām grūtniecēm, kuras saņēma lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6. tabula

Lopinavīra vidējie (SK%) farmakokinētiskie rādītāji līdzsvara stāvoklī ar HIV inficētām grūtniecēm

Farmakokinētiskie rādītāji

2 trimestris n = 17*

3 trimestris n = 23

Pēc dzemdībām n = 17**

AUC0-12 μg•hr/mL Cmax
Cpredose μg /mL * n = 18 for Cmax ** n = 16 for Cpredose

68,7 (20,6) 7,9 (21,1) 4,7 (25,2)

61,3 (22,7) 7,5 (18,7) 4,3 (39,0)

94,3 (30,3) 9,8 (24,3) 6,5 (40,4)

Nieru mazspēja Kaletra farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, tomēr, tā kā lopinavīra nieru klīrenss ir neliels, pacientiem ar nieru mazspēju nav raksturīga kopējā organisma klīrensa mazināšanās.

Aknu mazspēja Vairākkārtēju devu pētījumā ar lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā lopinavīra farmakokinētiskos raksturlielumus līdzsvara stāvoklī HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzināja ar raksturlielumiem HIV inficētiem pacientiem ar normālu aknu darbību. Novērota neliela kopējās lopinavīra koncentrācijas palielināšanās par aptuveni 30%, kam nevarētu būt klīniska nozīme (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Veicot atkārtotu devu toksicitātes pētījumus ar grauzējiem un suņiem, konstatēja, ka galvenie mērķorgāni ir aknas, nieres, vairogdziedzeris, liesa un cirkulējošie eritrocīti. Aknās novērotās pārmaiņas bija šūnu tūska ar fokālu deģenerāciju. Iedarbība, kas izraisīja šīs pārmaiņas, bija salīdzināma ar klīnisko iedarbību cilvēkam vai vājāka, bet dzīvniekiem lietotās devas bija 6 reizes
72

lielākas nekā ieteiktās klīniskās devas. Nelielu nieru kanāliņu deģenerāciju konstatēja pelēm, kas bija pakļautas vismaz divas reizes spēcīgākai iedarbībai nekā ieteicams cilvēkam; nieres netika bojātas žurkām un suņiem. Žurkām samazināts tiroksīna līmenis serumā izraisīja pastiprinātu TSH atbrīvošanos un vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc aktīvās vielas lietošanas pārtraukšanas, un tās nenovēroja pelēm un suņiem. Kumbsa negatīvu anizocitozi un poikilocitozi novēroja žurkām, bet pelēm un suņiem to nekonstatēja. Palielinātas liesas ar histiocitozi novēroja žurkām, bet citām sugām šādas pārmaiņas nekonstatēja. Grauzējiem bija palielināts holesterīna līmenis serumā, bet suņiem tas nebija palielināts, triglicerīdu līmenis bija palielināts tikai pelēm.
Pētījumos in vitro klonēti cilvēka sirds kālija kanāli (HERG) tika inhibēti par 30% pie augstākās pārbaudītās lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas, atbilstošas lopinavīra iedarbībai, kas rada 7 reizes lielāku kopējo un 15 reizes lielāku brīvo maksimālo līmeni plazmā, nekā lietojot maksimālās rekomendētās terapeitiskās devas. Turpretim suņiem līdzīgas lopinavīra/ritonavīra devas neizraisīja sirds Purkinjē šķiedru repolarizācijas novēlošanos. Zemākas lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas neizraisīja nozīmīgu kālija (HERG) kanālu blokādi. Izkliedes audos pētījumos uz žurkām netika konstatēta ievērojama aktīvās vielas retence sirdī: 72 stundu AUC sirdī sastādīja apmēram 50% no plazmā konstatētā AUC. Tādejādi varētu domāt, ka lopinavīra līmenis sirdī ievērojami nepārsniedz līmeni plazmā.
Suņiem elektrokardiogrammā novēroja izteiktus U zobus vienlaikus ar pagarinātu PR intervālu un bradikardiju. Uzskata, ka šo iedarbību izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumi.
Kaut gan šo preklīnisko datu klīniskā nozīme nav zināma, nevar noliegt zāļu ietekmes iespēju uz sirdi cilvēkam (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja embriofetotoksiskumu (grūtniecības pārtraukšanos, samazinātu augļa izdzīvošanu, samazinātu augļa ķermeņa masu, palielinātu skeleta anomāliju biežumu) un toksisku ietekmi uz attīstību pēc dzimšanas (samazinātu mazuļu dzīvildzi). Lopinavīra/ritonavīra sistēmiskā iedarbība, lietojot mātītei un augļa attīstībai toksiskas devas, bija vājāka nekā plānotā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.
Ilgstošos lopinavīra/ritonavīra kanceroģenēzes pētījumos pelēm konstatēja negenotoksisku, mitogēnu aknu audzēju indukciju. Parasti uzskata, ka tam ir neliela saistība ar risku cilvēkam. Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām tumorogēnu iedarbību nekonstatēja. Vairākos in vitro un in vivo testos, tostarp Eimsa baktēriju atgriezenisko mutāciju testā, peļu limfomas testā, peļu mikrokodoliņu testā un hromosomu aberāciju testos ar cilvēka limfocītiem, lopinavīram/ritonavīram nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes saturs: kopovidons, sorbitāna laurāts, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, nātrija stearilfumarāts.
Apvalks: hipromeloze, titāna dioksīds, makrogols, tips 400 (polietilēnglikols 400), hidroksipropilceluloze, talks, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds,
73

makrogols, tips 3350 (polietilēnglikols 3350), dzeltenais dzelzs oksīds E172, polisorbāts 80.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles slēgtas ar propilēna vāciņiem. Katra pudele satur 120 tabletes. Pieejami divi iepakojuma veidi: - 1 pudele ar 120 tabletēm - Multipaka ar 360 (3 pudeles ar 120) apvalkotām tabletēm.
Blisteriepakojums - polivinilhlorīda (PVH) blisteri ar fluorpolimēra folijas plāksnītēm. Pieejami divi iepakojuma lielumi: - Kārbiņa ar 120 apvalkotām tabletēm. - Multipaka ar 120 (3 kārbiņas ar 40) apvalkotām tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)
EU/1/01/172/004 EU/1/01/172/005 EU/1/01/172/007 EU/1/01/172/008
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2001. gada 20. martā Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 20. martā
74

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
75

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Kaletra 100 mg/25 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lopinavīra (lopinavirum) kopā ar 25 mg ritonavīra (ritonavirum) (farmakokinētikas pastiprinātājs).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete
Gaiši dzeltenas tabletes ar iespiedumu [Abbott logo] un “KC”.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Kaletra kombinācijā ar citām pretretrovīrusu zālēm ir indicēta cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV–1) infekcijas ārstēšanai bērniem pēc 2 gadu vecuma, pusaudžiem un pieaugušajiem.
Kaletra ar proteāzes inhibitoru ārstētu HIV-1 inficētu pacientu terapijai jāizvēlas, ņemot vērā pacientu individuālo vīrusu rezistences pārbaudi un ārstēšanas anamnēzi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
4.2 Devas un lietošanas veids
Kaletra drīkst parakstīt ārsti, kuriem ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Kaletra tabletes jānorij veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.
Devas
Pieaugušie un pusaudži Ieteicamā Kaletra tablešu standarta deva ir pa 400/100 mg (pa divām 200/50 mg tabletēm) divas reizes dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Pieaugušiem pacientiem, gadījumos, kad pacienta ārstēšanai par nepieciešamu uzskata lietošanu reizi dienā, Kaletra tabletes var lietot pa 800/200 mg (pa četrām 200/50 mg tabletēm) reizi dienā, lietojot kopā ar uzturu vai atsevišķi. Reizi dienā lietošana būtu jāpiemēro tikai tiem pieaugušajiem pacientiem, kuriem ir ļoti maz ar proteāzes inhibitoru (PI) saistītu mutāciju (t.i., ņemot vērā klīniskā pētījuma rezultātus, mazāk nekā 3 PI mutācijas, pilnu populācijas aprakstu skatīt 5.1. apakšpunktā) un būtu jāņem vērā mazāk pastāvīgs virusoloģiskā nomākuma risks (skatīt 5.1. apakšpunktā) un lielāks caurejas risks (skatīt 4.8. apakšpunktā), salīdzinot ar ieteikto standarta lietošanas shēmu – divas reizes dienā. Pacientiem, kuriem ir grūti norīt tabletes, ir pieejams iekšķīgi lietojams šķīdums. Norādījumus par Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma devām lasiet zāļu aprakstā.
Pediatriskā populācija (2 gadus veciem un vecākiem) Kaletra tablešu devu pieaugušajiem (400/100 mg divas reizes dienā) var lietot bērniem, kuru ķermeņa masa ir 40 kg vai lielāka vai kuru ķermeņa virsmas laukums (ĶVL*) pārsniedz 1,4 m2. Par devu bērniem, kuri sver mazāk nekā 40 kg un kuriem ĶVL ir no 0,5 līdz 1,4 m2, un kuri spēj norīt tabletes, lasiet devu ieteikumu tabulās tālāk. Ja bērns nespēj norīt tabletes, lūdzu, lasiet Kaletra iekšķīgi
76

lietojamā šķīduma zāļu aprakstu. Pamatojoties uz šobrīd pieejamās informācijas daudzumu, Kaletra nevajadzētu lietot reizi dienā bērnu vecuma pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pirms Kaletra 100/25 mg tablešu parakstīšanas jānovērtē, vai zīdainis vai mazgadīgais bērns spēj norīt veselu tableti. Ja bērns nespēj droši norīt Kaletra tableti, jāparaksta Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Tabulā sniegti ieteikumi par Kaletra 100/25 mg tablešu lietošanu, ņemot vērā ķermeņa masu un ĶVL.

Vadlīnijas par devām bērniem

(nelietojot vienlaikus kopā ar nevirapīnu vai efavirenzu)*

Ķermeņa masa (kg)

Ķermeņa virsmas laukums* (m2)

Ieteicamais 100/25 mg tablešu skaits, lietojot divas reizes dienā

15 līdz 25

≥ 0,5 līdz < 0,9

2 tabletes (200/50 mg)

> 25 līdz 35

≥ 0,9 līdz < 1,4

3 tabletes (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 tabletes (400/100 mg)

* ieteikumi par devām atbilstoši ķermeņa masai ir balstīti uz ierobežotiem datiem.

Kaletra 200/50 mg tabletes var lietot vienas pašas, vai kombinēt ar Kaletra 100/25 mg tableti, lai sasniegtu ieteikto devu, ja pacientam tas ir ērtāk.

* Ķermeņa virsmas laukumu var aprēķināt pēc šādas formulas: ĶVL (m2) = √ (Augums (cm) x Svars (kg) / 3600)

Bērni līdz 2 gadu vecumam Kaletra drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Vienlaicīga terapija: efavirenzs vai nevirapīns

Tabulā sniegti ieteikumi par Kaletra 100/25 mg tablešu lietošanu bērniem, ņemot vērā ĶVL, ja Kaletra tiek lietots kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Devas bērniem, vienlaikus lietojot efavirenzu vai nevirapīnu

Ķermeņa virsmas laukums* (m2)
≥ 0,5 − < 0,8 ≥ 0,8 − < 1,2 ≥ 1,2 − < 1,4 > 1,4

Ieteicamais 100/25 mg tablešu skaits, lietojot divas reizes dienā 2 tabletes (200/50 mg) 3 tabletes (300/75 mg) 4 tabletes (400/100 mg) 5 tabletes (500/125 mg)

Kaletra 200/50 mg tabletes var lietot vienas pašas, vai kombinēt ar Kaletra 100/25 mg tableti, lai sasniegtu ieteikto devu, ja pacientam tas ir ērtāk.

Aknu darbības traucējumi HIV inficētiem pacientiem ar viegliem līdzi vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novērota lopinavīra kopējās iedarbības pastiprināšanās par aptuveni 30%, taču nav paredzams, ka tam varētu būt klīniska nozīme (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Kaletra nedrīkst dot šiem pacientiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir niecīgs, tāpēc pacientiem ar nieru darbības traucējumiem koncentrācijas paaugstināšanās plazmā nav gaidāma. Lopinavīra un ritonavīra izteiktās

77

saistības dēļ ar olbaltumvielām, nav paredzams, ka tos nozīmīgā daudzumā varētu izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.
Grūtniecība un pēcdzemdību periods
- Grūtniecības laikā un pēcdzemdību periodā devas pielāgošana nav nepieciešama. - Sakarā ar to, ka trūkst farmakokinētiskie un klīniskie dati, grūtniecēm lopinavīra/ritonavīra
vienreiz dienā lietošana nav ieteicama.
Lietošanas veids
Kaletra tabletes lieto iekšķīgi un tās jānorij veselas, nesakošļājot, nesalaužot vai nesasmalcinot. Kaletra tabletes var lietot kopā ar uzturu vai atsevišķi.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no palīgvielām.
Smaga aknu mazspēja.
Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kuru klīrenss ir būtiski atkarīgs no CYP3A un kuru koncentrācijas palielināšanās plazmā saistīta ar nopietniem un/vai dzīvībai bīstamiem traucējumiem. Šīs zāles ir:

Zāļu grupa

Zāļu nosaukums grupā

Vienlaikus lietoto zāļu līmenis paaugstinās

α1 adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Antiaritmiski līdzekļi Amiodarons, dronedarons

Antibiotikas

Fuzidīnskābe

Pamatojums
Paaugstināta alfuzosīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt smagu hipotensiju. Vienlaikus lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta ranolazīna koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta amiodarona un dronedarona koncentrācija plazmā. Tādēļ palielinās aritmiju vai citu nopietnu blakusparādību risks (skatīt 4.5 apakšpunktu). Paaugstināta fuzidīnskābes koncentrācija plazmā. Dermatoloģisku infekciju gadījumā, vienlaikus lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

78

Pretvēža līdzekļi
Pretpodagras līdzekļi
Antihistamīna līdzekļi Antipsihotiski līdzekļi/Neiroleptiski līdzekļi
Melnā rudzu grauda alkaloīdi Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi pret C hepatītu
HMG Co-A reduktāzes inhibitori

Venetoklakss
Kolhicīns
Astemizols, terfenadīns Lurazidons Pimozīds
Kvetiapīns
Dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns Cisaprīds Elbasvīrs/grazoprevīrs Ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar dasabuvīru vai bez tā Lovastatīns, simvastatīns

Paaugstināta venetoklaksa koncentrācija plazmā. Palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta kolhicīna koncentrācija plazmā. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem ir iespējamas nopietnas un/vai dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta astemizola un terfenadīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta lurazidona koncentrācija plazmā, tādēļ var palielināties nopietnu un/vai dzīvībai bīstamu reakciju iespējamība (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta pimozīda koncentrācija plazmā. Tādējādi, palielinot šī līdzekļa izraisītu smagu hematoloģisku patoloģiju vai citas nopietnas nevēlamas ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta kvetiapīna koncentrācija plazmā, kas var izraisīt komu.Vienlaikus lietošana ar
kvetiapīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Paaugstināta melnā rudzu grauda atvasinājumu koncentrācija plazmā, kas izraisa akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tostarp asinsvadu spazmas un išēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta cisaprīda koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palielināts alanīna transamināzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta paritaprevīra koncentrācija plazmā, kas savukārt palielina alanīna transamināzes (ALAT) līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta lovastatīna un simvastatīna koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks (skatīt 4.5. apakšpunktu).

79

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Avanafils Sildenafils

Sedatīvie/ miega līdzekļi

Vardenafils Midazolāms iekšķīgi, triazolāms

Lopinavīra/ritonavīra zāļu līmenis pazeminās

Ārstniecības augu preparāti

Divšķautņu asinszāle

Paaugstināta avanafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Kontrindicēts, kad lietots tikai pulmonālas arteriālas hipertensijas (PAH) ārstēšanai. Paaugstināta sildenafila koncentrācija plazmā. Tādējādi palielinās ar sildenafilu saistīto blakusparādību rašanās iespējamība (tai skaitā hipotensija un ģībonis). Par vienlaikus sidenafila lietošanu pacientiem ar erektīlo disfunkciju skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā. Paaugstināta vardenafila koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Paaugstināta iekšķīgi lietojama midazolāma un triazolāma koncentrācija plazmā. Tādējādi pieaug ar šiem līdzekļiem saistīto ekstrēmas sedācijas un elpošanas nomākuma risks. Par piesardzību lietojot midazolāmu parenterāli, skatīt 4.5. apakšpunktā.
Asinszāli (Hypericum perforatum) saturoši ārstniecības augu preparāti samazinātas plazmas koncentrācijas un pavājinātas lopinavīra un ritonavīra klīniskās iedarbības riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti, kuriem ir blakusslimības

Aknu darbības traucējumi Nav pētīta Kaletra lietošanas drošuma un efektivitāte pacientiem ar ievērojamiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Kaletra ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3). Pacientiem, kuriem ir hronisks B vai C hepatīts, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks. Vienlaikus lietojot arī pretvīrusu terapiju B un C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, skatīt attiecīgo zāļu aprakstus.

Lietojot kombinēto pretretrovīrusu terapiju pacientiem ar jau esošiem aknu funkciju traucējumiem, t.sk. hronisku hepatītu, biežāk novēro aknu funkciju izmaiņas, un pacienti jānovēro saskaņā ar standarta klīniskajām rekomendācijām. Ja šiem pacientiem aknu slimība pasliktinās, jāapsver iespēja terapiju pārtraukt vai atcelt.

Tika ziņots par paaugstinātu transamināžu līmeni ar vai bez paaugstināta bilirubīna līmeņa HIV-1 mono-inficētiem pacientiem un indivīdiem, kuri tika ārstēti pēcekspozīcijas profilaksei, jau pēc 7 dienām kopš lopinavīra/ritonavīra uzsākšanas kombinācijā ar citiem antiretrovirālajiem (pretretrovīrusu) līdzekļiem. Dažos gadījumos aknu disfunkcija bija smaga.

80

Jāveic atbilstoši laboratoriskie izmeklējumi pirms lopinavīra/ritonavīra terapijas uzsākšanas un rūpīga medicīniskā uzraudzība jānodrošina terapijas laikā.
Nieru darbības traucējumi Tā kā lopinavīra un ritonavīra nieru klīrenss ir nenozīmīgs, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav raksturīga palielināta to koncentrācija plazmā. Tā kā lopinavīrs un ritonavīrs plaši saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka to var nozīmīgā daudzumā izvadīt ar hemodialīzi vai peritoneālo dialīzi.
Hemofīlija Ir ziņojumi par pastiprinātu asiņošanu, to vidū par spontāniem asinsizplūdumiem ādā un hemartrozēm A un B tipa hemofīlijas pacientiem, kuri ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Dažiem pacientiem papildus tika dots VIII faktors. Vairāk nekā pusē ziņoto gadījumu ārstēšanu ar proteāzes inhibitoriem turpināja vai atsāka, ja ārstēšana bija pārtraukta. Tika apstiprināta cēloniska sakarība, kaut gan darbības mehānisms netika izskaidrots. Tādēļ hemofīlijas pacienti jābrīdina par iespējamu asiņošanas pastiprināšanos.
Pankreatīts Pacientiem, kuri saņem Kaletra, tostarp tiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija, ziņots par pankreatīta gadījumiem. Vairumā gadījumu pacientiem anamnēzē bija pankreatīts un/vai vienlaikus tika veikta ārstēšana ar citām pankreatītu izraisošām zālēm. Stipri palielināts triglicerīdu līmenis ir pankreatīta riska faktors. Pacientiem ar progresējošu HIV slimību var būt palielināta triglicerīdu līmeņa un pankreatīta risks.
Par pankreatītu jādomā, ja rodas raksturīgi klīniski simptomi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā) vai patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas (piemēram, palielināts lipāzes vai amilāzes līmenis serumā). Pacienti, kuriem rodas šīs pazīmes vai simptomi, jāizmeklē, un, ja tiek noteikta pankreatīta diagnoze, Kaletra terapija ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jiroveci pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāparaksta ārstēšana.
Imunitātes atjaunošanās laikā ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas.
Osteonekroze Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
PR intervāla pagarināšanās Konstatēts, ka lopinavīrs/ritonavīrs dažiem veseliem pieaugušajiem izraisa nelielu, asimptomātisku PR intervāla pagarināšanos. Pacientiem, kuri saņem lopinavīru/ritonavīru un kuriem ir strukturāla sirds blakusslimība vai vadīšanas sistēmas patoloģijas, vai kuri saņem zāles, kas, kā zināms, pagarina PR intervālu (piemēram, verapamilu vai atazanavīru), retos gadījumos ziņots par 2. vai 3. pakāpes atrioventrikulāru blokādi. Šādiem pacientiem Kaletra jālieto uzmanīgi (skatīt 5.1. apakšpunktu).
81

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Zāļu mijiedarbība
Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Kaletra palielina zāļu, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A, koncentrāciju plazmā. Šī vienlaikus lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanās plazmā var pastiprināt vai paildzināt to terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, proteāzes inhibitori, var pastiprināt bedahilīna kopējo iedarbību, kas var palielināt ar bedahilīnu saistīto blakusparādību risku. Tāpēc jāizvairās no bedahilīna lietošanas kopā ar lopinavīru/ritonavīru. Tomēr, ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar lopinavīru/ritonavīru jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.5. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).
Delamanīda lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, lopinavīru vai ritonavīru) var palielināt delamanīda metabolīta iedarbības intensitāti, un šāda palielināšanās ir bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Tādēļ tad, ja tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar ritonavīru vai lopinavīru, ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.5. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).
Ziņots, ka pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar kolhicīnu un spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ritonavīru, ir bijušas dzīvībai bīstamas un letālas ar zāļu mijiedarbību saistītas reakcijas. Pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem lietošana vienlaikus ar kolhicīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kaletra kombinācijā ar: - tadalafilu, indicēts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - riociguatu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - vorapaksaru nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - fuzidīnskābi, kaulu un locītavu infekciju gadījumā, nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu) salmeterolu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu); - rivaroksabānu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kaletra kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā. Lietojot Kaletra vienlaikus ar rosuvastatīnu jāievēro piesardzība un jāapsver mazākas devas lietošana. Ja indicēta ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieteicams lietot pravastatīnu vai fluvastatīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
PDE5 inhibitori Pacientiem, kuri saņem Kaletra, erektīlās disfunkcijas ārstēšanai īpaši uzmanīgi jāparaksta sildenafils, tadalafils. Kaletra un šo zāļu vienlaikus lietošana var būtiski palielināt to koncentrāciju un izraisīt blakusparādības, tādas kā hipotensiju, ģīboni, redzes pārmaiņas un ilgstošu erekciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga avanafila vai vardenafila un lopinovira/ ritonavīra lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga Kaletra lietošana ar sildenafilu, kas parakstīts plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
82

Īpaši uzmanīgi Kaletra jāparaksta vienlaikus ar zālēm, kas inducē QT intervāla pagarināšanos, piemēram, ar hlorfeniramīnu, hinidīnu, eritromicīnu, klaritromicīnu. Kaletra var palielināt vienlaikus lietoto zāļu koncentrāciju un to izraisīto sirds blakusparādību biežumu. Preklīniskos pētījumos, lietojot Kaletra, ziņots par kardiāliem traucējumiem, tādēļ pašlaik nevar noliegt Kaletra iespējamo kardiālo ietekmi (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).
Kaletra nav ieteicams lietot vienlaikus ar rifampicīnu. Rifampicīns kombinācijā ar Kaletra izraisa ievērojamu lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos, kas, savukārt, var būtiski samazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Atbilstošu kopējo lopinavīra/ritonavīra iedarbību var sasniegt, ja lieto lielāku Kaletra devu, taču tas ir saistīts ar paaugstinātu aknu un gastrointestinālās toksicitātes risku. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par absolūti nepieciešamu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Nav ieteicams vienlaikus lietot Kaletra un flutikazonu vai citus glikokortikoīdus, ko metabolizē CYP3A4, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku, ieskaitot Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Citi faktori
Ar Kaletra nevar izārstēt HIV infekciju vai AIDS. Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām. Cilvēkiem, kuri lieto Kaletra, vēl aizvien var rasties infekcijas vai citas ar HIV un AIDS saistītas slimības.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Kaletra satur lopinavīru un ritonavīru, kuri abi in vitro ir P450 izoformas CYP3A inhibitori. Lietojot vienlaikus Kaletra un zāles, kuras metabolizē CYP3A, var palielināties šo zāļu koncentrācija plazmā un pastiprināties vai paildzināties to terapeitiskā iedarbība un blakusparādības. Kaletra klīniski nozīmīgā koncentrācijā neinhibē CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 vai CYP1A2 (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Pierādīts, ka Kaletra in vivo inducē savu metabolismu un pastiprina dažu zāļu, kuras metabolizē citohroma P450 enzīmi (tai skaitā CYP2C9 un CYP2C19) un kas tiek metabolizētas glikuronizācijas ceļā, bioloģisko transformāciju. Tas var izraisīt koncentrācijas pazemināšanos plazmā un mazināt vienlaikus lietoto zāļu efektivitāti.
Zāles, kuru lietošana kontrindicēta īpaši paredzamās izteiktās mijiedarbības un iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, uzskaitītas 4.3. apakšpunktā.
Visi mijiedarbības pētījumi, ja nav norādīts citādi, veikti ar Kaletra kapsulām, kuru lietošanas gadījumā lopinavīra kopējā iedarbība ir par aptuveni 20% mazāka nekā 200/50 mg tablešu lietošanas gadījumā.
Zināmā un teorētiskā mijiedarbība ar atsevišķiem pretretrovīrusu un ne-pretretrovīrusu līdzekļiem norādīta tabulā tālāk.
Mijiedarbību tabula
Mijiedarbība starp Kaletra un vienlaikus lietotām zālēm norādīta tabulā tālāk (palielināšanās apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, nekādas pārmaiņas ar “↔”, reizi dienā ar “QD”, divas reizes dienā ar “BID” un trīsreiz dienā ar "TID").
Ja vien nav norādīts citādi, pētījumi, kas raksturoti tālāk, veikti ar ieteikto lopinavīra/ritonavīra devu (t. i. 400/100 mg divas reizes dienā).
83

Vienlaikus lietotās zāles pa terapeitiskajām jomām

Ietekme uz zāļu līmeni
Ģeometriskā vidējā AUC, Cmax, Cmin pārmaiņa (%)

Klīniskie ieteikumi par lietošanu vienlaikus ar Kaletra

Mijiedarbības mehānisms

Pretretrovīrusu līdzekļi

Nukleozīdu/Nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Stavudīns, lamivudīns Lopinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

Abakavīrs, zidovudīns

Abakavīrs, zidovudīns: Koncentrācija var pazemināties pastiprinātās lopinavīra/ritonavīra glikuronidācijas dēļ.

Pazeminātās abakavira un zidovudīna koncentrācijas klīniskā nozīme nav zināma.

Tenofovīrs, 300 mg QD

Tenofovīrs: AUC: ↑ 32% Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51%

Lopinavīrs: ↔
Nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI) Efavirenzs, 600 mg QD Lopinavīrs:
AUC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42%

Efavirenzs, 600 mg QD
(Lopinavīrs/ritonavīrs 500/125 mg BID)

Lopinavīrs: ↔ (salīdzinot ar 400/100 mg BID, lietojot vienu pašu)

Deva nav jāpielāgo. Augstāka tenofovīra koncentrācija var pastiprināt ar tenofovīra lietošanu saistītās blakusparādības, tostarp nieru darbības traucējumus.
Kaletra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divas reizes dienā, lietojot kopā ar efavirenzu. Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā kombinācijā ar efavirenzu.

Nevirapīns, 200 mg BID

Lopinavīrs: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51%

Etravirīns
(Lopinavīrs/ritonavīrs tabletes 400/100 mg BID)

Etravirīns : AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30%
Lopinavīrs : AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔

Kaletra tablešu deva jāpalielina līdz 500/125 mg divas reizes dienā, lietojot kopā ar nevirapīnu. Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā kombinācijā ar nevirapīnu. Devas pielāgošana nav nepieciešama.

84

Rilpivirīns
(Lopinavīrs/ritonavīrs kapsulas 400/100 mg BID)

Rilpivirīns: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29%

Vienlaikus Kaletra lietošana ar
rilpivirīnu izraisa rilpivirīna koncentrācijas pieaugumu plazmā, taču devas pielāgošana nav nepieciešama.

Lopinavīrs: AUC: ↔

Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (CYP3A enzīmu inhibīcija)

HIV CCR5 antagonists

Maraviroks

Maraviroks:

Lietojot vienlaikus ar Kaletra

AUC: ↑ 295%

400/100 mg divas reizes dienā,

Cmax: ↑ 97%

maraviroka deva jāsamazina līdz

CYP3A inhibīcijas dēļ lopinavīra/ritonavīra ietekmē.

150 mg divas reizes dienā.

Integrāzes inhibitors

Raltegravīrs

Raltegravīrs:

Deva nav jāpielāgo

AUC: ↔

Cmax: ↔ C12: ↓ 30% Lopinavīrs: ↔

Vienlaikus lietošana ar citiem proteāzes inhibitoriem (PI)

Saskaņā ar pašreizējām ārstēšanas vadlīnijām, dubultā terapija ar proteāzes inhibitoriem vispār

nav ieteicama.

Fosamprenavīrs/

Fosamprenavīrs:

Palielinātu fosamprenavīra devu

ritonavīrs (700/100 mg Amprenavīra koncentrācija

(1400 mg BID) lietošana kopā ar

BID)

samazinās nozīmīgi.

Kaletra (533/133 mg BID)

(Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg BID)

pacientiem, lietojot kombinēto shēmu, kuri iepriekš lietojuši proteāzes inhibitorus, izraisīja

lielāku gastrointestinālu

vai

blakusparādību un triglicerīdu

Fosamprenavīrs (1400 mg BID)

līmeņa paaugstināšanos sastopamību, nepaaugstinot viroloģisko efektivitāti, salīdzinot

(Lopinavīrs/ritonavīrs 533/133 mg BID)

ar standarta fosamprenavīra/ritonavīra devām. Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav

ieteicama.

Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā

kombinācijā ar amprenavīru.

Indinavīrs, 600 mg BID Indinavīrs:

Šīs kombinācijas pareizās devas,

AUC: ↔

ņemot vērā efektivitāti un

Cmin: ↑ 3,5 reizes

lietošanas drošumu, nav

Cmax: ↓

noskaidrotas.

(salīdzinot ar indinavīru 800 mg

TID vienu pašu)

Lopinavīrs: ↔

(attiecībā uz vēsturisko

salīdzinājumu)

Sahinavīrs

Sahinavīrs: ↔

Deva nav jāpielāgo.

1000 mg BID

85

Tipranavīrs/ritonavīrs Lopinavīrs:

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

Cmin: ↓ 70%

Cmax: ↓ 47%

Kuņģa skābes izdali mazinoši līdzekļi

Omeprazols (40 mg

Omeprazols: ↔

QD)

Lopinavīrs: ↔

Ranitidīns (150 mg

Ranitidīns: ↔

viena deva)

Alfa1-adrenoreceptoru antagonisti

Alfuzosīns

Alfuzosīns:

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ, tiek

paredzēts, ka paaugstināsies

alfuzosīna koncentrācija.

Pretsāpju līdzekļi

Fentanils

Fentanils:

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ

paaugstināta koncentrācija

plazmā, palielina blakusparādību

riskus (elpošanas nomākums,

sedācija).

Pretstenokardijas līdzekļi

Ranolazīns

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē

CYP3A, ir paredzama ranolazīna

koncentrācijas palielināšanās.

Antiaritmiskie līdzekļi

Amiodarons,

Amiodarons un dronedarons:

dronedarons

lopinavīra/ritonavīra izraisītas

CYP3A4 inhibīcijas dēļ var

paaugstināties šo zāļu

koncentrācija.

Digoksīns

Digoksīns: Koncentrācija plazmā var paaugstināties, jo lopinavīrs/ritonavīrs inhibē Pglikoproteīnu. Ar laiku paaugstinātais digoksīna līmenis var pazemināties līdz ar Pgp indukciju.

Bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns un

Bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns, hinidīns:

Vienlaicīga šo zāļu lietošana nav ieteicama.
Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.
Kaletra vienlaikus lietošana ar alfuzosīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo var paaugstināties ar alfuzosīnu saistītā toksicitāte, tai skaitā hipotensija.
Lietojot fentanilu vienlaikus ar Kaletra, ieteicams rūpīgi kontrolēt blakusparādības (sevišķi elpošanas nomākumu, kā arī sedāciju).
Lietošana vienlaikus ar ranolazīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra lietošana vienlaikus ar amiodaronu vai dronedaronu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo var palielināties aritmijas un citu nopietnu nevēlamu blakusparādību risks. Vienlaicīgas Kaletra un digoksīna lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība un jāveic terapeitiska zāļu monitorēšana digoksīna koncentrācijas kontrolei, ja tas ir iespējams. Īpaša uzmanība jāpievērš gadījumos, kad Kaletra tiek parakstīta pacientiem, kuri lieto digoksīnu, jo paredzams, ka akūtā inhibējošā ritonavīra ietekme uz Pgp nozīmīgi paaugstinās digoksīna līmeni. Paredzams, ka digoksīna lietošanas sākšana pacientiem, kuri jau lieto Kaletra, izraisīs mazāku digoksīna koncentrācijas palielināšanos nekā gaidīts. Jāievēro piesardzība un ieteicama terapeitiska zāļu koncentrācijas

86

hinidīns Antibiotikas Klaritromicīns
Pretvēža līdzekļi Afatinibs (Ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā)
Ceritinibs
Lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori tādi kā dasatinibs un nilotinibs, vinkristīns, vinblastīns
Ibrutinibs

lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, koncentrācija var palielināties.
Klaritromicīns: Paredzama vidēji izteikta klaritromicīna AUC palielināšanās lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.
Afatinibs: AUC: ↑ Cmax: ↑
Palielināšanās pakāpe ir atkarīga no tā, kad tiek lietots ritonavīrs.
Lopinavīra/ritonavīra izraisītas BCRP (krūts vēža rezistences proteīna/ABCG2) un akūtas Pgp inhibīcijas dēļ Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.
Lielākā daļa tirozīna kināzes inhibitori tādi kā dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns, vinblastīns: Paaugstināts blakusparādību risks paaugstinātās koncentrācijas serumā, lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.

uzraudzība, ja iespējams.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (KrKL < 30 ml/min) jāapsver klaritromicīna devas samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem ar traucētu aknu vai nieru darbību, jāievēro piesardzība, lietojot klaritromicīnu kopā ar Kaletra.
Vienlaikus lietojot afatinibu un Kaletra, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt afatiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz afatiniba izraisītām BP.
Vienlaikus lietojot ceritinibu un Kaletra, jāievēro piesardzība. Ieteikumus par devu pielāgošanu skatīt ceritiniba ZA. Nepieciešama uzraudzība attiecībā uz ceritiniba izraisītām BP. Rūpīgi kontrolēt šo pretvēža līdzekļu panesību.
Ibrutiniba un Kaletra vienlaicīga lietošana var pastiprināt ibrutiniba iedarbību, kas var palielināt toksicitātes risku, tajā skaitā arī audzēja līzes sindroma risku. No ibrutiniba un Kaletra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums atsver risku un Kaletra ir nepieciešams lietot, ibrutiniba deva jāsamazina līdz 140 mg un pacients rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitātes pazīmes.

87

Venetoklakss
Antikoagulanti Varfarīns Rivaroksabāns (Ritonavīrs 600 mg divas reizes dienā) Vorapaksars

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ

Koncentrācija serumā var paaugstināties ritonavīra/lopinavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ, kā rezultātā ir palielināts tumora līzes sindroma risks zāļu lietošanas sākumā un devas straujas palielināšanas fāzes laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu un venetoklaksa zāļu aprakstu).

Pacientiem, kuri ir pabeiguši
devas straujas palielināšanas fāzi, un saņem venetoklaksu uzturošā dienas devā, samaziniet venetoklaksa devu par vismaz
75%, ja tas tiek lietots vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A inhibitoriem (norādījumus par devām skatīt venetoklaksa zāļu aprakstā). Pacienti ir rūpīgi jānovēro, lai konstatētu pazīmes, kas ir saistītas ar venetoklaksa toksicitāti.

Varfarīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP2C9 indukcijas dēļ var tikt izmainīta koncentrācija. Rivaroksabāns: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ lopinavīra/ritonavīra ietekmē.
Lopinavīra/ritonavīra izraisītas CYP3A inhibīcijas dēļ serumā var palielināties koncentrācija.

Ieteicams kontrolēt INR (international normalised ratio -
starptautisko normalizēto attiecību). Rivaroksabāna un Kaletra vienlaicīga lietošana var pastiprināt rivaroksabāna iedarbību, kas var palielināt asiņošanas risku. Rivaroksabānu nav ieteicams lietot pacientiem, kas vienlaikus
tiek ārstēti ar Kaletra (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vorapaksara lietošana vienlaikus
ar Kaletra nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu un vorapaksara ZA).

88

Pretkrampju līdzekļi Fenitoīns

Fenitoīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP2C9 un CYP2C19 indukcijas
dēļ mēreni pazeminājās koncentrācija līdzsvara stāvoklī.

Jāievēro piesardzība, Kaletra lietojot vienlaikus ar fenitoīnu.
Lietojot kopā ar Kaletra, jākontrolē fenitoīna līmenis.

Karbamazepīns un fenobarbitāls

Lopinavīrs: fenitoīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ pazeminās koncentrācija.
Karbamazepīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ var paaugstināties koncentrācija serumā
Lopinavīrs: karbamazepīna un fenobarbitāla izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var pazemināties koncentrācija.

Lamotrigīns un valproāts

Lamotrigīns: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56%
Lamotrigīna glikuronizācijas inducēšanas dēļ
Valproāts: ↓

Antidepresanti un anksiolītiskie līdzekļi

Kaletra deva palielināšana varbūt jāparedz, lietojot kopā ar fenitoīnu. Devas koriģēšana klīniskajā praksē nav pētīta. Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā kombinācijā ar fenitoīnu. Jāievēro piesardzība, Kaletra lietojot vienlaikus ar karbamazepīnu vai fenobarbitālu.
Lietojot kopā ar Kaletra, jākontrolē karbamazepīna un fenobarbitāla līmenis.
Kaletra deva palielināšana varbūt jāparedz, lietojot kopā ar karbamazepīnu un fenobarbitālu. Devas koriģēšana klīniskajā praksē nav pētīta. Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā kombinācijā ar karbamazepīnu un fenobarbitālu. Pacienti rūpīgi jānovēro, lai konstatētu, vai nav pavājināta VPS iedarbība gadījumā, kad vienlaikus tiek lietots Kaletra un valproiskābe.
Pacientiem, kam lamotrigīna balstdevas lietošanas laikā tiek uzsākta vai pārtraukta Kaletra lietošana: lamotrigīna deva var būt jāpalielina, ja tiek pievienots Kaletra, vai jāsamazina, ja tiek pārtraukta Kaletra lietošana; tādēļ jākontrolē lamotrigīna koncentrācija plazmā, jo īpaši pirms ārstēšanas ar Kaletra, kā arī 2 nedēļu laikā pirms tās uzsākšanas un pēc pārtraukšanas, lai noskaidrotu, vai nav jāpielāgo lamotrigīna deva. Pacientiem, kas jau lieto Kaletra un kam tiek uzsākta lamotrigīna lietošana: nav jāpielāgo devas ieteiktās lamotrigīna devas kāpināšanas laikā.

89

Trazodons vienā devā (Ritonavīrs, 200 mg BID)
Pretsēnīšu līdzekļi Ketokonazols un itrakonazols
Vorikonazols
Pretpodagras terapija Kolhicīns viena deva (Ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā)
Antihistamīna līdzekļi Astemizols Terfenadīns
Pretinfekcijas līdzekļi Fuzidīnskābe

Trazodons: AUC: ↑ 2,4 reizes
Pēc vienlaicīgas trazodona un ritonavīra lietošanas novērotas šādas blakusparādības: slikta dūša, reibonis, hipotensija un ģībonis.

Nav zināms, vai Kaletra kombinācija izraisa līdzīgu trazodona kopējās iedarbības pastiprināšanos. Kombinācija lietojama piesardzīgi un jāapsver mazākas trazodona devas lietošana.

Ketokonazols, itrakonazols: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ var paaugstināties koncentrācija serumā.

Lielas ketokonazola un itrakonazola devas (> 200 mg/dienā) nav ieteicamas.

Vorikonazols: Var pazemināties koncentrācija.

Jāizvairās no vienlaicīgas vorikonazola un mazas devas
ritonavīra (100 mg BID), kādu satur Kaletra, lietošanas, ja vien
ieguvuma un riska attiecības novērtējums pacientam neattaisno vorikonazola lietošanu.

Kolhicīns: AUC: ↑ 3 reizes Cmax: ↑ 1.8 reizes Pgp dēļ un/vai ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Kaletra un kolhicīna vienlaicīga lietošana pacientiem ar nieru
un/vai aknu darbības traucējumiem ir kontrindicēta, jo var pastiprināties ar kolhicīnu saistītās nopietnās un dzīvībai bīstamās reakcijas, piemēram, neiromuskulāra toksicitāte, arī rabdomiolīze (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Ja pacienti ar
normālu nieru vai aknu darbību jāārstē ar Kaletra, ieteicams samazināt kolhicīna devu vai pārtraukt ārstēšanu ar kolhicīnu. Skatīt informāciju par kolhicīna lietošanu.

Var būt paaugstināta koncentrācija serumā lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Kaletra vienlaicīga lietošana ar astemizolu un terfenadīnu ir kontrindicēta, jo tādējādi var palielināties šo līdzekļu izraisītu nopietnu aritmiju risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fuzidīnskābe: Var būt paaugstināta koncentrācija lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Dermatoloģisku indikāciju gadījumā, Kaletra vienlaikus lietošana ar fuzidīnskābi ir kontrindicēta, sakarā ar palielinātu ar fuzidīnskābi saistīto blakusparādību risku, īpaši rabdomiolīzes (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja lieto kaulu un
locītavu infekciju gadījumā, kad

90

Pretmikobaktēriju līdzekļi

Bedahilīns

Bedahilīns:

(vienreizēja deva)

AUC: ↑ 22%

Cmax: ↔

(Lopinavīrs/ritonavīrs

400/100 mg BID,

Ilgstoši lietojot kopā ar

vairākas devas)

lopinavīru/ritonavīru, var novērot

izteiktāku ietekmi uz bedahilīna

koncentrāciju plazmā.

Iespējama CYP3A4 inhibīcija lopinavīra/ritonavīra dēļ.

no vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, ļoti ieteicama ir rūpīga klīniska muskulāru blakusparādību novērošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ar bedahilīnu saistītu blakusparādību riska dēļ no bedahilīna un Kaletra vienlaicīgas lietošanas jāizvairās. Ja ieguvums pārsniedz risku, bedahilīns kopā ar Kaletra jālieto piesardzīgi. Ieteicams biežāk pārbaudīt elektrokardiogrammas rādītājus un transamināžu līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu un bedahilīna zāļu aprakstu).

Delamanīds (100 mg BID) (lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg BID)
Rifabutīns, 150 mg QD

Delamanīds AUC: ↑ 22%
DM6705 (delamanīda aktīvais metabolīts): AUC: ↑ 30%
Ilgstoši lietojot kopā ar lopinavīru/ritonavīru, var novērot izteiktāku ietekmi uz DM-6705 koncentrāciju plazmā. Rifabutīns (sākotnējās zāles un aktīvais 25-Odezacetilmetabolīts): AUC: ↑ 5,7 reizes Cmax: ↑ 3,5 reizes

Tā kā DM-6705 iedarbība ir saistīta ar QTc intervāla pagarināšanās risku, gadījumos, kad tiek uzskatīts, ka ir nepieciešama delamanīda lietošana vienlaikus ar Kaletra,
ieteicams visu delamanīda terapijas laiku ļoti bieži kontrolēt EKG (skatīt 4.4. apakšpunktu un delamanīda zāļu aprakstu).
Lietojot vienlaicīgi ar Kaletru, ieteicamā rifabutīna deva ir 150 mg 3 reizes nedēļā noteiktās dienās (piemēram, pirmdientrešdien-piektdien). Jānodrošina pastiprināta ar rifabutīnu saistīto blakusparādību, ieskaitot neitropēniju un uveītu, novērošana, jo paredzams ekspozīcijas pret rifabutīnu pieaugums. Pacientiem, kuri
nepanes 150 mg devu 3 reizes
nedēļā, ieteicams rifabutīna devu samazināt līdz 150 mg divas reizes nedēļā noteiktās dienās. Jāatcerās, ka 150 mg deva divas reizes nedēļā var nesniegt optimālo ekspozīciju pret rifabutīnu, tādējādi var būt rifampicīna rezistences risks un neveiksmīga terapija. Nav nepieciešama Kaletras devas
pielāgošana.

91

Rifampicīns
Antipsihotiski līdzekļi Lurazidons Pimozīds Kvetiapīns Benzodiazepīni Midazolāms

Lopinavīrs: rifampicīna izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var novērot stipru lopinavīra koncentrācijas pazemināšanos.

Kaletra nav ietiecams lietot
vienlaikus ar rifampicīnu, jo lopinavīra koncentrācijas samazināšanās var savukārt nozīmīgi mazināt lopinavīra terapeitisko iedarbību. Kaletra 400 mg/400 mg devas
pielāgošana (t. i., Kaletra 400/100 mg + ritonavīrs 300 mg) divas reizes dienā nodrošina rifampicīna CYP 3A4 inducējošās ietekmes kompensāciju. Tomēr šāda devas pielāgošana var būt saistīta ar ALAT/ASAT līmeņa paaugstināšanos un gastrointestinālu traucējumu pastiprināšanos. Tāpēc no šādas vienlaikus lietošanas būtu jāizvairās, ja vien to neuzskata par noteikti nepieciešamu. Ja šādu vienlaikus lietošanu uzskata par
absolūti nepieciešamu, palielināto Kaletra devu 400 mg/400 mg
divas reizes dienā kopā ar rifampicīnu var lietot stingrā zāļu drošuma un terapeitiskā kontrolē. Kaletra deva pakāpeniski jāpalielina tikai pēc rifampicīna lietošanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama lurazidona koncentrācijas palielināšanās. Tā kā lopinavīrs/ritonavīrs inhibē CYP3A, ir paredzama pimozīda koncentrācijas palielināšanās.
Sakarā ar lopinavīra/ritonavīra izraisīto CYP3A inhibīciju, ir paredzams, ka kvetiapīna koncentrācija paaugstināsies.

Lietošana vienlaikus ar
lurazidonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Vienlaicīga Kaletra un pimozīda lietošana ir kontrindicēta, jo tas var palielināt smagu hematoloģisku patoloģiju vai citu šī līdzekļa izraisītu smagu nevēlamu blakusparādību risku (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaikus Kaletra un kvetiapīna lietošana ir kontrindicēta, jo tas var paaugstināt ar kvetiapīnu saistīto toksicitāti.

Midazolāms iekšķīgi: AUC: ↑ 13 reizes Midazolāms parenterāli: AUC: ↑ 4 reizes lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ

Kaletra nedrīkst lietot vienlaikus ar iekšķīgi lietotu midazolāmu (skatīt 4.3. apakšpunktu), un jāievēro piesardzība, Kaletra lietojot vienlaikus ar parenterāli ievadītu midazolāmu. Ja Kaletra tiek lietota vienlaikus ar
parenterāli ievadītu midazolāmu, tas jādara intensīvās aprūpes nodaļā vai līdzīgos apstākļos, kas nodrošina rūpīgu klīnisku

92

Beta2-adrenoreceptoru agonists (ilgstošas darbības)

Salmeterols

Salmeterols:

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ, ir

sagaidāma koncentrācijas

paaugstināšanās.

Kalcija kanālu blokatori Felodipīns, nifedipīns un nikardipīns
Kortikosteroīdi Deksametazons
Inhalējams, injicējams vai intranazāli ievadāms flutikazona propionāts, budezonīds vai triamcinolons

Felodipīns, nifedipīns, nikardipīns: lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ koncentrācija var paaugstināties.
Lopinavīrs: Deksametazona izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var pazemināties koncentrācija. Flutikazona propionāts 50 µg intranazāli 4 reizes dienā: Koncentrācija plazmā ↑ Kortizola līmenis ↓ 86%

uzraudzību un atbilstošu medicīnisku ārstēšanu elpošanas nomākuma un/vai paildzinātas sedācijas gadījumā. Jāapsver midazolāma devas pielāgošana, īpaši gadījumos, kad tiek lietots vairāk par vienu midazolāma devu.
Kombinācijas rezultātā, saistībā ar salmeterolu, paaugstinās kardiovaskulāro blakusparādību risks, tai skaitā QT intervāla pagarināšanās, sirdsklauves un sīnusa tahikardija. Līdz ar to, Kaletra vienlaikus lietošana ar salmeterolu, nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar Kaletra, ieteicama klīniska terapeitiskās iedarbības un blakusparādību uzraudzība.
Kad šīs zāles lieto vienlaikus ar Kaletra, ieteicama pretvīrusu iedarbības klīniska uzraudzība.
Lielāku ietekmi var sagaidīt, ja flutikazona propionātu inhalē. Ziņots par sistēmiskiem kortikosteroīdu efektiem, tostarp Kušinga sindromu un virsnieru nomākumu pacientiem, kas saņēma ritonavīru un inhalēja vai intranazāli lietoja flutikazona propionātu; to var novērot arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A, piemēram, budezonīdu un triamcinolonu. Tādējādi, vienlaikus lietot Kaletra un šos glikokortikoīdus nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad varbūtējais terapeitiskais ieguvums ir lielāks par kortikosteroīdu sistēmiskās iedarbības izraisīto risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jādomā par glikokortikoīda devas mazināšanu un jāvēro, vai neparādās lokāli vai sistēmiski efekti, vai jāpāriet uz glikokortikoīdu, kurš nav CYP3A4 substrāts (piemēram, beklometazonu). Turklāt, pārtraucot glikokortikoīdu

93

Fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitori

Avanafils

Avanafils:

(ritonavīrs 600 mg divas AUC: ↑ 13 reizes

reizes dienā)

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Tadalafils

Tadalafils :

AUC: ↑ 2 reizes

Lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Sildenafils

Sildenafils:
AUC: ↑ 11 reizes Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Vardenafils

Vardenafils:

AUC: ↑ 49 reizes

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ.

Melnā rudzu grauda alkaloīdi

Dihidroergotamīns,

Koncentrācija serumā var būt

ergonovīns, ergotamīns, paaugstināta lopinavīra/ritonavīra

metilergonovīns

izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Kuņģa-zarnu trakta prokinētiskie līdzekļi

Cisaprīds

Koncentrācija serumā var būt

paaugstināta lopinavīra/ritonavīra

izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

HCV tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi

Elbasvīrs/grazoprevīrs Elbasvīrs:

(50/200 mg QD)

AUC: ↑ 2,71 reize

Cmax: ↑ 1,87 reizes

C24: ↑ 3,58 reizes

lietošanu, devas samazināšana būtu jāveic progresējoši ilgākā periodā.
Avanafila lietošana kopā ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Plaušu arteriālas hipertensijas ārstēšanai: Kaletra vienlaikus lietošana ar sildenafilu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Kaletra vienlaikus lietošana ar tadalafilu nav ieteicama. Erektīlas disfunkcijas ārstēšanai: Īpaša uzmanība jāpievērš gadījumos, kad pacientiem, kuri lieto Kaletra, tiek parakstīts sildenafils vai tadalafils – pastiprināti jākontrolē, vai nerodas blakusparādības, tai skaitā hipotensijas, ģīboņa, redzes pārmaiņu un paildzinātas erekcijas, pastiprināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot kopā ar Kaletra, sildenafila devas nekādā gadījumā nedrīkst pārsniegt 25 mg 48 stundās un tadalafila samazinātās devās, kas nepārsniedz 10 mg tadalafila ik pēc 72 stundām. Vardenafila lietošana kopā ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra un melnā rudzu grauda alkaloīdu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tā var izraisīt akūtu melnā rudzu grauda toksicitāti, tai skaitā asinsvadu spazmas un išēmiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra un cisaprīda vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo tā var palielināt šī līdzekļa izraisītu nopietnu aritmiju risku (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Elbasvīra/grazoprevīra vienlaicīga lietošana ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Grazoprevīrs:

94

AUC: ↑ 11,86 reizes Cmax: ↑ 6,31 reize C24: ↑ 20,70 reizes

(mehānismu kombinācija, ieskaitot CYP3A inhibīciju)

Ombitasvīrs/paritaprevīr s/ritonavīrs+ dasabuvīrs
(25/150/100 mg QD + 400 mg divas reizes dienā)

Lopinavīrs: ↔ Ombitasvīrs: ↔
Paritaprevīrs: AUC: ↑ 2,17 reizes Cmax: ↑ 2,04 reizes Ctrough: ↑ 2,36 reizes

Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes
dienā

(CYP3A/izplūdes transportvielu inhibīcija)
Dasabuvīrs: ↔

Ombitasvīrs/paritaprevīr s/ ritonavīrs
(25/150/100 mg QD)
Lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā

Lopinavīrs: ↔ Ombitasvīrs: ↔
Paritaprevīrs: AUC: ↑ 6,10 reizes Cmax: ↑ 4,76 reizes Ctrough: ↑ 12,33 reizes
(CYP3A/izplūdes transportvielu inhibīcija)

Lopinavīrs: ↔

HCV proteāzes inhibitori

Boceprevīrs 800 mg trīs Boceprevīrs:

reizes dienā

AUC: ↓ 45%

Cmax: ↓ 50%

Cmin: ↓ 57%

Simeprevīrs 200 mg vienreiz dienā (ritonavīrs 100 mg BID)
Telaprevīrs 750 mg trīs reizes dienā

Lopinavīrs: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 30% Cmin: ↓ 43%
Simeprevīrs: AUC: ↑ 7.2-reizes Cmax: ↑ 4.7- reizes Cmin: ↑ 14.4- reizes
Telaprevīrs: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52%

Lopinavīrs: ↔

Vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta. Lopinavīrs/ritonavīrs 800/200 mg QD tika lietots kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavī ru ar dasabuvīru vai bez tā. Ietekme uz DAA un lopinavīru bija līdzīga tai, ko novēroja, kad tika lietots lopinavīrs/ritonavīrs 400/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Kaletra un boceprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Kaletra un simeprevira vienlaicīga lietošana nav ieteicama Kaletra un telaprevīra vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

95

Ārstniecības augu preparāti Divšķautņu asinszāle Lopinavīrs: (Hypericum perforatum) Ārstniecības auga divšķautņu
asinszāles preparāta izraisītās CYP3A indukcijas dēļ var pazemināties koncentrācija.

Imūnsupresanti

Ciklosporīns, sirolims Ciklosporīns, sirolims

(rapamicīns) un

(rapamicīns), takrolims:

takrolims

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ var

palielināties koncentrācija.

Lipīdu līmeni pazeminošie līdzekļi

Lovastatīns un

Lovastatīns, simvastatīns:

simvastatīns

lopinavīra/ritonavīra izraisītās

CYP3A inhibīcijas dēļ ir stipri

paaugstināta koncentrācija

plazmā.

Atorvastatīns

Atorvastatīns: AUC: ↑ 5,9 reizes Cmax: ↑ 4,7 reizes lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A inhibīcijas dēļ.

Rosuvastatīns, 20 mg QD

Rosuvastatīns: AUC: ↑ 2 reizes Cmax: ↑ 5 reizes Kaut arī rosuvastatīnu niecīgi metabolizē CYP3A4, tomēr koncentrācija plazmā tika sasniegta. Šīs mijiedarbības mehānisms varētu būt transporta proteīnu inhibīcijas sekas.

Divšķautņu asinszāli saturošus ārstniecības augu preparātus nedrīkst kombinēt ar lopinavīru un ritonavīru. Ja pacients jau lieto divšķautņu asinszāles preparātus, to lietošana jāpārtrauc un, ja iespējams, jāpārbauda vīrusu līmenis. Pārtraucot divšķautņu asinszāles preparātu lietošanu, lopinavīra un ritonavīra līmenis var palielināties. Var būt jāpielāgo Kaletra deva. Inducējošā iedarbība var saglabāties vismaz 2 nedēļas pēc ārstēšanas pārtraukšanas ar divšķautņu asinszāli (skatīt 4.3. apakšpunktu). Tāpēc Kaletra droši var sākt lietot divas nedēļas pēc asinszāles lietošanas pārtraukšanas.
Ieteicama biežāk terapeitiskās koncentrācijas kontrole, līdz šo zāļu līmenis plazmā nav stabilizējies.
Tā kā palielināta HMG-CoA reduktāzes inhibitoru koncentrācija var izraisīt miopātiju, tostarp rabdomiolīzi, šie līdzekļi lietošana kombinācijā ar Kaletra ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Kaletra kombinācijā ar atorvastatīnu nav ieteicama. Ja atorvastatīna lietošanu uzskata par noteikti nepieciešamu, jālieto mazākā iespējamā atorvastatīna deva rūpīgā medicīniskā uzraudzībā (skatīt 4.4. apakšpunktu) Kaletra lietojot vienlaikus ar rosuvastatīnu, jāievēro piesardzība un jāapsver devu samazināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

96

Fluvastatīns vai pravastatīns
Opioīdi Buprenorfīns, 16 mg QD

Fluvastatīns, pravastatīns: Klīniski būtiska mijiedarbība nav paredzama.
Pravastatīns netiek metabolizēts ar CYP450. Fluvastatīns daļēji tiek metabolizēts ar CYP2C9.

Ja ārstēšana ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru ir indicēta, iesaka lietot fluvastatīnu vai pravastatīnu.

Buprenorfīns: ↔

Deva nav jāpielāgo.

Metadons

Metadons: ↓

Perorālie pretapaugļošanās līdzekļi

Etinilestradiols

Etinilestradiols: ↓

Palīglīdzekļi smēķēšanas atmešanai

Bupropions

Buproprions un tā aktīvais

metabolīts hidroksibupropions:

AUC un Cmax ↓ ~50%

Šo ietekmi varētu izraisīt

bupropiona metabolisma

indukcija.

Vairogdziedzera hormonu aizstājterapija

Levotiroksīns

Ir ziņots par pēcreģistrācijas

gadījumiem, kas liecina par

potenciālu mijiedarbību starp

ritonavīru saturošiem līdzekļiem

un levotiroksīnu.

Vazodilatējoši līdzekļi: Bosentāns

Lopinavīrs - ritonavīrs: Var samazināties lopinavīra/ritonavīra koncentrācija plazmā, bosentāna izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Bosentāns: AUC: ↑ 5 reizes Cmax: ↑ 6 reizes Sākotnējais bosentāna Cmin: ↑ apmēram 48 reizes. Lopinavīra/ritonavīra izraisītās CYP3A4 inhibīcijas dēļ.

Ieteicams kontrolēt metadona koncentrāciju plazmā.
Vienlaicīgas Kaletra un etinilestradiolu saturošu pretapaugļošanās līdzekļu (neatkarīgi no pretapaugļošanās līdzekļa zāļu formas, piemēram, perorālas vai plākstera) lietošanas gadījumā jāizmanto papildu kontracepcijas metode.
Ja Kaletra un bupropiona vienlaikus lietošana ir absolūti nepieciešama, tas jāveic stingrā bupriopiona klīniskās efektivitātes uzraudzībā, nepārsniedzot ieteikto devu, neņemot vērā novēroto indukciju.
Pacientiem, kas ārstēti ar levotiroksīnu, vismaz pirmo mēnesi pēc lopinavīra/ritonavīra terapijas uzsākšanas un/vai beigšanas jākontrolē tiroīdstimulējošais hormons (TSH).
Lietojot Kaletra kopā ar bosentānu, jāievēro piesardzība. Ja Kaletra lieto vienlaikus ar bosentānu, jākontrolē HIV terapijas efektivitāte un pacientiem rūpīgi jānovēro bosentāna toksicitāte, īpaši vienlaikus lietošanas pirmajā nedēļā.

97

Riociguats

Lopinavīra/ritonavīra izraisītas Riociguata lietošana vienlaikus ar

CYP3A un P-gp inhibīcijas dēļ Kaletra nav ieteicama (skatīt

serumā var palielināties

4.4. apakšpunktu un

koncentrācija.

riociguata ZA).

Citas zāles

Ņemot vērā zināmo metabolisma raksturojumu, klīniski nozīmīga mijiedarbība nav paredzama

starp Kaletra un dapsonu, trimetoprimu/sulfametoksazolu, azitromicīnu vai flukonazolu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Parasti uzskata, pieņemot lēmumu lietot pretretrovīrusu līdzekļus HIV infekcijas ārstēšanai grūtniecēm un tādējādi mazināt HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajiem, ka būtu jāņem vērā dzīvnieku dati, kā arī klīniskā pieredze grūtniecēm, lai raksturotu drošumu auglim.

Vairāk nekā 3000 sievietēm tika izvērtēta lopinavīra/ritonavīra darbība grūtniecības laikā, tai skaitā vairāk nekā 1000 pirmā trimestra laikā.

Pēcreģistrācijas uzraudzībā, izmantojot pretretrovīrusu grūtniecības reģistru, kas izveidots kopš 1989. gada janvāra, vairāk nekā 1000 sievietēm, kuras tika pakļautas iedarbībai pirmā trimestra laikā, netika ziņots par ar Kaletra saistītās iedarbības palielinātu iedzimto defektu risku. Iedzimto defektu izplatība, pēc pakļaušanas iedarbībai ar lopinavīru jebkurā trimestrī, ir salīdzināma ar izplatību, kāda ir novērota vispārējā populācijā. Nav novēroti iedzimto defektu veidi, kas norādītu uz kopīgu etioloģiju. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz iepriekš minētajiem datiem, maz ticams, ka cilvēkiem ir iespējams malformāciju risks. Lopinavīru, ja nepieciešams, drīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti Pētījumos ar žurkām konstatēja, ka lopinavīrs izdalās pienā. Nav zināms, vai šīs zāles izdalās mātes pienā cilvēkam. Parasti uzskata, lai izvairītos no HIV transmisijas, ir rekomendēts HIV inficētām mātēm nekādā gadījumā nebarot savus bērnus ar krūti.

Fertilitāte Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda ietekmi uz fertilitāti. Dati par lopinavīra/ritonavīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Kaletra ir bijuši ziņojumi par sliktu dūšu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

a. Drošuma profila kopsavilkums

Kaletra drošuma ir pētīta II-IV fāzes klīniskos pētījumos vairāk nekā 2600 pacientiem, no kuriem vairāk nekā 700 pacienti saņēma 800/200 mg devu (pa 6 kapsulām vai pa 4 tabletēm) reizi dienā. Dažos pētījumos, kopā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTIs), Kaletra lietoja kombinācijā ar efavirenzu vai nevirapīnu.

Klīniskajos pētījumos visbiežāk ar Kaletra terapiju saistītās blakusparādības bija caureja, slikta dūša, vemšana, hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. Lietojot Kaletra reizi dienā, caurejas risks var būt lielāks. Terapijas sākumā var attīstīties caureja, slikta dūša un vemšana, bet vēlāk hipertrigliceridēmija un hiperholesterinēmija. II-IV fāzes pētījumos, ārstēšanas izraisīto blakusparādību dēļ, priekšlaicīgi no pētījuma izstājās 7 % pacientu.

98

Svarīgi atzīmēt, ka pacientiem, kuri saņem Kaletra, ziņots par pankreatīta gadījumiem, tostarp pacientiem, kuriem radās hipertrigliceridēmija. Turklāt retos gadījumos Kaletra terapijas laikā ziņots par PR intervāla pagarināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
b. Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem un bērniem klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā:
Sekojoši notikumi tika atzīti par blakusparādībām. Biežuma kategorija ietver visas ziņotās vidēji smagās un smagās blakusparādības, neņemot vērā individuālo cēļoņsakarību novērtējumu. Blakusparādības norādītas pa sistēmas orgānu grupām. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzē tika identificētas blakusparādības, kuru biežums bija noteikts kā nav zināmi.

Nevēlamās blakusparādības pieaugušiem pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzes laikā

Orgānu sistēmas grupa
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Endokrīnās sistēmas traucējumi

Sastopamības biežums
Ļoti bieži Retāk
Bieži
Bieži
Retāk Retāk

Blakusparādība
Augšējo elpceļu infekcijas Apakšējo elpceļu infekcijas, ādas infekcijas, ieskaitot celulītu, folikulītu un furunkuļus Anēmija, leikopēnija, neitropēnija, limfadenopātija Paaugstināta jutība, tai skaitā nātrene un angioneirotiskā tūska Iekaisīgs imūnreakcijas atjaunošanās sindroms Hipogonādisms

Vielmaiņas un uztures traucējumi
Psihiskie traucējumi

Bieži
Retāk Bieži

Glikozes traucējumi asinīs, tai skaitā cukura diabēts, hipertrigliceridēmija, hiperholesterinēmija, samazināts svars, samazināta apetīte Palielināts svars, palielināta apetīte Trauksme

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk Bieži

Patoloģiski sapņi, samazināts libido Galvassāpes (tai skaitā migrēna), neiropātija (tai skaitā perifēra neiropātija), reibonis, bezmiegs

Retāk

Cerebrovaskulāri notikumi, krampji, disgeizija, ageizija, trīce

Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi

Retāk Retāk

Redzes bojājumi Troksnis ausīs, vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Ateroskleroze, piemēram, miokarda infarkts, atrioventrikulāra blokāde, trikuspidālās vārstules nepietiekamība,

99

Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži Retāk Ļoti bieži
Bieži

Retāk

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži Retāk

Nav zināmi

Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk
Nav zināmi Bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk Retāk
Bieži

Hipertensija Dziļo vēnu tromboze Caureja, slikta dūša
Pankreatīts1, vemšana, gastroezofageālā refluksa slimība, gastroenterīts un kolīts, sāpes vēderā (augšdaļā un lejasdaļā), vēdera uzpūšanās, dispepsija, hemoroīdi, meteorisms
Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, tai skaitā kuņģa-zarnu trakta čūla, duodenīts, gastrīts un rektāla asiņošana, stomatīts un čūlas mutē, izkārnījumu nesaturēšana, aizcietējumi, sausa mute Hepatīts, tai skaitā AST, ALT un GGT palielinājums Aknu steatoze, hepatomegālija, holangīts, hiperbilirubinēmija Dzelte
Makulopapulāri izsitumi, dermatīts/izsitumi, tai skaitā ekzēma un seborejisks dermatīts, nakts svīšana, nieze Alopēcija, kapilarīts, vaskulīts
Stīvensa-Džonsona sindroms, multiformā eritēma Mialģija, sāpes skeleta muskulatūrā, tai skaitā artralģija un muguras sāpes, muskuļu traucējumi, piemēram, vājums un spazmas Rabdomiolīze, osteonekroze
Nieru nepietiekamība, nefrīts, hematūrija
Erektīlā disfunkcija, menstruālie traucējumi, amenoreja, menorāģija

Vispārēji traucējumi un

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

1Skatīt 4.4. apakšpunktā: Pankreatīts

Nogurums, ieskaitot astēniju

c. Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pacientiem, kuri saņēma ritonavīru un inhalācijas vai intranazālā veidā flutikazona propionātu, tika ziņots par Kušinga sindromu; tas var atgadīties arī ar citiem kortikosteroīdiem, kas tiek metabolizēti ar P450 3A starpniecību, t.i., budesonīds (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Saistībā ar proteāzes inhibitoriem, īpaši kombinācijā ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem, tika ziņots par paaugstinātu kreatinīnfosfokināzi (KFK), mialģiju, miozītu un, retos gadījumos rabdomiolīzi.

Vielmaiņas parametri Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

100

HIV inficētiem pacientiem ar smagu imūndeficītu laikā, kad tiek uzsākta kombinēta pretretrovīrusu terapija (CART), var palielināties iekaisuma reakcijas līdz asimptomātiskām vai reziduālām oportuniskām infekcijām. Imūnsistēmai reaktivējoties, ir saņemti ziņojumi par autoimūnu traucējumu (tādu kā Greivsa slimība un autoimūns hepatīts) parādīšanos, tomēr pirmo simptomu parādīšanās laiks ir mainīgs, tas var būt vairākus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispār zināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai ilgtermiņa iedarbības kombinētu pretretrovīrusu terapiju (CART) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tās rašanās biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
d. Pediatriskā populācija
2 gadus veciem un vecākiem bērniem drošuma profila raksturojums ir līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt tabulu b apakšpunktā).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.
4.9. Pārdozēšana
Pašlaik akūtas Kaletra pārdozēšanas pieredze cilvēkam ir neliela.
Suņiem novēroja šādas klīniski nelabvēlīgas pazīmes: siekalošanās, vemšana un caureja/patoloģiskas izkārnījumu pārmaiņas. Pelēm, žurkām vai suņiem novērotās toksiskuma pazīmes ir samazināta aktivitāte, ataksija, novājēšana, dehidratācija un trīce.
Kaletra pārdozēšanas gadījumā nav specifiska antidota. Kaletra pārdozēšanas ārstēšanai jāizmanto vispārējie uzturošie pasākumi, to vidū dzīvībai svarīgo funkciju kontrole un pacienta klīniskā stāvokļa novērošana. Ja nepieciešams, neuzsūkušos aktīvo vielu var izvadīt ar vemšanu vai kuņģa skalošanu. Lai izvadītu neuzsūkušos aktīvo vielu, var izmantot arī aktivēto ogli. Tā kā Kaletra plaši saistās ar olbaltumvielām, ar dialīzi nevar izvadīt nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinēti līdzekļi, ATĶ kods: J05AR10.
Darbības mehānisms Lopinavīrs nodrošina Kaletra pretvīrusu iedarbību. Lopinavīrs ir HIV–1 un HIV–2 proteāzes inhibitors. HIV proteāzes inhibēšana novērš gag–pol poliproteīnu šķelšanu, tādējādi veidojas nenobrieduši, neinfekciozi vīrusi.
Ietekme uz elektrokardiogrammu QTcF intervāls tika vērtēts randomizētā, placebo un aktīvas vielas (moksifloksacīns 400 mg reizi dienā) kontrolētā krusteniskā pētījumā 39 veseliem pieaugušajiem, 12 stundu laikā 3. dienā veicot 10 mērījumus. Maksimālā vidējā (95% augšējā ticamības robeža) QTcF atšķirība no placebo bija 3,6 (6,3) un 13,1 (15,8), LPV/r lietojot attiecīgi 400/100 mg divas reizes dienā un supraterapeitisku devu – 800/200 mg divas reizes dienā. Lielas lopinavīra/ritonavīra devas (attiecīgi 800/200 mg divas reizes dienā) izraisītā QRS intervāla pagarināšanās no 6 ms līdz 9,5 ms veicina QT pagarināšanos. Abu ārstēšanas shēmu lietošana 3. dienā izraisīja kopējo iedarbību, kas bija aptuveni 1,5 un 3 reizes lielāka nekā tā, kas novērota līdzsvara koncentrācijā, lietojot ieteikto LPV/r devu reizi vai divas reizes dienā.
101

Nevienam no subjektiem QTcF nepalielinājās ≥ 60 ms, salīdzinot ar sākumstāvokli, un QTcF intervāls nepārsniedza potenciāli klīniski nozīmīgo 500 ms slieksni.
Šajā pašā pētījumā subjektiem, kuri saņēma lopinavīru/ritonavīru, 3. dienā novēroja arī mērenu PR intervāla pagarināšanos. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas PR intervālā svārstījās no 11,6 ms līdz 24,4 ms 12 stundu intervālā pēc devas ieņemšanas. Maksimālais PR intervāls bija 286 ms, un 2. vai 3. pakāpes sirds blokāde netika novērota (skatīt 4.4. apakšpunktā).
Pretvīrusu aktivitāte in vitro In vitro lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret laboratoriskiem un klīniskiem HIV celmiem pētīja attiecīgi akūti inficētās limfoblastisku šūnu līnijās un perifērisko asiņu limfocītos. Ārpus cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret pieciem dažādiem HIV–1 laboratoriskiem celmiem bija 19 nM. Bez cilvēka seruma un ar 50% cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 pret HIV–1IIIB MT4 šūnās bija attiecīgi 17 nM un 102 nM. Bez cilvēka seruma lopinavīra vidējā IK50 bija 6,5 nM pret vairākiem klīniski izolētiem HIV–1.
Rezistence
In vitro izlases rezistence In vitro tika radīti HIV–1 izolāti ar samazinātu jutību pret lopinavīru. In vitro HIV–1 apstrādāja ar lopinavīru un ar lopinavīru + ritonavīru koncentrācijā, kas atbilst koncentrācijai plazmā, lietojot Kaletra. Šādi apstrādātu vīrusu genotipiska un fenotipiska analīze liecina, ka ritonavīra klātbūtne šādās koncentrācijās būtiski neietekmē pret lopinavīru rezistentu vīrusu veidošanos. Kopumā in vitro veiktā lopinavīra un citu proteāzes inhibitoru krustotās rezistences fenotipiskā raksturošana liecina, ka samazināta jutība pret lopinavīru stingri korelē ar samazinātu jutību pret ritonavīru un indinavīru, bet stingri nekorelē ar samazinātu jutību pret amprenavīru, sahinavīru un nelfinavīru.
Rezistences analīze ar ARV līdzekļiem iepriekš neārstētiem pacientiem Rezistences pret lopinavīru selekcija iepriekš neārstētiem pacientiem, bez būtiskas proteāžu inhibitoru rezistences sākumposmā, detalizēti tiek aprakstīta klīniskos pētījumos.
Rezistences analīze ar PI iepriekš ārstētiem pacientiem Rezistences pret lopinavīru selekcija pacientiem, kuriem bijusi neveiksmīga iepriekšējā ārstēšana ar proteāzes inhibitoru, tika raksturota, analizējot gareniskos izolātus no 19 ar proteāzes inhibitoru iepriekš ārstētiem subjektiem divos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā. Šiem pacientiem bija konstatēta vai nu nepilnīga vīrusu supresija, vai vīrusu recidīvs pēc sākotnējas atbildreakcijas uz Kaletra terapiju un bija uzskatāma in vitro rezistences palielināšanās starp sākotnējo stāvokli un vīrusu recidīvu (noteikta kā jaunu mutāciju parādīšanās vai divkārša fenotipiskās jutības pret lopinavīru izmaiņa). Rezistences palielināšanās biežāk tika novērota subjektiem, no kuriem iegūtie sākotnējie izolāti saturēja vairākas proteāzes inhibitoru izraisītas mutācijas, bet vienlaikus bija < 40 reižu mazāk jutīgi pret lopinavīru. Biežāk radušās mutācijas bija V82A, I54V un M46I. Tika novērotas arī mutācijas L33F, I50V un V32I apvienojumā ar I47V/A. Šajos 19 izolātos tika novērots IK50 pieaugums 4,3 reizes salīdzinājumā ar sākotnējiem izolātiem (no 6,2 līdz 43 reizēm salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu).
Fenotipiski samazinātas jutības pret lopinavīru genotipiska korelācija bija vīrusiem, kas bijuši pakļauti citu proteāzes inhibitoru iedarbībai. In vitro novērtēja lopinavīra pretvīrusu aktivitāti pret 112 klīniskiem izolātiem, kas ņemti no pacientiem, kuriem ārstēšana ar vienu vai vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Šai pārbaudē tālāk minētās HIV proteāzes mutācijas tika saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V un L90M. Lopinavīra EK50 mediāna pret izolātiem ar 0 – 3, 4 – 5, 6 – 7 un 8 – 10 mutācijām iepriekš minētās aminoskābju pozīcijās bija attiecīgi 0,8; 2,7; 13,5 un 44,0 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. 16 vīrusiem, kam jutība mainījās > 20 reizes, visiem bija mutācijas 10., 54., 63. plus 82. un/vai 84. pozīcijā. Turklāt tiem bija trīs (mediāna) mutācijas 20., 24., 46., 53., 71. un 90. aminoskābju pozīcijā. Papildus iepriekš aprakstītajām mutācijām, recidivējošo vīrusu izolātos ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri
102

saņēma Kaletra terapiju, tika novērotas V32I un I47A mutācijas ar samazinātu jutību pret lopinavīru unrecidivējošo vīrusu izolātos ar samazinātu lopinavīra jutību, kas iegūti no Kaletra terapiju saņemošiem pacientiem, tika novērotas I47A un L76V mutācijas.
Secinājumi par noteiktu mutāciju vai mutāciju formu nozīmi var mainīties, iegūstot papildu datus, un ieteicams vienmēr pārbaudīt spēkā esošās interpretēšanas sistēmas, analizējot rezistences testa rezultātus.
Kaletra pretvīrusu aktivitāte pacientiem, kuriem ārstēšana ar proteāzes inhibitoru bijusi neveiksmīga Samazinātas in vitro jutības pret lopinavīru klīnisko nozīmi pētīja, nosakot virusoloģisko atbildreakciju pret Kaletra terapiju, ņemot vērā vīrusa sākotnējo genotipu un fenotipu, 56 pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšana ar vairākiem proteāzes inhibitoriem bijusi neveiksmīga. Lopinavīra EK50 pret 56 sākotnējiem vīrusu izolātiem bija 0,6 – 96 reizes augstāka nekā EK50 pret dabiska tipa HIV. Pēc 48 ārstēšanas nedēļām ar Kaletra, efavirenzu un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem HIV RNS līmeni plazmā ≤ 400 kopijas/ml novēroja 93% (25/27), 73% (11/15) un 25% (2/8) pacientu, kuriem sākotnēji bija attiecīgi < 10 reizes, 10 līdz 40 reizes un > 40 reizes samazināta jutība pret lopinavīru. Turklāt virusoloģisku atbildreakciju novēroja 91% (21/23), 71% (15/21) un 33% (2/6) pacientu ar 0 - 5, 6 - 7 un 8 - 10 HIV proteāzes mutācijām, kas saistītas ar samazinātu in vitro jutību pret lopinavīru. Tā kā šie pacienti iepriekš nebija lietojuši ne Kaletra, ne efavirenzu, atbildreakcija daļēji var būt saistīta ar efavirenza pretvīrusu iedarbību, īpaši pacientiem, kuriem ir pret lopinavīru izteikti rezistenti vīrusi. Pētījumā nav iekļauta pacientu kontrolgrupa, kuri nesaņēma Kaletra.
Krustotā rezistence Citu proteāzes inhibitoru aktivitāte pret izolātiem ar pastiprinātu rezistenci pret lopinavīru, kas radusies pēc Kaletra terapijas ar proteāzes inhibitoriem jau iepriekš ārstētiem pacientiem: krustotās rezistences esamība pret citiem proteāzes inhibitoriem tika analizēta trijos II fāzes un vienā III fāzes pētījumā par Kaletra lietošanu ar proteāzes inhibitoriem iepriekš ārstētu pacientu 18 recidivējošu vīrusu izolātos, kam bija uzskatāma rezistences izveidošanās pret lopinavīru. Lopinavīra IK50 mediānā palielināšanās pret šiem 18 izolātiem sākotnēji un pēc vīrusu recidīva bija attiecīgi 6,9 un 63 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Kopumā recidivējošo vīrusu izolāti vai nu saglabāja (ja sākotnēji piemita krustotā rezistence), vai izstrādāja nozīmīgu krustoto rezistenci pret indinavīru, sahinavīru un atazanavīru. Tika konstatēta neliela amprenavīra aktivitātes samazināšanās pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem ar mediāno tā IK50 palielināšanos attiecīgi no 3,7 līdz 8 reizēm. Izolāti saglabāja jutību pret tipranavīru ar mediāno tā IK50 palielināšanos pret sākotnējiem un recidivējošiem vīrusu izolātiem attiecīgi 1,9 un 1,8 reizes salīdzinājumā ar dabā sastopamo vīrusu. Papildu informāciju par tipranavīra lietošanu, tostarp par genotipiskajiem atbildreakcijas priekšvēstnešiem pret lopinavīru rezistentas HIV-1 infekcijas ārstēšanā, lūdzu, skatīt Aptivus zāļu aprakstu.
Klīniskie rezultāti
Kaletra ietekme (kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem) uz bioloģiskiem marķieriem (HIV RNS līmeni plazmā un CD4 + T šūnu skaitu) pētīta 48 līdz 360 nedēļu kontrolētos pētījumos ar Kaletra.
Lietošana pieaugušajiem
Pacienti, kuriem iepriekš nav veikta pretretrovīrusu terapija
M98-863 bija randomizēts, dubultmaskēts pētījums ar 653 iepriekš pretretrovīrusu terapiju nesaņēmušiem pacientiem Kaletra (400/100 mg divas reizes dienā) aktivitātes pētīšanai, salīdzinot ar nelfinavīru (750 mg 3 reizes dienā) plus stavudīnu un lamivudīnu. Vidējais sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija 259 šūnas/mm3 (robežās: 2 līdz 949 šūnas/mm3 ) un vidējais sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā bija 4,9 log10 kopijas/ml (2,6 līdz 6,8 log10 kopijas/ml).
103

1.tabula

Galarezultāti 48. nedēļā: Pētījums M98-863

Kaletra (N=326)

Nelfinavīrs (N=327)

HIV RNS < 400 kopijas/ml*

75%

63%

HIV RNS < 50 kopijas/ml*†

67%

52%

Vidējais CD4 + T šūnu skaita

207

195

(šūnas/mm3) pieaugums no

sākotnējā līmeņa

* intent to treat analīze, kur pacientiem, par kuriem nav datu, virusoloģisko terapiju uzskata

par neveiksmīgu.

† p< 0,001

Sākot no 24 terapijas nedēļas līdz pat 96. nedēļai 113 ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 74 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētiem pacientiem bija HIV RNS virs 400 kopijas/ml. No tiem, 96 ar nelfinavīru ārstētiem pacientiem un 51 ar lopinavīru/ritonavīru ārstētam pacientam varētu paplašināt rezistences testēšanu. Rezistence pret nelfinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek D30N vai L90M mutācijas, kas tika novērotas 41/96 (43%) pacientu. Rezistence pret lopinavīru, nozīmē, ka pašreizējos apstākļos proteāzē notiek jebkāda primāra vai aktīva vietas mutācija (skatīt iepriekš), kas tika novērota 0/51 (0%) pacientu. Fenotipiskā analīze pierādīja, ka pret lopinavīru nav rezistences.

M05-730 pētījums bija randomizēts, atklāts, daudzcentru pētījums, kurā ārstēšana ar Kaletra 800/200 mg reizi dienā kopā tenofovīira DF un emtricitabīnu tika salīdzināta ar Kaletra 400/100 mg divas reizes dienā kopā tenofovīra DF un emtricitabīnu 664 iepriekš ar pretretrovīrusu līdzekļiem neārstētiem pacientiem. Ņemot vērā farmakokinētisko mijiedarbību starp Kaletra un tenofovīru (skatīt apakšpunktu 4.5), šī pētījuma rezultātus nevar tieši ekstrapolēt, kad kopā ar Kaletra tiek lietotas citas pamata shēmas. Pacienti tika nejaušināti iedalīti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu Kaletra 800/200 mg reizi dienā (n = 333), vai Kaletra 400/100 mg divas reizes dienā (n = 331). Turpmākā stratifikācija katrā grupā bija 1:1 (tabletes pret mīkstajām kapsulām). Pacientiem deva vai nu tablešu, vai mīksto kapsulu zāļu formu 8 nedēļas, pēc tam atlikušo pētījuma laiku visiem pacientiem deva tablešu zāļu formu reizi dienā vai divas reizes dienā. Pacientiem deva emtricitabīnu 200 mg reizi dienā un tenofovīra DF 300 mg reizi dienā. Protokolā noteikto, ka lietošana reizi dienā nav mazvērtīgāka par lietošanu divas reizes dienā, pierādīja, ja apakšējā 95% ticamības intervāla robežā subjektu ar atbildes reakciju proporcijas atšķirībai (reizi dienā mīnus divas reizes dienā) izslēdza -12% 48. nedēļā. Vidējais iekļauto pacientu vecums bija 39 gadi (robežas: 19 – 71); 75% bija baltās rases pārstāvji un 78% bija vīrieši. Vidējais sākotnējais CD4+ T šūnu skaits bija 216 šūnas/mm3 (robežas: 20 – 775 šūnas/mm3) un vidējais sākotnējais plazmas HIV-1 RNS bija 5,0 log10 kopijas/ml (robežas: 1,7 – 7,0 log10 kopijas/ml).

104

2.tabula

Virusoloģiskā pētījuma subjektu atbildes reakcija 48. nedēļā un 96. nedēļā

NC= Neveiksme

Reizi dienā 257/333
(77,2%)

48. nedēļa Divas reizes
dienā 251/331

Atšķirība [95% TI]
1,3 %

(75,8%) [-5,1, 7,8]

Reizi dienā 216/333
(64,9%)

96. nedēļa Divas reizes
dienā 229/331

Atšķirība [95% TI]
-4,3%

(69,2%) [-11,5, 2,8]

Novērotie dati 257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4,9%

(87,1%)

(89,3%) [-7,4, 3,1] (87,4%)

(92,3%) [-10,2, 0,4]

Vidējais CD4 +

186

196

T šūnu skaita

(šūnas/mm3)

pieaugums no

sākotnējā

līmeņa

238

254

96 nedēļu laikā bija pieejami genotipiskās rezistences testu rezultāti no terapijas grupas, kurā 25 pacienti lietoja zāles vienu reizi dienā un terapijas grupas, kurā 26 pacienti lietoja zāles divas reizes dienā, un kuriem bija nepilna virusoloģiskās atbildes reakcija. Pacientu terapijas grupā, kurā zāles lietoja vienu reizi dienā, neviens pacients neuzrādīja rezistenci pret lopinavīru, un terapijas grupā, kurā zāles lietoja divas reizes dienā, viens pacients, kuram bija izteikta rezistence pret proteāzes inhibitoriem sākumposmā, pētījumā uzrādīja papildus rezistenci pret lopinavīru.

Ilgstoša virusoloģiskas atbildes reakcija pret Kaletra (kombinācijā ar nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem) novērota arī nelielā II fāzes pētījumā (M97-720) 360 ārstēšanas nedēļu laikā. Pētījumā sākotnēji ar Kaletra tika ārstēts simts pacientu (no tiem 51 pacients saņēma 400/100 mg devu divas reizes dienā, un 49 pacienti saņēma vai nu 200/100 mg devu divas reizes dienā, vai 400/200 mg devu divas reizes dienā). Visi pacienti starp 48. un 72. nedēļu pārgāja uz atklātu 400/100 mg Kaletra devu lietošanu divas reizes dienā. Pētījumu pārtrauca trīsdesmit deviņi pacienti (39%), no tiem 16 (16%) blakusparādību dēļ, tai skaitā viens gadījums bija saistīts ar nāvi. Pētījumu pabeidza 61 pacients (35 pacienti saņēma ieteikto 400/100 mg devu divas reizes dienā visā pētījuma laikā).

3. tabula

Galarezultāti 360. nedēļā: Pētījums M97-720
HIV RNS < 400 kopijas/ml HIV RNS < 50 kopijas/ml Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā līmeņa

Kaletra (N=100) 61% 59% 501

360 ārstēšanas nedēļu laikā, 19 no 28 pacientiem ar apstiprinātu HIV RNS virs 400 kopijas/ml, sekmīgi tika veikta vīrusu izolātu genotipa analīze un netika atklāta primāra vai aktīva vietas mutācija proteāzē (aminoskābes pozīcijā 8,30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 un 90) vai proteāzes inhibitoru fenotipiska rezistence.

105

Pacienti, kuriem iepriekš veikta pretretrovīrusu terapija
M06-802 bija randomizēts, atklāts pētījums, kas salīdzināja lopinavīra/ritonavīra tablešu dozēšanu reizi dienā un divas reizes dienā drošumu, panesamību un pretvīrusu aktivitāti 599 cilvēkiem ar nosakāmu virālo slodzi laikā, kad tiek saņemta viņu pašreizējā pretvīrusu terapija. Pacienti iepriekš nevarēja būt saņēmuši lopinavīra/ritonavīra terapiju. Viņi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu vai nu 800/200 mg lopinavīra/ritonavīra reizi dienā (n = 300), vai lopinavīra/ritonavīra 400/100 mg divas reizes dienā (n = 299). Pacientiem, pēc pētnieku izvēles, tika nozīmēti vismaz divi nukleozīdu/nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori. Pētījumā iekļautajai populācijai bija vidēji izteikta PI pieredze, vairāk nekā puse pacientu nekad iepriekš nebija saņēmusi PI, un, apmēram 80% pacientu uzrādīja vīrusa īpašības ar mazāk nekā 3 PI mutācijām. Vidējais iekļauto pacientu vecums bija 41 gadi (robežās no 21 līdz 73); 51% bija baltās rases un 66% bija vīrieši. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ T šūnu skaits bija 254 šūnas/mm3 (robežās no 4 līdz 952 šūnas/mm3) un vidējā sākumsāvokļa plazmas HIV-1 RNS bija 4,3 log10 kopijas/ml (robežās no 1,7 līdz 6,6 log10 kopijas/ml). Apmēram 85% pacientu virālā slodze bija < 100000 kopijām/ml.
4. tabula

802 pētījuma viroloģiskā pētījuma subjektu atbildes reakcija 48. nedēļā

NC= Neveiksme

Reizi dienā Divas reizes

dienā

171/300 161/299

(57%)

(53,8%)

Atšķirība [95% TI]
3,2% [-4,8%, 11,1%]

Novērotie dati

171/225 (76,0%)

161/223 (72,2%)

3,8% [-4,3%, 11,9%]

Vidējais CD4 + T

135

122

šūnu skaita (šūnas/mm3)

pieaugums no

sākotnējā līmeņa

48. nedēļas laikā bija pieejami genotipiskās rezistences testu rezultāti no 75 pacientiem vienreiz dienā grupas un 75 pacientiem divas reizes dienā grupas, kuriem bija nepilna virusoloģiskās atbildes reakcija. No viereiz dienā grupas 6/75 (8%) pacientu, tāpat kā no divas reizes dienā grupas 12/77 (16%) pacientu uzrādīja jaunu primāru proteāzes inhibitoru mutāciju (kodoniem 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

Pediatriskā populācija

M98-940 bija atklāts pētījums, kurā Kaletra šķidrā zāļu forma pētīta 100 bērniem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (44%) un kuri iepriekš bija saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (56%). Visi pacienti nebija ārstēti ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru. Pacienti pēc nejaušības principa saņēma vai nu 230 mg lopinavīra/57,5 mg ritonavīra uz m2, vai 300 mg lopinavīra/75 mg ritonavīra uz m2. Iepriekš neārstēti pacienti saņēma arī nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitorus. Iepriekš ārstēti pacienti saņēma nevirapīnu un līdz diviem nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem. Abu dozēšanas shēmu drošumu, efektivitāti un farmakokinētiskās īpašības katram pacientam novērtēja pēc 3 ārstēšanas nedēļām. Pēc tam visi pētījuma dalībnieki saņēma 300/75 mg/m2 devu. Pacientu vidējais vecums bija 5 gadi (diapazonā no 6 mēnešiem līdz 12 gadiem), 14 pacienti bija jaunāki par 2 gadiem un 6 pacienti bija 1 gadu veci vai jaunāki. Sākotnējais CD4 + T šūnu skaits bija vidēji 838 šūnas/mm3, un sākotnējais HIV–1 RNS līmenis plazmā vidēji bija 4,7 log10 kopijas/ml.

106

5. tabula

Galarezultāti 48: Pētījums M98-940

HIV RNS < 400 kopijas/ml Vidējais CD4 + T šūnu skaita (šūnas/mm3) pieaugums no sākotnējā līmeņa

Iepriekš nav saņēmuši pretretrovīrusu terapiju
(N=44) 84%
404

Iepriekš saņēmuši pretretrovīrusu terapiju (N=56) 75%
284

KONCERT/PENTA 18 ir prospektīvs, multicentru, randomizēts, atklāts pētījums, kas izvērtēja farmakokinētisko profilu, efektivitāti un drošumu lopinavīra/ritonavīra 100 mg/25 mg tablešu devai divas reizes dienā, salīdzinot ar devu vienreiz dienā, nosakot devu pēc ķermeņa masas, kā daļu no kombinētās pretretrovīrusu terapijas (cART) vīrusu novājinātiem HIV-1 inficētiem bērniem (n=173). Bērni tika iekļauti, ja viņi bija jaunāki par 18 gadiem, ar ķermeņa masu ≥15 kg, saņēma cART, kas ietvēra lopinavīru/ritonavīru, HIV-1 ribonukleīnskābi (RNS) <50 kopijas/ml, vismaz 24 nedēļas un varēja norīt tabletes. 48. nedēļā divas reizes dienā lietotas devas (n=87) efektivitāte un drošums pediatriskajai populācijai, kam tika dots lopinavīrs/ritonavīrs 100 mg/25 mg tabletēs, atbilda efektivitātes un drošuma rādītājiem iepriekšējos pētījumos ar pieaugušajiem un bērniem, izmantojot lopinavīru/ritonavīru divas reizes dienā. Procentuālais pediatrisko pacientu skaits ar apstiprinātu vīrusa atgriešanos <50 kopijām/ml, kas turpmāk 48. nedēļu laikā saņēma lopinavīra/ritonavīra tabletes reizi dienā, bija augstāks (12%) nekā pacientu skaits, kas saņēma devu divas reizes dienā (8%, p = 0,19), galvenokārt tāpēc, ka atbilstība devas vienu reizi dienā grupai bija zemāka. Efektivitātes datus, kas labvēlīgāki divas reizes dienā lietotās devas režīmam, pastiprina atšķirības farmakokinētiskajās īpašībās, kas ir būtiski labvēlīgākas divas reizes dienā lietotas devas režīmam (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Lopinavīra farmakokinētiskās īpašības, lietojot vienlaikus ar ritonavīru, pētītas veseliem pieaugušajiem brīvprātīgiem un ar HIV inficētiem pacientiem; starp abām grupām nenovēroja būtiskas atšķirības. Lopinavīru gandrīz pilnībā metabolizē CYP3A. Ritonavīrs inhibē lopinavīra metabolizēšanos, tādējādi paaugstinot lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumos, lietojot Kaletra 400/100 mg divas reizes dienā, ar HIV inficētiem pacientiem lopinavīra vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija 15 līdz 20 reizes augstāka nekā ritonavīra koncentrācija. Ritonavīra līmenis plazmā ir mazāks nekā 7% no tā, kāds novērots pēc 600 mg ritonavīra lietošanas divas reizes dienā. In vitro lopinavīra EK50 ir apmēram 10 reizes zemāka nekā ritonavīram. Tādēļ Kaletra pretvīrusu aktivitāti nodrošina lopinavīrs.

Uzsūkšanās Atkārtoti lietojot 400/100 mg Kaletra divas reizes dienā 2 nedēļas un neierobežojot ēdiena uzņemšanu, lopinavīra maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) vidēji ± SN bija 12,3 ± 5,4 µg/ml, un tā tiek sasniegta apmēram 4 stundas pēc lietošanas. Līdzsvara koncentrācija pirms rīta devas ieņemšanas vidēji bija 8,1 ± 5,7 µg/ml. Lopinavīra AUC, lietojot to ik pēc 12 stundas, vidēji bija 113,2 ± 60,5 µg•h/ml. Lopinavīra un ritonavīra kombinācijas absolūtā bioloģiskā pieejamība cilvēkam nav noteikta.

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos Lietojot vienu 400/100 mg Kaletra tablešu devu kopā ar uzturu, kas satur daudz tauku (872 kcal, 56% no taukiem), AUC un Cmax nozīmīgi nepalielinājās, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Tāpēc Kaletra tabletes var lietot gan kopā ar uzturu, gan atsevišķi. Lietojot jebkurā attiecībā pret ēdienu, Kaletra tabletēm konstatēta arī mazāk izteikta farmakokinētiskā mainība salīdzinājumā ar Kaletra mīkstajām kapsulām.

107

Izkliede Līdzsvara koncentrācijā apmēram 98 − 99% lopinavīra saistās ar seruma olbaltumvielām. Lopinavīrs saistās gan ar alfa 1 skābo glikoproteīnu (ASG), gan ar albumīnu, tomēr augstāka afinitāte tam ir pret ASG. Līdzsvara stāvoklī lopinavīra saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām paliek nemainīga koncentrācijām, kādas novērotas pēc Kaletra 400/100 mg lietošanas divas reizes dienā, un ir līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem un HIV pozitīviem pacientiem.
Biotransformācija In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka lopinavīrs tiek metabolizēts galvenokārt oksidatīvā ceļā. Lopinavīru plaši metabolizē aknu citohroma P450 sistēma, gandrīz tikai CYP3A izoforma. Ritonavīrs ir spēcīgs CYP3A inhibitors, kas inhibē lopinavīra metabolizēšanos, un tādēļ palielina lopinavīra līmeni plazmā. Pētījumā ar 14C–lopinavīru cilvēkiem konstatēja, ka 89% plazmas radioaktivitātes pēc vienreizējas 400/100 mg Kaletra lietošanas veido sākotnējā zāļu viela. Cilvēkam konstatēti vismaz 13 lopinavīra oksidatīvie metabolīti. 4–okso un 4-hidroksi metabolītu epimēriskie pāri ir galvenie metabolīti ar pretvīrusu aktivitāti, bet tie veido tikai nelielu daudzumu no kopējās plazmas radioaktivitātes. Pierādīts, ka ritonavīrs inducē metaboliskos enzīmus, tādējādi inducējot pats savu un arī lopinavīra metabolizēšanos. Lietojot vairākas devas, lopinavīra koncentrācija pirms devas ieņemšanas ar laiku mazinās, tā stabilizējas apmēram pēc 10 dienām – 2 nedēļām.
Eliminācija Pēc 400/100 mg 14C–lopinavīra/ritonavīra ieņemšanas attiecīgi apmēram 10,4 ± 2,3% un 82,6 ± 2,5% no lietotās 14C–lopinavīra devas konstatējami urīnā un izkārnījumos. Lopinavīru nemainītā veidā urīnā un izkārnījumos konstatēja attiecīgi 2,2% un 19,8% lietotās devas. Pēc vairāku devu lietošanas mazāk nekā 3% lopinavīra devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu. Lopinavīra efektīvais pusperiods, lietojot to ik pēc 12 stundas, vidēji bija 5 – 6 stundas, un lopinavīra šķietamais perorālais klīrenss (CL/F) ir 6 līdz 7 l/h.
Lietošana reizi dienā: reizi dienā lietota Kaletra farmakokinētika vērtēta ar HIV inficētiem subjektiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretretrovīrusu līdzekļus. Kaletra 800/200 mg tika lietots kombinācijā ar emtricitabīnu 200 mg un tenofovīru DF 300 mg kā daļu no vienreiz dienā lietojamās shēmas. Vairākkārtēja 800/200 mg Kaletra lietošana reizi dienā 2 nedēļas bez maltīšu ierobežojumiem (n=16) izraisīja vidējo ± SN lopinavīra maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) 14,8 ± 3,5 µg/ml, kas tika sasniegta aptuveni 6 stundas pēc lietošanas. Vidējā līdzsvara stāvokļa mazākā koncentrācija pirms rīta devas bija 5,5 ± 5,4 µg/ml. Lopinavīra AUC 24 stundu dozēšanas intervālā vidēji bija 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.
Salīdzinot ar lietošanas shēmu divas reizes dienā, lietošana reizi dienā ir saistīta ar Cmin/Ctrough raksturlielumu samazināšanos par aptuveni 50%.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija Farmakokinētikas dati bērniem līdz 2 gadu vecumam ir ierobežoti. Kaletra 100/2,5 mg tabletes divas reizes dienā farmakokinētiku, atkarībā no ķermeņa masas grupas, nelietojot nevirapīnu, kopumā tika pētīta 53 pediatriskiem pacientiem. Lopinavīra līdzsvara koncentrācijas AUC, Cmax un C12 vidējā ± standarta novirze attiecīgi bija 112,5 ± 37,1 μg•h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml un 5,71 ± 2,99 μg/ml. Lietojot divas reizes dienā, atkarībā no ķermeņa masas grupas, bez nevirapīna, lopinavīra koncentrācija plazmā bija līdzīga kā pieaugušajiem pacientiem, kuri saņem 400/100 mg divas reizes dienā bez nevirapīna.
Dzimums, rase un vecums Kaletra farmakokinētika nav pētīta gados vecākiem cilvēkiem. Pieaugušajiem pacientiem nenovēroja farmakokinētikas atšķirības, kas būtu saistītas ar vecumu vai dzimumu. Nav konstatētas farmakokinētikas atšķirības dažādu rasu pārstāvjiem.
108

Grūtniecība un pēcdzemdību periods Atklātā farmakokinētikas pētījumā 12 ar HIV inficētām sievietēm, kurām grūtniecības laiks bija mazāks nekā 20 nedēļas un, kuras saņēma kombinētu pretretrovīrusu terapiju, sākotnēji nozīmēja lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg (divas 200 mg/50 mg tabletes) divas reizes dienā līdz 30. grūtniecības nedēļai. 30 grūtniecības nedēļā deva tika palielināta līdz 500 mg/125 mg (divas 200 mg/50 mg tabletes plus viena 100 mg/25 mg tablete) divas reizes dienā, līdz pacientēm bija 2 nedēļas pēc dzemdībām. Lopinavīra koncentrācija plazmā tika mērīta četros 12-stundu periodos otrajā trimestrī (20-24 grūtniecības nedēļās), trešajā trimestrī (32 grūtniecības nedēļās) pēc devas palielināšanas un 8 nedēļas pēc dzemdībām. Devas palielināšana neizraisīja būtisku lopinavīra koncentrācijas palielināšanos plazmā.

Citā atklātā farmakokinētikas pētījumā 19 ar HIV inficētām grūtniecēm, kuras saņēma lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā kā daļu no pretretrovīrusu terapijas grūtniecības laikā un jau pirms grūtniecības iestāšanās. Farmakokinētiskām analīzēm, lai analizētu kopējo un nesaistīto lopinavīra koncentrācijas līmeni plazmā, tika paņemta virkne asins paraugu pirms devas un intervālos ar 12 stundu kursu 2 trimestrī un 3 trimestrī, dzemdību laikā un 4-6 nedēļas pēc dzemdībām (sievietēm, kuras turpināja terapiju pēc dzemdībām).

6. tabulā ir atspoguļoti farmakokinētiskie dati ar HIV-1 inficētām grūtniecēm, kuras saņēma lopinavīru/ritonavīru 400 mg/100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

6. tabula

Lopinavīra vidējie (SK%) farmakokinētiskie rādītāji līdzsvara stāvoklī ar HIV inficētām grūtniecēm

Farmakokinētiskie rādītāji

2 trimestris n = 17*

3 trimestris n = 23

Pēc dzemdībām n = 17**

AUC0-12 μg•hr/mL Cmax
Cpredose μg /mL * n = 18 for Cmax ** n = 16 for Cpredose

68,7 (20,6) 7,9 (21,1) 4,7 (25,2)

61,3 (22,7) 7,5 (18,7) 4,3 (39,0)

94,3 (30,3) 9,8 (24,3) 6,5 (40,4)

Nieru mazspēja Kaletra farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju, tomēr, tā kā lopinavīra nieru klīrenss ir neliels, pacientiem ar nieru mazspēju nav raksturīga kopējā organisma klīrensa mazināšanās.

Aknu mazspēja Vairākkārtēju devu pētījumā ar lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā lopinavīra farmakokinētiskos raksturlielumus līdzsvara stāvoklī HIV inficētiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem salīdzināja ar raksturlielumiem HIV inficētiem pacientiem ar normālu aknu darbību. Novērota neliela kopējās lopinavīra koncentrācijas palielināšanās par aptuveni 30%, kam nevarētu būt klīniska nozīme (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Veicot atkārtotu devu toksicitātes pētījumus ar grauzējiem un suņiem, konstatēja, ka galvenie mērķorgāni ir aknas, nieres, vairogdziedzeris, liesa un cirkulējošie eritrocīti. Aknās novērotās pārmaiņas bija šūnu tūska ar fokālu deģenerāciju. Iedarbība, kas izraisīja šīs pārmaiņas, bija salīdzināma ar klīnisko iedarbību cilvēkam vai vājāka, bet dzīvniekiem lietotās devas bija 6 reizes lielākas nekā ieteiktās klīniskās devas. Nelielu nieru kanāliņu deģenerāciju konstatēja pelēm, kas bija pakļautas vismaz divas reizes spēcīgākai iedarbībai nekā ieteicams cilvēkam; nieres netika bojātas žurkām un suņiem. Žurkām samazināts tiroksīna līmenis serumā izraisīja pastiprinātu TSH atbrīvošanos un vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju. Šīs pārmaiņas bija atgriezeniskas pēc aktīvās vielas lietošanas pārtraukšanas, un tās nenovēroja pelēm un suņiem. Kumbsa negatīvu anizocitozi un poikilocitozi novēroja žurkām, bet pelēm un suņiem to nekonstatēja. Palielinātas liesas ar histiocitozi novēroja žurkām, bet citām sugām šādas pārmaiņas nekonstatēja. Grauzējiem bija

109

palielināts holesterīna līmenis serumā, bet suņiem tas nebija palielināts, triglicerīdu līmenis bija palielināts tikai pelēm.
Pētījumos in vitro klonēti cilvēka sirds kālija kanāli (HERG) tika inhibēti par 30% pie augstākās pārbaudītās lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas, atbilstošas lopinavīra iedarbībai, kas rada 7 reizes lielāku kopējo un 15 reizes lielāku brīvo maksimālo līmeni plazmā, nekā lietojot maksimālās rekomendētās terapeitiskās devas. Turpretim suņiem līdzīgas lopinavīra/ritonavīra devas neizraisīja sirds Purkinjē šķiedru repolarizācijas novēlošanos. Zemākas lopinavīra/ritonavīra koncentrācijas neizraisīja nozīmīgu kālija (HERG) kanālu blokādi. Izkliedes audos pētījumos uz žurkām netika konstatēta ievērojama aktīvās vielas retence sirdī; 72 stundu AUC sirdī sastādīja apmēram 50% no plazmā konstatētā AUC. Tādejādi varētu domāt, ka lopinavīra līmenis sirdī ievērojami nepārsniedz līmeni plazmā.
Suņiem elektrokardiogrammā novēroja izteiktus U zobus vienlaikus ar pagarinātu PR intervālu un bradikardiju. Uzskata, ka šo iedarbību izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumi.
Kaut gan šo preklīnisko datu klīniskā nozīme nav zināma, nevar noliegt zāļu ietekmes iespēju uz sirdi cilvēkam (skatīt arī 4.4. un 4.8. apakšpunktu ).
Žurkām, lietojot mātītei toksisku devu, novēroja embriofetotoksiskumu (grūtniecības pārtraukšanos, samazinātu augļa izdzīvošanu, samazinātu augļa ķermeņa masu, palielinātu skeleta anomāliju biežumu) un toksisku ietekmi uz attīstību pēc dzimšanas (samazinātu mazuļu dzīvildzi). Lopinavīra/ritonavīra sistēmiskā iedarbība, lietojot mātītei un augļa attīstībai toksiskas devas, bija vājāka nekā plānotā terapeitiskā iedarbība cilvēkam.
Ilgstošos lopinavīra/ritonavīra kanceroģenēzes pētījumos pelēm konstatēja negenotoksisku, mitogēnu aknu audzēju indukciju. Parasti uzskata, ka tam ir neliela saistība ar risku cilvēkam. Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām tumorogēnu iedarbību nekonstatēja. Vairākos in vitro un in vivo testos, tostarp Eimsa baktēriju atgriezenisko mutāciju testā, peļu limfomas testā, peļu mikrokodoliņu testā un hromosomu aberāciju testos ar cilvēka limfocītiem, lopinavīram/ritonavīram nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols: Kopovidons Sorbitāna laurāts Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Nātrija stearilfumarāts
Tabletes apvalks: Polivinilspirts Titāna dioksīds Talks 3350 tipa makrogols (polietilēnglikols 3350) Dzeltenais dzelzs oksīds E172
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi.
110

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles, slēgtas ar polipropilēna vāciņiem. Pudele satur 60 apvalkotās tabletes. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/172/006 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2001. gada 20. martā Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 20. martā 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS {MM/GGGG} Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
111

PIELIKUMS II A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
112

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai: Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent ME11 5EL, Lielbritānija AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nīderlande AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Vācija Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes un Kaletra 100 mg/25 mg apvalkotās tabletes: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Vācija Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes: Fournier Laboratories Ireland Limited, Carrigtwohill Business Park, Anngrove, Carrigtwohill, Co. Cork, Īrija Drukātajā lietošanas instrukcijā jāuzrāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Turklāt papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
113

PIELIKUMS III MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
114

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
115

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Šķīdums iekšķīgai lietošanai – kartona kastīte, kurā ir 300 ml (5 pudeles ar 60 ml) šķīduma iekšķīgai lietošanai
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml šķīdums iekšķīgai lietošanai (lopinavirum + ritonavirum) Pieaugušajiem un bērniem, kuru svars pārsniedz 15 kg.
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs ml satur: 80 mg lopinavīra un 20 mg ritonavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: etanolu, kukurūzas sīrupu ar augstu fruktozes koncentrāciju, propilēnglikolu, glicerīnu, polioksil-40-hidrogenētu rīcineļļu, kāliju (acesulfāma kālija sāls veidā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 300 ml (5 pudeles pa 60 ml) šķīduma iekšķīgai lietošanai ar piecām 5 ml perorālas dozēšanas šļircēm.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Tilpumiem, kas pārsniedz 2 ml. Devas sagatavošanai izmantot 5 ml perorālas dozēšanas šļirci.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
116

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/172/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
117

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Šķīdums iekšķīgai lietošanai - kartona kastīte, kurā ir 120 ml (2 pudeles pa 60 ml) šķīduma iekšķīgai lietošanai
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml šķīdums iekšķīgai lietošanai (lopinavirum + ritonavirum) 2 nedēļas un vecākiem bērniem, kuri sver vairāk par 15 kg.
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs ml satur: 80 mg lopinavīra un 20 mg ritonavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: etanolu, kukurūzas sīrupu ar augstu fruktozes koncentrāciju, propilēnglikolu, glicerīnu, polioksil-40-hidrogenētu rīcineļļu, kāliju (acesulfāma kālija sāls veidā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 120 ml (2 pudeles pa 60 ml) šķīduma iekšķīgai lietošanai ar divām 2 ml perorālas dozēšanas šļircēm.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Tilpumiem līdz 2 ml. Devas sagatavošanai izmantot 2 ml perorālas dozēšanas šļirci.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
118

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/01/172/009
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
119

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA Šķīdums iekšķīgai lietošanai — pudeles etiķete
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml šķīdums iekšķīgai lietošanai (lopinavirum + ritonavirum)
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katrs ml satur: 80 mg lopinavīra un 20 mg ritonavīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur arī: etanolu (42 tilp.% skatīt lietošanas instrukciju), kukurūzas sīrupu ar augstu fruktozes koncentrāciju, propilēnglikolu, glicerīnu, polioksil-40-hidrogenētu rīcineļļu, kāliju (acesulfāma kālija sāls veidā).
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 ml šķīdums iekšķīgai lietošanai
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai Svarīgi atvērt. Pārliecinieties, ka jums ir devai atbilstoša šļirce.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
120

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāšana lietošanas laikā: turot ārpus ledusskapja, zāles uzglabāt temperatūrā līdz 25°C, neizlietotās zāles jāiznīcina pēc 42 dienām (6 nedēļām). Ieteicams uz iepakojuma uzrakstīt datumu, kurā iepakojums izņemts no ledusskapja. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie (logotips) 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
121

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 200 mg/50 mg tabletes - kārbiņa ar 1 pudeli
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes lopinavirum/ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra kopā ar 50 mg ritonavīra (farmakokinētikas pastiprinātājs).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
122

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/172/004 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kaletra 200 mg/50 mg tabletes 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
123

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 200 mg/50 mg tabletes - multipakas kārbiņa ar 360 (3 pudeles ar 120) apvalkotām tabletēm– ar blue box.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes lopinavirum/ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra kopā ar 50 mg ritonavīra (farmakokinētikas pastiprinātājs).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Multipaka: ar 360 (3 pudeles ar 120) apvalkotām tabletēm 3 mēnešu iepakojums
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪMZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
124

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/172/007 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kaletra 200 mg/50 mg tabletes 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
125

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 200 mg/50 mg tabletes - pudeles etiķete
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes lopinavirum/ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra kopā ar 50 mg ritonavīra (farmakokinētikas pastiprinātājs).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
126

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/172/004 EU/1/01/172/007 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
127

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējais kartona iepakojums multipakām ar 120 (3 kārbiņas ar 40 200 mg/50 mg apvalkotām tabletēm) – ar blue box Blisteru kartona iepakojums satur 120 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes lopinavirum/ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra kopā ar 50 mg ritonavīra (farmakokinētikas pastiprinātājs).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Multipaka: ar 120 (3 kārbiņas ar 40) apvalkotām tabletēm. 120 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
128

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/172/005 – multipaka: ar 120 (3 kārbiņas ar 40) apvalkotām tabletēm. EU/1/01/172/008 – kārbiņa ar 120 apvalkotām tabletēm. 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kaletra 200 mg/50 mg tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
129

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ VIDĒJĀ IEPAKOJUMA Iekšējais kartona iepakojums multipakai ar 120 (3 kārbiņas ar 40) 200 mg/50 mg apvalkotām tabletēm -bez blue box
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes lopinavirum/ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 200 mg lopinavīra kopā ar 50 mg ritonavīra (farmakokinētikas pastiprinātājs).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 40 apvalkotās tabletes. Multipakas sastāvdaļas nedrīkst pārdot atsevišķi.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
130

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/172/005 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kaletra 200 mg/50 mg tabletes 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
131

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, IZVIETOJAMĀ UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 200 mg/50 mg tabletes - blisters ar 8 apvalkotajām tabletēm vai blisters ar 12 apvalkotajām tabletēm 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes lopinavirum/ritonavirum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS AbbVie (logotips) 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
132

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 100 mg/25 mg tabletes - kārbiņa ar 1 pudeli
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra 100 mg/25 mg apvalkotās tabletes lopinavirum/ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lopinavīra un 25 mg ritonavīra (farmakokinētikas pastiprinātājs).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
133

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/172/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Kaletra 100 mg/25 mg tabletes 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC SN NN
134

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA 100 mg/25 mg tabletes – pudeles etiķete
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Kaletra 100 mg/25 mg apvalkotās tabletes lopinavirum/ritonavirum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra apvalkotā tablete satur 100 mg lopinavīra un 25 mg ritonavīra (farmakokinētikas pastiprinātājs).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
135

11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Vācija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/01/172/006 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles. 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS Nav piemērojams 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA Nav piemērojams
136

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
137

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml šķīdums iekšķīgai lietošanai (lopinavirum + ritonavirum)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums vai Jūsu bērnam svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums vai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu
pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Kaletra un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Kaletra lietošanas 3. Kā lietot Kaletra 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Kaletra 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Kaletra un kādam nolūkam to lieto
- Ārsts Jums parakstījis Kaletra, lai palīdzētu kontrolēt cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju. Kaletra to veic, palēninot infekcijas izplatīšanos Jūsu organismā.
- Kaletra neizārstē HIV infekciju vai AIDS. - Kaletra lieto bērniem, kuri ir 14 dienas veci un vecāki, pusaudžiem un pieaugušajiem, kuri ir
inficēti ar HIV – vīrusu, kas izraisa AIDS. - Kaletra satur aktīvās vielas – lopinavīru un ritonavīru. Kaletra ir pretretrovīrusu zāles. Tās
pieder pie zāļu grupas, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. - Kaletra tiek nozīmēta lietošanai kombinācijā ar citām pretvīrusu zālēm. Jūsu ārsts pārrunās ar
Jums un noteiks, kādas zāles Jums ir piemērotākas.
2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Kaletra lietošanas
Nelietojiet Kaletra šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret lopinavīru, ritonavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi.
Nelietojiet Kaletra kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm: - astemizolu vai terfenadīnu (parasti lieto, lai ārstētu alerģijas simptomus - šīs zāles var iegādāties
arī bez receptes); - perorāli (iekšķīgi) lietotu midazolāmu, triazolāmu (lieto trauksmes un/vai miega traucējumu
mazināšanai); - pimozīdu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai); - kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai); - lurazidonu (lieto depresijas ārstēšanai); - ranolazīnu (lieto hronisku sāpju krūtīs (stenokardija) ārstēšanai); - cisaprīdu (lieto, lai mazinātu noteiktus kuņģa darbības traucējumus); - ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu, metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai); - amiodaronu vai dronedaronu (lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai); - lovastatīnu, simvastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs); - alfuzosīnu (lieto vīriešiem, lai ārstētu palielinātas prostatas simptomus (labdabīgu prostatas
hiperplāziju (LPH)));
138

- fuzidīnskābi (lieto, lai ārstētu ādas infekcijas, ko izraisa Staphylococcus baktērijas, piemēram, impetigo un inficētu dermatītu). Fuzidīnskābes lietošanu, lai ārstētu ilgstošas kaulu un locītavu infekcijas, jāveic ārsta uzraudzībā (skatīt punktā “Citas zāles un Kaletra”);
- kolhicīnu (tiek lietots pret podagru), ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi (skatīt apakšpunktu “Citas zāles un Kaletra”);
- elbasvīru/grazoprevīru (lieto hroniskas C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai); - ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar dasabuvīru vai bez tā (lieto hroniskas C hepatīta vīrusa
(HCV) infekcijas ārstēšanai); - avanafilu vai vardenafilu (lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai); - sildenafilu lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai (augsts asinsspiediens plaušu artērijā).
Sildenafila lietošana pacientiem erektīlās disfunkcijas ārstēšanai var būt ārsta uzraudzībā (skatīt apakšpunktu “Citas zāles un Kaletra”); - zāles, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).
Informāciju par dažām citām zālēm, kuru lietošanas gadījumā jāievēro īpaša piesardzība, lasiet zāļu sarakstā tālāk tekstā aiz “Citas zāles un Kaletra”.
Ja pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm, jautājiet ārstam par nepieciešamību veikt izmaiņas vai nu kāda Jūsu stāvokļa ārstēšanā, vai pretvīrusu terapijā.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Kaletra lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Svarīga informācija
- Cilvēkiem lietojot Kaletra joprojām var attīstīties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV infekciju un AIDS. Tādēļ ir svarīgi, atrasties ārsta uzraudzībā, kamēr lietojat Kaletra.
- Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Izstāstiet ārstam, ja Jums vai Jūsu bērnam ir vai agrāk ir bijusi
- A un B tipa hemofīlija. Kaletra var palielināt asiņošanas risku; - cukura diabēts, jo pacientiem, kuri lietojuši Kaletra, ziņots par paaugstinātu glikozes līmeni
asinīs; - aknu slimības, jo pacientiem ar pārciestām aknu slimībām, tai skaitā, hronisku B vai
C hepatītu, ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks.
Informējiet savu ārstu, ja Jums vai Jūsu bērnam ir
- slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, apgrūtināta elpošana un izteikts muskuļu vājums kājās un rokās, jo šie simptomi var liecināt par paaugstinātu pienskābes līmeni;
- slāpes, bieža urinēšana, redzes miglošanās vai ķermeņa masas samazināšanās, jo tas var liecināt par paaugstinātu glikozes līmeni asinīs;
- slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, jo stipra triglicerīdu (taukvielu asinīs) līmeņa paaugstināšanās tiek uzskatīta par pankreatīta (aizkuņģa dziedzera iekaisuma) riska faktoru, un šie simptomi var liecināt par šo traucējumu;
- dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistisku infekciju anamnēzē iepriekšējās infekcijas iekaisuma pazīmes un simptomi var parādīties neilgi pēc pret-HIV terapijas uzsākšanas. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnsistēmas darbības uzlabošanās, kas ļauj organismam cīnīties ar infekcijām, kas var pastāvēt pat bez jebkādiem redzamiem simptomiem.
- Papildus oportūnistiskām infekcijām, autoimūni traucējumi (stāvoklis, kas rodas, kad imūnsistēma uzbrūk veseliem ķermeņa audiem) var parādīties arī pēc zāļu, kas paredzētas HIV infekcijas ārstēšanai, lietošanas uzsākšanas. Autoimūni traucējumi var rasties vairākus mēnešus
139

pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja Jūs ievērojat jebkādus infekcijas simptomus vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājums, nespēks, kas sākoties rokās un kājās, pārvietojas uz augšu pa visu ķermeni, sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāte, lūdzu, nekavējoties par to informējiet savu ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu; - locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības, jo dažiem pacientiem, kuri lieto šīs zāles, var sākties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asiņu apgādes zudums kaulos). Daži no šīs slimības riska faktoriem ir kombinētas pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija (imūnās sistēmas aktivitātes samazināšanās), palielināts ķermeņa masas indekss; - muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, īpaši apvienojumā ar šīm zālēm. Retos gadījumos šīs muskuļu slimības ir bijušas nopietnas; - reiboņa, apskurbuma simptomi, ģībšana vai patoloģiska sirdsdarbības sajūta. Kaletra var izraisīt Jūsu sirds ritma un Jūsu sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas. Šīs izmaiņas var būt redzamas EKG (elektrokardiogrammā).
Citas zāles un Kaletra
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūs vai Jūsu bērns lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot: • antibiotikas (piemēram, rifabutīns, rifampicīns, klaritromicīns); • pretvēža zāles (piemēram, afatinibs, ceritinibs, ibrutinibs, venetoklakss, lielākā daļa tirozīna
kināzes inhibitoru, tādi kā dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns un vinblastīns); • antikoagulanti (piemēram, varfarīns, rivaroksabāns, vorapaksars); • antidepresanti (piemēram, trazodons, bupropions); • pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, lamotrigīns un
valproāts); • pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols); • zāles pret podagru (piemēram, kolhicīns). Ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi,
nelietojiet Kaletra vienlaikus ar kolhicīnu (skatīt arī iepriekš, “Nelietojiet Kaletra šādos gadījumos”); • zāles pret tuberkulozi (bedahilīns, delamanīds); • pretvīrusu līdzekļi, ko lieto hroniska C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem (piemēram, boceprevīrs, simeprevīrs un telaprevīrs); • zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (piemēram, sildenafils un tadalafils); • fuzidīnskābi lieto, lai ārstētu ilgstošas kaulu un locītavu infekcijas (piemēram, osteomielīts); • sirds zāles, tai skaitā: − digoksīns; − kalcija kanālu antagonisti (piemēram, felodipīns, nifedipīns, nikardipīns); − zāles sirdsdarbības ritma koriģēšanai (piemēram, bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns,
hinidīns); • HIV CCR5 antagonisti (piemēram, maraviroks); • HIV-1 integrāzes inhibitori (piemēram, raltegravīrs); • levotiroksīns (lieto, lai ārstētu vairogdziedzera darbības traucējumus); • zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs (piemēram, atorvastatīns, lovastatīns, rosuvastatīns
vai simvastatīns); • zāles astmas un citu ar plaušām saistītu traucējumu ārstēšanai, piemēram, hroniska obstruktīva
plaušu slimība (HOPS) (piemēram, salmeterols); • zāles plaušu arteriālās hipertensijas (augsts asinsspiediens plaušu artērijā) ārstēšanai (piemēram,
bosentāns, riociguats, sildenafils, tadalafils); • imūnsistēmu ietekmējošas zāles (piemēram, ciklosporīns, sirolīms (rapamicīns), takrolīms); • zāles smēķēšanas atmešanas atvieglošanai (piemēram, bupropions); • pretsāpju līdzekļi (piemēram, fentanils); • morfīnam līdzīgas zāles (piemēram, metadons);
140

• iekšķīgi lietojami pretpapaugļošanās līdzekļi vai kontraceptīva plākstera lietošana, lai izsargātos no grūtniecības (skatīt punktu tālāk „Pretapaugļošanās līdzekļi”);
• proteāžu inhibitori (piemēram, fosamprenavīrs, indinavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, tipranavīrs); • sedatīvi līdzekļi (piemēram, injekcijas veidā ievadīts midazolāms); • steroīdi (piemēram, budezonīds, deksametazons, flutikazona propionāts, etinilestradiols,
triamcinolons); • zāles, kas var mijiedarboties ar etilspirtu (piemēram, disulfirāms).
Informāciju par zālēm, kuras nedrīkst lietot kopā ar Kaletra, lasiet punktā „Nelietojiet Kaletra kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm” iepriekš tekstā.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūs vai Jūsu bērns lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot, arī par tādām, ko izsniedz bez receptes.
Zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (avanafils, vardenafils, sildenafils, tadalafils) - Nelietojiet Kaletra, ja pašlaik lietojat avanafilu vai vardenafilu. - Jūs nedrīkstat lietot Kaletra vienlaicīgi ar sildenafilu, lai ārstētu plaušu arteriālo hipertensiju
(augsts asinsspiediens plaušu artērijā) (skatīt arī punktu Nelietojiet Kaletra šādos gadījumos iepriekš tekstā). - Ja lietojat sildenafilu vai tadalafilu kopā ar Kaletra, Jums var rasties tādas blakusparādības kā pazemināts asinsspiediens, ģībonis, redzes pārmaiņas un par 4 stundām ilgāka dzimumlocekļa erekcija. Ja erekcija ilgst vairāk par 4 stundām, Jums nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība, lai izvairītos no paliekoša dzimumlocekļa bojājuma. Ārsts var Jums izskaidrot šos simptomus.
Pretapaugļošanās līdzekļi
- Ja lietojat perorālos pretapaugļošanās līdzekļus vai kontracepcijas plāksteri, lai izsargātos no grūtniecības, Jums jāizmanto papildus vai cita veida pretapaugļošanās metode (piemēram, prezervatīvs), jo Kaletra var mazināt perorālo un plākstera veida pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti.
- Kaletra nemazina HIV nodošanas risku citiem cilvēkiem. Dzimumkontakta laikā jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi, lai nepieļautu slimības pārnešanu (piemēram, jāizmanto prezervatīvi).
Grūtniecība un barošana ar krūti
- Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
- Ja Jums ir iestājusies grūtniecība vai Jūs barojat bērnu ar krūti, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ār ārstu vai farmaceitu, jo šīs zāles satur propilēnglikolu un etilspirtu. Sievietes grūtniecības vai barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot Kaletra šķīdumu iekšķīgai lietošanai, ja vien ārsts nav īpaši norādījis.
- Ar HIV inficētām sievietēm ir ieteicams nebarot bērnu ar krūti, jo pastāv iespēja ar mātes pienu bērnu inficēt ar HIV.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Kaletra iespējamā ietekme uz spēju vadīt autotransportu vai apkalpot mehānismus nav īpaši pārbaudīta. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja izjūtat kādas blakusparādības (piemēram, sliktu dūšu), kas var ietekmēt Jūsu spēju droši veikt šādas darbības. Tā vietā, sazinieties ar ārstu.
Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai satur 42 tilp.% etilspirta. Etilspirta daudzums šajās zālēs var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un tas var ietekmēt Jūsu spriestspēju un reakcijas laiku.
141

Svarīga informācija par kādu no Kaletra sastāvdaļām
Kaletra satur 42 tilp.% etilspirta un 15 masas % propilēnglikola. Katrs 1 ml Kaletra šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 356,3 mg etilspirta un 152,7 mg propilēnglikola. Iespējams, ka etilspirts un propilēnglikols var kaitēt pacientiem, kuri slimo ar aknu slimībām, nieru slimībām, alkoholismu, epilepsiju, kam ir smadzeņu bojājumi vai saslimšanas, kā arī grūtniecēm un bērniem. Tie var izmainīt vai pastiprināt citu zāļu iedarbību.
Lietojot pieaugušajiem ieteicamo šo zāļu devu (-as), prognozējamā etilspirta koncentrācija organismā ir aptuveni 0,002–0,01 g/dl. Tas atbilst situācijai, kad pieaugušais ir izdzēris 4–22 ml alus vai 1–4 ml vīna.
Etilspirts var būt arī citu zāļu sastāvā, un to var uzņemt arī ar pārtiku un dzērieniem. Kopējās iedarbības rezultātā etilspirta līmenis asinīs var būt lielāks, un var pastiprināties etilspirta blakusparādības.
Lietojot saskaņā ar rekomendācijām, katra Kaletra deva satur līdz pat 0,8 g fruktozes. Nedrīkst lietot iedzimtas fruktozes nepanesības gadījumā. Tā kā iespējami nediagnosticēti fruktozes nepanesības gadījumi, bērniem šīs zāles drīkst dot tikai pēc ārsta konsultācijas.
Kaletra satur glicerīnu, kas lielās devās ir kaitīgs. Var izraisīt galvassāpes, kuņģa darbības traucējumus un caureju.
Kaletra satur polioksil-40-hidrogenētu rīcineļļu, kas lielās devās var izraisīt sliktu dūšu, vemšanu, kolikas, smagu caureju. Nedrīkst lietot zarnu obstrukcijas gadījumā.
Kaletra satur kāliju acesulfāma kālija sāls veidā, kas var būt kaitīgs cilvēkiem, kuri ievēro diētu ar pazeminātu kālija saturu. Augsts kālija līmenis asinīs var izraisīt kuņģa darbības traucējumus un caureju.
Kaletra satur nātriju saharīna nātrija sāls, nātrija hlorīda un nātrija citrāta veidā, kas var būt kaitīgs cilvēkiem, kuri ievēro diētu ar pazeminātu nātrija saturu.
3. Kā lietot Kaletra
Kaletra ieteicams lietošanai pieaugušajiem un bērniem no 14 dienu vecuma, kuri ir inficēti ar HIV. Uzmanieties, sagatavojot devu bērniem. Bērniem, kuri sver mazāk nekā 40 kg, deva nedrīkst pārsniegt 5 ml divas reizes dienā.
Ja Jūs spējat vai Jūsu bērns spēj norīt tabletes, Kaletra ir pieejams arī apvalkoto tablešu veidā, kas satur 200 mg lopinavīra un 50 mg ritonavīra, un apvalkoto tablešu veidā, kas satur 100 mg lopinavīra un 25 mg ritonavīra.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Cik daudz Kaletra jālieto un kad?
Bērniem no 14 dienu vecuma, kuri sver līdz 15 kg - Ārsts noteiks nepieciešamo devu, ņemot vērā bērna auguma garumu un ķermeņa masu. - Ir svarīgi, ka visas Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma devas tiek lietotas kopā ar uzturu. - Devas nomērīšanai izmantojiet pievienoto 2 ml perorālo šļirci.
Bērniem, kuri sver vairāk kā 15 kg Ārsts noteiks nepieciešamo devu, ņemot vērā bērna auguma garumu un ķermeņa masu.
142

- Ir svarīgi, ka visas Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma devas tiek lietotas kopā ar uzturu. - Devas nomērīšanai izmantojiet pievienoto 5 ml perorālo šļirci.
Lietošana pieaugušajiem - Parastā deva pieaugušajiem ir 5 ml iekšķīgi lietojamā šķīduma divas reizes dienā, t. i., ik pēc
12 stundām, kombinācijā ar citiem pret-HIV līdzekļiem. Ārsts pateiks, cik daudz Kaletra jālieto. - Ir svarīgi, ka visas Kaletra iekšķīgi lietojamā šķīduma devas tiek lietotas kopā ar uzturu. - Devas nomērīšanai izmantojiet pievienoto perorālo 5 ml šļirci.
Kā nomērīt precīzu devu
• Ja deva nepārsniedz 2 ml – devas sagatavošanai izmantojiet 2 ml perorālas dozēšanas šļirci. • Ja deva ir no 2 ml līdz 5 ml — devas sagatavošanai izmantojiet 5 ml perorālas dozēšanas šļirci.
Kopā ar farmaceitu pārliecinieties, ka Jums ir pareizā izmēra šļirce. Ja neesat pārliecināts, kā lietot perorālas dozēšanas šļirci, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. Viņi Jums izstāstīs, kā pareizi lietot šļirci.
Nekratiet pudeli – to nedrīkst darīt, jo var izveidoties gaisa pūslīši, kas var traucēt nomērīt devu.
Atveriet bērniem neatveramo vāciņu, uzspiežot ar plaukstu un pagriežot to pulksteņa rādītāja kustībai pretējā virzienā vai uz vāciņa esošās bultas virzienā. Konsultējieties ar farmaceitu, ja Jums ir grūtības atvērt pudeli.

2 ml perorālas dozēšanas šļirces lietošana devām līdz 2 ml
Šļircei ir divas galvenās daļas, “virzulis” un “cilindrs”. Šajā attēlā mēs esam izvilkuši virzuli, tā, lai Jūs skaidri varētu redzēt katru daļu.

Apmale Virzulis
Cilindrs Gals

1. Iestumiet virzuli līdz galam cilindrā.
2. Šļirces galu ievietojiet šķidrumā.
143

“ml” iezīme

3. Velciet virzuli uz augšu, līdz uz virzuļa kļūst redzams pareizās devas daudzums. Iezīmei “ml” ir jābūt savietotai ar cilindra apmales virspusi.
4. Pagrieziet šļirci tā, lai gals būtu vērsts uz augšu, saudzīgi piesitiet un stumiet virzuli, lai atbrīvotos no visiem gaisa pūslīšiem.
5. Pēc atbrīvošanās no gaisa pūslīšiem, aplūkojiet devas iezīmi. • Ja “ml” iezīme pie apmales ir lielāka par parakstīto devu, stumiet virzuli līdz parakstītajai deva. • Ja “ml” iezīme pie apmales ir mazāka par parakstīto devu, iesūciet papildu šķidrumu līdz parakstītajai devai.
6. Dozēšanas šļirci ievietojiet bērna mutē pret vaigu un saudzīgi stumiet virzuli uz leju, lai izvadītu zāles.
Pēc katras devas uzlieciet atpakaļ pudeles vāciņu.
5 ml perorālās dozēšanas šļirces lietošana devām lielākām par 2 ml
Šļircei ir divas galvenās daļas, “virzulis” un “cilindrs”. Šajā attēlā mēs esam izvilkuši virzuli, tā, lai Jūs skaidri varētu redzēt katru daļu.

Pirkstu satveris
Virzulis
Cilindrs

Gals

Melnais “O” gredzens

1. Iestumiet virzuli līdz galam

cilindrā. 2. Šļirces galu ievietojiet
šķidrumā.

“ml” iezīme

3. Velciet virzuli uz augšu, līdz

melnais “O” gredzens atrodas

uz pareizās devas “ml” iezīmes

uz cilindra.

4. Pagrieziet šļirci tā, lai gals būtu

vērsts uz augšu, saudzīgi

piesitiet un stumiet virzuli, lai

atbrīvotos no visiem gaisa

pūslīšiem.

5. Pēc atbrīvošanās no gaisa pūslīšiem aplūkojiet devas iezīmi.

• Ja “ml” iezīme uz melnā “O” gredzena ir lielāka par parakstīto devu, stumiet virzuli līdz

parakstītajai devai.

• Ja “ml”iezīme uz melnā “O” gredzena ir mazāka par parakstīto devu, iesūciet papildu

šķidrumu līdz parakstītajai devai.

6. Dozēšanas šļirci ievietojiet bērna mutē pret vaigu un saudzīgi stumiet virzuli uz leju, lai izvadītu

zāles.

Pēc katras devas uzlieciet atpakaļ pudeles vāciņu.

Pēc katras Kaletra devas lietošanas izņemiet virzuli no šļirces. Izmazgājiet virzuli un šļirci ar trauku mazgājamo šķidrumu un siltu ūdeni pēc iespējas ātrāk; Jūs varat mērcēt tos ziepjūdenī līdz pat

144

15 minūtēm. Noskalojiet šļirci un virzuli ar tīru ūdeni. Salieciet šļirci un izskalojiet to vairākas reizes ievelkot un izspiežot ūdeni. Ļaujiet šļircei pilnīgi izžūt, pirms lietojiet to devas nomērīšanai.
Nelietojiet Kaletra iekšķīgi lietojamajam šķīdumam pievienotās dozēšanas šļirces, lai ievadītu citas zāles, ko, iespējams, lietojat Jūs vai Jūsu bērns.
Ja Jūs esat lietojis vai Jūsu bērns ir lietojis Kaletra vairāk nekā noteikts
- Ja Jūs saprotat, ka esat lietojis Kaletra vairāk nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu. - Ja Jūs nevarat sazināties ar savu ārstu, dodieties uz slimnīcu.
Ja Jūs esat aizmirsis vai Jūsu bērns ir aizmirsis lietot Kaletra
- Ja Jūs konstatējat, ka esat izlaidis devu sešu stundu laikā pēc ierastā lietošanas laika, pēc iespējas ātrāk ieņemiet izlaisto, un tad turpiniet regulāri lietot parasto devu, kā norādījis Jūsu ārsts.
- Ja Jūs konstatējat, ka pēc ierastās devas lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā sešas stundas, nelietojiet aizmirsto devu, bet nākamo devu lietojat ierastajā lietošanas laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs vai Jūsu bērns pārtraucat lietot Kaletra
- Nemainiet dienas devu un nepārtrauciet Kaletra lietošanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. - Kaletra jālieto divas reizes dienā katru dienu, lai palīdzētu kontrolēt HIV infekciju, neatkarīgi
no tā, cik labi Jūs jūtaties. - Lietojot Kaletra saskaņā ar ieteikumiem, Jums būs labākas izredzes aizkavēt rezistences
veidošanos pret šīm zālēm. - Ja kāda blakusparādība traucē lietot Kaletra kā norādīts, nekavējoties informējiet ārstu. - Lai zāles negaidīti nebeigtos, vienmēr pārliecinieties, ka Jums ir pietiekami daudz Kaletra.
Pirms ceļojuma vai pirms uzturēšanās slimnīcā pārliecinieties, vai Jums pietiks Kaletra līdz brīdim, kad varēsiet saņemt jaunu iepakojumu. - Turpiniet lietot šīs zāles, līdz ārsts Jums dos citus norādījumus.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Kaletra var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Var būt grūti atšķirt blakusparādības, ko izraisījusi Kaletra, un blakusparādības, ko var izraisīt citas vienlaikus lietotas zāles un HIV infekcijas komplikācijas.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Pacienti, kuri lietoja šīs zāles, ziņoja par tālāk minētām blakusparādībām. Ir svarīgi, lai Jūs informētu ārstu par šiem vai jebkādiem citiem simptomiem. Ja blakusparādības neizzūd vai pat pastiprinās, meklējiet medicīnisku palīdzību.
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no katriem 10 pacientiem: - caureja; - slikta dūša; - augšējo elpceļu infekcijas.
Bieži: var skart 1 no katriem 10 pacientiem: - aizkuņģa dziedzera iekaisums; - vemšana, palielināts vēders, sāpes vēdera augšdaļā un lejasdaļā, meteorisms, gremošanas
traucējumi, samazināta apetīte, kuņģa satura atvilnis barības vadā, kas var izraisīt sāpes;
145

- Izstāstiet savam ārstam, ja Jums ir slikta dūša, vemšana vai sāpes vēderā, jo tas var liecināt par pankreatītu (aizkuņģa dziedzera iekaisumu).
- kuņģa, tievo zarnu vai resnās zarnas tūskainība vai iekaisums; - paaugstināts holesterīna līmenis Jūsu asinīs, paaugstināts triglicerīdu (taukvielu paveids) līmenis
Jūsu asinīs, augsts asinsspiediens; - samazināta organisma spēja pārstrādāt cukuru, tai skaitā cukura diabēts, svara zudums; - zems sarkano asins ķermenīšu skaits, zems balto asins ķermenīšu skaits, kas parasti piedalās
cīņā pret infekciju; - izsitumi, ekzēma, zvīņu uzkrāšanās taukainā ādā; - reibonis, trauksme, grūtības gulēt; - noguruma sajūta, enerģijas un spēka iztrūkums, galvassāpes, ieskaitot migrēnu; - hemoroīdi; - aknu iekaisums, tai skaitā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās; - alerģiskas reakcijas, tai skaitā nātrene un mutes iekaisums; - apakšējo elpceļu infekcijas; - limfmezglu palielināšanās; - impotence, patoloģiski stipra vai ilgstoša menstruālā asiņošana vai menstruāciju iztrūkums; - muskuļu traucējumi, piemēram, vājums un spazmas, sāpes locītavās, muskuļos un mugurā; - perifērās nervu sistēmas nervu bojājumi; - nakts svīšana, nieze, izsitumi, tai skaitā, puni uz ādas, ādas iekaisums, ādas un matu poru
iekaisums, šķidruma uzkrāšanās šūnās vai audos.
Retāk: var skart 1 no katriem 100 pacientiem: - patoloģiski sapņi; - garšas izmaiņas vai zudums; - matu izkrišana; - patoloģiskas izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), ko sauc par atrioventrikulāru blokādi; - pangu veidošanās Jūsu artēriju iekšpusē, kas var izraisīt sirdslēkmi vai insultu; - asinsvadu un kapilāru iekaisums; - žultsceļu iekaisums; - nekontrolēta ķermeņa kratīšanās; - aizcietējumi; - dziļo vēnu iekaisums sakarā ar asins trombu; - sausa mute; - nespēja kontrolēt zarnu darbību; - tievo zarnu sākumdaļas, kas atrodas uzreiz aiz kuņģa, iekaisums, ievainojums vai čūla
gremošanas traktā, asiņošana no zarnu trakta vai no taisnās zarnas; - sarkanie asins ķermenīši urīnā; - tauku nogulsnēšanās aknās, palielinātas aknas; - sēklinieku nefunkcionēšana; - simptomu uzliesmojums, kas saistīti ar neaktīvu Jūsu ķermeņa infekciju (imunitātes
atjaunošanās); - palielināta apetīte; - patoloģiski augsts bilirubīna (pigments, kas rodas sabrūkot sarkanajiem asins ķermenīšiem)
līmenis asinīs; - samazināta dzimumtieksme; - nieru iekaisums; - kaulu atmiršana, ko izraisa slikta asins apgāde šim rajonam; - jēlums vai čūlas mutē, kuņģa un zarnu iekaisums; - nieru mazspēja; - muskuļšķiedru sabrukšana, kā rezultātā notiek muskuļšķiedru satura (mioglobīna) izdalīšanās
asinsritē; - troksnis vienā vai abās ausīs, piemēram, zumēšana, zvanīšana vai svilpšana; - trīce; - patoloģiska vienas vārstules slēgšanās (Jūsu sirds trikuspidālā vārstule); - vertigo (griešanās sajūta); - redzes traucējumi, patoloģiska redze;
146

- svara pieaugums.
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms: Citas ziņotās Kaletra izraisītas blakusparādības: - dzeltena āda vai acs baltumi (dzelte); - smagi vai dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas vai čūlas (Stīvensa-Džonsona sindroms un erythema
multiforme).
Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par tām izstāstīt ārstam vai farmaceitam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Kaletra
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. - Nelietot Kaletra pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz pudeles.
Kā un cik ilgi drīkst uzglabāt Kaletra?
- Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). - Uzglabāšana lietošanas laikā: turot ārpus ledusskapja, uzglabāt temperatūrā līdz 25°C,
neizlietotās zāles jāiznīcina pēc 42 dienām (6 nedēļām). Ieteicams uz iepakojuma uzrakstīt datumu, kurā iepakojums izņemts no ledusskapja. - Nedrīkst pakļaut pārmērīgai siltuma ietekmei. - Ļoti svarīgi ir uzglabāt Kaletra oriģinālajā pudelē un uzlieciet pudeles vāciņu atpakaļ pēc katras devas. Nepārlejiet to citā iepakojumā.
Kā ir jāatbrīvojas no neizlietotās Kaletra?
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Kaletra satur
Aktīvās vielas ir lopinavīrs un ritonavīrs. Katrs Kaletra šķīduma iekšķīgai lietošanai mililitrs satur 80 mg lopinavīra un 20 mg ritonavīra.
Citas sastāvdaļas ir:
etilspirts, kukurūzas sīrups ar augstu fruktozes koncentrāciju, propilēnglikols, attīrīts ūdens, glicerīns, povidons, magnasweet-110 aromātviela (monoamonija glicirizināta un glicerīna maisījums), vaniļas aromātviela (satur p-hidroksibenzoskābi, p-hidroksibenzaldehīdu, vanilīnskābi, vanilīnu, heliotropīnu, etilvanilīnu), polioksil-40-hidrogenēta rīcineļļa, karameļu aromātviela (satur etilmaltolu, etilvanilīnu, acetoīnu, dihidrokumarīnu, propilēnglikolu), acesulfāma kālija sāls, saharīna nātrija sāls, nātrija hlorīds, piparmētru eļļa, nātrija citrāts, citronskābe, levomentols.
147

Kaletra ārējais izskats un iepakojums

Kaletra šķīdums iekšķīgai lietošanai ir pildīts daudzdevu dzintara krāsas pudelēs ar 60 ml katrā. Katrs Kaletra ml satur 80 mg lopinavīra un 20 mg ritonavīra.

Ir pieejami divu izmēru iepakojumi: • 120 ml (divas pudeles pa 60 ml), divu pudeļu iepakojums satur arī divas 2 ml šļirces ar 0,1 ml
iedaļām. Tilpumiem līdz 2 ml. Lielākiem tilpumiem ir pieejams cits iepakojums. • 300 ml (piecas pudeles pa 60 ml), piecu pudeļu iepakojums satur arī piecas 5 ml šļirces ar 0,1 ml iedaļām. Tilpumiem, kas pārsniedz 2 ml. Mazākiem tilpumiem ir pieejams cits iepakojums.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Vācija

Ražotājs: Aesica Queenborough Ltd, Queenborough, Kent ME11 5EL, Lielbritānija AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nīderlande AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0

España AbbVie Spain, S.L.U.

Polska AbbVie Polska Sp. z o.o.

148

Tel: +34 9 1 384-0910
France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

149

Lietošanas instrukcija: informācija zāļu lietotājam
Kaletra 200 mg/50 mg apvalkotās tabletes lopinavirum/ritonavirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums vai Jūsu bērnam svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums vai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu
pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. ­ Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Kaletra un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Kaletra lietošanas 3. Kā lietot Kaletra 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Kaletra 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Kaletra un kādam nolūkam to lieto
- Ārsts Jums parakstījis Kaletra, lai palīdzētu kontrolēt cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju. Kaletra to veic, palēninot infekcijas izplatīšanos Jūsu organismā.
- Kaletra neizārstē HIV infekciju vai AIDS. - Kaletra lieto bērniem, kuri ir 2 gadus veci vai vecāki, pusaudžiem un pieaugušajiem, kuri ir
inficēti ar HIV – vīrusu, kas izraisa AIDS. - Kaletra satur aktīvās vielas – lopinavīru un ritonavīru. Kaletra ir pretretrovīrusu zāles. Tās
pieder pie zāļu grupas, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. - Kaletra tiek nozīmēta lietošanai kombinācijā ar citām pretvīrusu zālēm. Jūsu ārsts pārrunās ar
Jums un noteiks, kādas zāles Jums ir piemērotākas.
2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Kaletra lietošanas
Nelietojiet Kaletra šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret lopinavīru, ritonavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi.
Nelietojiet Kaletra kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm: - astemizolu vai terfenadīnu (parasti lieto, lai ārstētu alerģijas simptomus - šīs zāles var iegādāties
arī bez receptes); - perorāli (iekšķīgi) lietotu midazolāmu, triazolāmu (lieto trauksmes un/vai miega traucējumu
mazināšanai); - pimozīdu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai); - kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai); - lurazidonu (lieto depresijas ārstēšanai); - ranolazīnu (lieto hronisku sāpju krūtīs (stenokardija) ārstēšanai); - cisaprīdu (lieto, lai mazinātu noteiktus kuņģa darbības traucējumus); - ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu, metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai); - amiodaronu vai dronedaronu (lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai); - lovastatīnu, simvastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs); - alfuzosīnu (lieto vīriešiem, lai ārstētu palielinātas prostatas simptomus (labdabīgu prostatas
hiperplāziju (LPH)));
150

- fuzidīnskābi (lieto, lai ārstētu ādas infekcijas, ko izraisa Staphylococcus baktērijas, piemēram, impetigo un inficētu dermatītu). Fuzidīnskābes lietošanu, lai ārstētu ilgstošas kaulu un locītavu infekcijas, jāveic ārsta uzraudzībā (skatīt punktā “Citas zāles un Kaletra”);
- kolhicīnu (tiek lietots pret podagru), ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi (skatīt apakšpunktu “Citas zāles un Kaletra”);
- elbasvīru/grazoprevīru (lieto hroniskas C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai); - ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar dasabuvīru vai bez tā (lieto hroniskas C hepatīta vīrusa
(HCV) infekcijas ārstēšanai); - avanafilu vai vardenafilu (lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai); - sildenafilu lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai (augsts asinsspiediens plaušu artērijā).
Sildenafila lietošana pacientiem erektīlās disfunkcijas ārstēšanai var būt ārsta uzraudzībā (skatīt “Citas zāles un Kaletra”); - zāles, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).
Informāciju par dažām citām zālēm, kuru lietošanas gadījumā jāievēro īpaša piesardzība, lasiet zāļu sarakstā tālāk tekstā aiz „Citas zāles un Kaletra”.
Ja pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm, jautājiet ārstam par nepieciešamību veikt izmaiņas vai nu kāda Jūsu stāvokļa ārstēšanā, vai pretvīrusu terapijā.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Kaletra lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Svarīga informācija
- Cilvēkiem lietojot Kaletra joprojām var attīstīties infekcijas vai slimības, kas saistītas ar HIV infekciju un AIDS. Tādēļ ir svarīgi atrasties ārsta uzraudzībā, kamēr lietojat Kaletra.
- Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Izstāstiet ārstam, ja Jums vai Jūsu bērnam ir vai agrāk ir bijusi
- A un B tipa hemofīlija. Kaletra var palielināt asiņošanas risku; - cukura diabēts, jo pacientiem, kuri lietojuši Kaletra, ziņots par paaugstinātu glikozes līmeni
asinīs; - aknu slimības, jo pacientiem ar pārciestām aknu slimībām, tai skaitā, hronisku B vai
C hepatītu, ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks.
Informējiet savu ārstu, ja Jums vai Jūsu bērnam ir
- slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, apgrūtināta elpošana un izteikts muskuļu vājums kājās un rokās, jo šie simptomi var liecināt par paaugstinātu pienskābes līmeni;
- slāpes, bieža urinēšana, redzes miglošanās vai ķermeņa masas samazināšanās, jo tas var liecināt par paaugstinātu glikozes līmeni asinīs;
- slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, jo stipra triglicerīdu (taukvielu asinīs) līmeņa paaugstināšanās tiek uzskatīta par pankreatīta (aizkuņģa dziedzera iekaisuma) riska faktoru, un šie simptomi var liecināt par šo traucējumu;
- dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistisku infekciju anamnēzē iepriekšējās infekcijas iekaisuma pazīmes un simptomi var parādīties neilgi pēc pret-HIV terapijas uzsākšanas. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnsistēmas darbības uzlabošanās, kas ļauj organismam cīnīties ar infekcijām, kas var pastāvēt pat bez jebkādiem redzamiem simptomiem. Papildus oportūnistiskām infekcijām, autoimūni traucējumi (stāvoklis, kas rodas, kad imūnsistēma uzbrūk veseliem ķermeņa audiem) var parādīties arī pēc zāļu, kas paredzētas HIV infekcijas ārstēšanai, lietošanas uzsākšanas. Autoimūni traucējumi var rasties vairākus mēnešus
151

pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja Jūs ievērojat jebkādus infekcijas simptomus vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājums, nespēks, kas sākoties rokās un kājās, pārvietojas uz augšu pa visu ķermeni, sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāte, lūdzu, nekavējoties par to informējiet savu ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu; - locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības, jo dažiem pacientiem, kuri lieto šīs zāles, var sākties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asiņu apgādes zudums kaulos). Daži no šīs slimības riska faktoriem ir kombinētas pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija (imūnās sistēmas aktivitātes samazināšanās), palielināts ķermeņa masas indekss; - muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, īpaši apvienojumā ar šīm zālēm. Retos gadījumos šīs muskuļu slimības ir bijušas nopietnas; - reiboņa, apskurbuma simptomi, ģībšana vai patoloģiska sirdsdarbības sajūta. Kaletra var izraisīt Jūsu sirds ritma un Jūsu sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas. Šīs izmaiņas var būt redzamas EKG (elektrokardiogrammā).
Citas zāles un Kaletra
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūs vai Jūsu bērns lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot: • antibiotikas (piemēram, rifabutīns, rifampicīns, klaritromicīns); • pretvēža zāles (piemēram, afatinibs, ceritinibs, ibrutinibs, venetoklakss, lielākā daļa tirozīna
kināzes inhibitori, tādi kā dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns un vinblastīns); • antikoagulanti (piemēram, varfarīns, rivaroksabāns, vorapaksars); • antidepresanti (piemēram, trazodons, bupropions); • pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, lamotrigīns un
valproāts); • pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols); • zāles pret podagru (piemēram, kolhicīns). Ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi,
nelietojiet Kaletra vienlaikus ar kolhicīnu (skatīt arī iepriekš, “Nelietojiet Kaletra šādos gadījumos”); • zāles pret tuberkulozi (bedahilīns, delamanīds); • pretvīrusu līdzekļi, ko lieto hroniska C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem (piemēram, boceprevīrs, simeprevīrs un telaprevīrs); • zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (piemēram, sildenafils un tadalafils); • fuzidīnskābi lieto, lai ārstētu ilgstošas kaulu un locītavu infekcijas (piemēram, osteomielīts); • sirds zāles, to skaitā: − digoksīns; − kalcija kanālu antagonisti (piemēram, felodipīns, nifedipīns, nikardipīns); − zāles sirdsdarbības ritma koriģēšanai (piemēram, bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns,
hinidīns); • HIV CCR5 antagonisti (piemēram, maraviroks); • HIV-1 integrāzes inhibitori (piemēram, raltegravīrs); • levotiroksīns (lieto, lai ārstētu vairogdziedzera darbības traucējumus); • zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs (piemēram, atorvastatīns, lovastatīns, rosuvastatīns
vai simvastatīns); • zāles astmas un citu ar plaušām saistītu traucējumu ārstēšanai, piemēram, hroniska obstruktīva
plaušu slimība (HOPS) (piemēram, salmeterols); • zāles plaušu arteriālās hipertensijas (augsts asinsspiediens plaušu artērijā) ārstēšanai (piemēram,
bosentāns, riociguats, sildenafils, tadalafils); • imūnsistēmu ietekmējošas zāles (piemēram, ciklosporīns, sirolīms (rapamicīns), takrolīms); • zāles smēķēšanas atmešanas atvieglošanai (piemēram, bupropions); • pretsāpju līdzekļi (piemēram, fentanils); • morfīnam līdzīgas zāles (piemēram, metadons); • nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI) (piemēram, efavirenzs, nevirapīns);
152

• iekšķīgi lietojami pretpapaugļošanās līdzekļi vai kontraceptīva plākstera lietošana, lai izsargātos no grūtniecības (skatīt punktu tālāk „Pretapaugļošanās līdzekļi”);
• proteāžu inhibitori (piemēram, fosamprenavīrs, indinavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, tipranavīrs); • sedatīvi līdzekļi (piemēram, injekcijas veidā ievadīts midazolāms); • steroīdi (piemēram, budezonīds, deksametazons, flutikazona propionāts, etinilestradiols,
triamcinolons).
Informāciju par zālēm, kuras nedrīkst lietot kopā ar Kaletra, lasiet punktā „Nelietojiet Kaletra kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm” iepriekš tekstā.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūs vai Jūsu bērns lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, arī par tādām, ko izsniedz bez receptes.
Zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (avanafils, vardenafils, sildenafils, tadalafils) - Nelietojiet Kaletra, ja pašlaik lietojat avanafilu vai vardenafilu. - Jūs nedrīkstat lietot Kaletra vienlaicīgi ar sildenafilu, lai ārstētu plaušu arteriālo hipertensiju
(augsts asinsspiediens plaušu artērijā) (skatīt arī punktu Nelietojiet Kaletra šādos gadījumos iepriekš tekstā). - Ja lietojat sildenafilu vai tadalafilu kopā ar Kaletra, Jums var rasties tādas blakusparādības kā pazemināts asinsspiediens, ģībonis, redzes pārmaiņas un par 4 stundām ilgāka dzimumlocekļa erekcija. Ja erekcija ilgst vairāk par 4 stundām, Jums nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība, lai izvairītos no paliekoša dzimumlocekļa bojājuma. Ārsts var Jums izskaidrot šos simptomus.
Pretapaugļošanās līdzekļi
- Ja lietojat perorālos pretapaugļošanās līdzekļus vai kontracepcijas plāksteri, lai izsargātos no grūtniecības, Jums jāizmanto papildus vai cita veida pretapaugļošanās metode (piemēram, prezervatīvs), jo Kaletra var mazināt perorālo un plākstera veida pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti.
- Kaletra nemazina HIV nodošanas risku citiem cilvēkiem. Dzimumkontakta laikā jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi, lai nepieļautu slimības pārnešanu (piemēram, jāizmanto prezervatīvi).
Grūtniecība un barošana ar krūti
- Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
- Sievietes barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot Kaletra, ja vien ārsts nav īpaši norādījis. - Ar HIV inficētām sievietēm ir ieteicams nebarot bērnu ar krūti, jo pastāv iespēja ar mātes pienu
bērnu inficēt ar HIV.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Kaletra iespējamā ietekme uz spēju vadīt autotransportu vai apkalpot mehānismus nav īpaši pārbaudīta. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja izjūtat kādas blakusparādības (piemēram, sliktu dūšu), kas var ietekmēt Jūsu spēju droši veikt šādas darbības. Tā vietā, sazinieties ar ārstu.
3. Kā lietot Kaletra
Svarīgi ir Kaletra tabletes norīt veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.
- Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. - Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
153

Cik daudz Kaletra jālieto un kad?
Lietošana pieaugušajiem
- Parastā deva pieaugušajiem ir pa 400 mg/100 mg divas reizes dienā, t. i., ik pēc 12 stundām, kombinācijā ar citiem pret-HIV līdzekļiem. Pieauguši pacienti, kuri agrāk nav lietojuši citas pretvīrusu zāles, var lietot Kaletra tabletes arī reizi dienā 800 mg/200 mg devas veidā. Ārsts pateiks, cik tablešu jālieto. Pieaugušie pacienti, kuri iepriekš ir saņēmuši citas pretvīrusu zāles, var lietot Kaletra tabletes reizi dienā 800 mg/200 mg devas veidā, ja viņu ārsts tā ir nolēmis.
- Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā kopā ar efavirenzu, nevirapīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu.
- Kaletra tabletes var lietot gan kopā ar uzturu, gan atsevišķi.
Lietošana bērniem
- Ārsts noteiks bērnam nepieciešamo devu (tablešu skaitu), ņemot vērā bērna auguma garumu un ķermeņa masu.
- Kaletra tabletes var lietot gan kopā ar uzturu, gan atsevišķi.
Kaletra ir pieejama arī 100 mg/25 mg apvalkoto tablešu veidā. Kaletra iekšķīgi lietojamais šķīdums pieejams pacientiem, kuri nespēj lietot tabletes.
Ja Jūs vai Jūsu bērns ir lietojis Kaletra vairāk nekā noteikts
- Ja Jūs saprotat, ka esat lietojis Kaletra vairāk nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu. - Ja Jūs nevarat sazināties ar savu ārstu, dodieties uz slimnīcu.
Ja Jūs vai Jūsu bērns ir aizmirsis lietot Kaletra
Ja Jūs lietojat Kaletra divas reizes dienā - Ja Jūs konstatējat, ka esat izlaidis devu sešu stundu laikā pēc ierastā lietošanas laika, pēc iespējas
ātrāk ieņemiet izlaisto, un tad turpiniet regulāri lietot parasto devu, kā norādījis Jūsu ārsts.
- Ja Jūs konstatējat, ka pēc ierastās devas lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā sešas stundas, nelietojiet aizmirsto devu, bet nākamo devu lietojiet ierastajā lietošanas laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs lietojat Kaletra vienreiz dienā - Ja Jūs konstatējat, ka esat izlaidis devu divpadsmit stundu laikā pēc ierastā lietošanas laika, pēc
iespējas ātrāk ieņemiet izlaisto, un tad turpiniet regulāri lietot parasto devu, kā norādījis Jūsu ārsts.
- Ja Jūs konstatējat, ka pēc ierastās devas lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā divpadsmit stundas, nelietojiet aizmirsto devu, bet nākamo devu lietojiet ierastajā lietošanas laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs vai Jūsu bērns pārtrauc lietot Kaletra
- Nemainiet dienas devu un nepārtrauciet Kaletra lietošanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. - Kaletra jālieto divas reizes dienā katru dienu, lai palīdzētu kontrolēt HIV infekciju, neatkarīgi
no tā, cik labi Jūs jūtaties. - Lietojot Kaletra saskaņā ar ieteikumiem, Jums būs labākas izredzes aizkavēt rezistences
veidošanos pret šīm zālēm. - Ja kāda blakusparādība traucē lietot Kaletra kā norādīts, nekavējoties informējiet ārstu. - Lai zāles negaidīti nebeigtos, vienmēr pārliecinieties, ka Jums ir pietiekami daudz Kaletra.
Pirms ceļojuma vai pirms uzturēšanās slimnīcā pārliecinieties, vai Jums pietiks Kaletra līdz brīdim, kad varēsiet saņemt jaunu iepakojumu.
154

- Turpiniet lietot šīs zāles, līdz ārsts Jums dos citus norādījumus.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Kaletra var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Var būt grūti atšķirt blakusparādības, ko izraisījusi Kaletra, un blakusparādības, ko var izraisīt citas vienlaikus lietotas zāles un HIV infekcijas komplikācijas.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Pacienti, kuri lietoja šīs zāles, ziņoja par tālāk minētām blakusparādībām. Ir svarīgi, lai Jūs informētu ārstu par šiem vai jebkādiem citiem simptomiem. Ja blakusparādības neizzūd vai pastiprinās, meklējiet medicīnisku palīdzību.
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no katriem 10 pacientiem: - caureja; - slikta dūša; - augšējo elpceļu infekcijas.
Bieži: var skart 1 no katriem 10 pacientiem: - aizkuņģa dziedzera iekaisums; - vemšana, palielināts vēders, sāpes vēdera augšdaļā un lejasdaļā, meteorisms, gremošanas
traucējumi, samazināta apetīte, kuņģa satura atvilnis barības vadā, kas var izraisīt sāpes; - Izstāstiet savam ārstam, ja Jums ir slikta dūša, vemšana vai sāpes vēderā, jo tas var
liecināt par pankreatītu (aizkuņģa dziedzera iekaisumu), - kuņģa, tievo zarnu vai resnās zarnas tūskainība vai iekaisums; - paaugstināts holesterīna līmenis Jūsu asinīs, paaugstināts triglicerīdu (taukvielu paveids) līmenis
Jūsu asinīs, augsts asinsspiediens; - samazināta organisma spēja pārstrādāt cukuru, tai skaitā cukura diabēts, svara zudums; - zems sarkano asins ķermenīšu skaits, zems balto asins ķermenīšu skaits, kas parasti piedalās
cīņā pret infekciju; - izsitumi, ekzēma, zvīņu uzkrāšanās taukainā ādā; - reibonis, trauksme, grūtības gulēt; - noguruma sajūta, enerģijas un spēka iztrūkums, galvassāpes, ieskaitot migrēnu; - hemoroīdi; - aknu iekaisums, tai skaitā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās; - alerģiskas reakcijas, tai skaitā nātrene un mutes iekaisums; - apakšējo elpceļu infekcijas; - limfmezglu palielināšanās; - impotence, patoloģiski stipra vai ilgstoša menstruālā asiņošana vai menstruāciju iztrūkums; - muskuļu traucējumi, piemēram, vājums un spazmas, sāpes locītavās, muskuļos un mugurā; - perifērās nervu sistēmas nervu bojājumi; - nakts svīšana, nieze, izsitumi, tai skaitā, puni uz ādas, ādas iekaisums, ādas un matu poru
iekaisums, šķidruma uzkrāšanās šūnās vai audos.
Retāk: var skart 1 no katriem 100 pacientiem: - patoloģiski sapņi; - garšas izmaiņas vai zudums; - matu izkrišana; - patoloģiskas izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), ko sauc par atrioventrikulāru blokādi; - pangu veidošanās Jūsu artēriju iekšpusē, kas var izraisīt sirdslēkmi vai insultu; - asinsvadu un kapilāru iekaisums; - žultsceļu iekaisums; - nekontrolēta ķermeņa kratīšanās;
155

- aizcietējumi; - dziļo vēnu iekaisums sakarā ar asins trombu; - sausa mute; - nespēja kontrolēt zarnu darbību; - tievo zarnu sākumdaļas, kas atrodas uzreiz aiz kuņģa, iekaisums, ievainojums vai čūla
gremošanas traktā, asiņošana no zarnu trakta vai no taisnās zarnas; - sarkanie asins ķermenīši urīnā; - tauku nogulsnēšanās aknās, palielinātas aknas; - sēklinieku nefunkcionēšana; - simptomu uzliesmojums, kas saistīti ar neaktīvu Jūsu ķermeņa infekciju (imunitātes
atjaunošanās); - palielināta apetīte; - patoloģiski augsts bilirubīna (pigments, kas rodas sabrūkot sarkanajiem asins ķermenīšiem)
līmenis asinīs; - samazināta dzimumtieksme; - nieru iekaisums; - kaulu atmiršana, ko izraisa slikta asins apgāde šim rajonam; - jēlums vai čūlas mutē, kuņģa un zarnu iekaisums; - nieru mazspēja; - muskuļšķiedru sabrukšana, kā rezultātā notiek muskuļšķiedru satura (mioglobīna) izdalīšanās
asinsritē; - troksnis vienā vai abās ausīs, piemēram, zumēšana, zvanīšana vai svilpšana; - trīce; - patoloģiska vienas vārstules slēgšanās (Jūsu sirds trikuspidālā vārstule); - vertigo (griešanās sajūta); - redzes traucējumi, patoloģiska redze; - svara pieaugums.
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms: Citas ziņotās Kaletra izraisītas blakusparādības: - dzeltena āda vai acs baltumi (dzelte); - smagi vai dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas vai čūlas (Stīvensa-Džonsona sindroms un erythema multiforme).
Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par tām izstāstīt ārstam vai farmaceitam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Kaletra
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. - Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. - Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Kā ir jāatbrīvojas no neizlietotās Kaletra?
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
156

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Kaletra satur

Aktīvās vielas ir lopinavīrs un ritonavīrs. Katra Kaletra tablete satur 200 mg lopinavīra un 50 mg ritonavīra.

Citas sastāvdaļas ir šādas:

Tablete Kopovidons, sorbitāna laurāts, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, nātrija stearilfumarāts.

Tabletes apvalks

Hipromeloze, titāna dioksīds, makrogols, tips 400 (polietilēnglikols 400), hidroksipropilceluloze, talks, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, makrogols, tips 3350 (polietilēnglikols 3350), dzeltenais dzelzs oksīds E172, polisorbāts 80.

Kaletra ārējais izskats un iepakojums

- Kaletra apvalkotās tabletes ir dzeltenas ar iespiedumu [Abbott logo] un “KA”.

Kaletra apvalkotās tabletes ir pieejamas iepakojumos, kas satur 120 tabletes (1 plastmasas pudele ar 120 tabletēm) un multipakās, kurās ir 3 plastmasas pudeles ar 120 tabletēm katrā (360 tabletes). Ir pieejami arī blisteriepakojumi ar 120 tabletēm (1 kastīte ar 120 tabletēm vai 3 kastītes ar 40 tabletēm katrā). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Vācija

Ražotājs AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Vācija Fournier Laboratories Ireland Limited, Carrigtwohill Business Park, Anngrove, Carrigtwohill, Co.
Cork, Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111

Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

157

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011
Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
España AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910
France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843
Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
Polska AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

158

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Kaletra 100 mg/25 mg apvalkotās tabletes lopinavirum/ritonavirum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums vai Jūsu bērnam svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums vai Jūsu bērnam. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu
pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. ­ Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Kaletra un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Kaletra lietošanas 3. Kā lietot Kaletra 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Kaletra 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Kaletra un kādam nolūkam to lieto
- Ārsts Jums parakstījis Kaletra, lai palīdzētu kontrolēt cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju. Kaletra to veic, palēninot infekcijas izplatīšanos Jūsu organismā.
- Kaletra neizārstē HIV infekciju vai AIDS. - Kaletra lieto bērniem, kuri ir 2 gadus veci vai vecāki, pusaudžiem un pieaugušajiem, kuri ir
inficēti ar HIV – vīrusu, kas izraisa AIDS. - Kaletra satur aktīvās vielas – lopinavīru un ritonavīru. Kaletra ir pretretrovīrusu zāles. Tās
pieder pie zāļu grupas, ko sauc par proteāzes inhibitoriem. - Kaletra paraksta lietošanai kombinācijā ar citiem pretvīrusu līdzekļiem. Ārsts pārrunās ar Jums
un noteiks, kādas zāles Jums ir piemērotākas.
2. Kas Jums vai Jūsu bērnam jāzina pirms Kaletra lietošanas
Nelietojiet Kaletra šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret lopinavīru, ritonavīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir smagi aknu darbības traucējumi.
Nelietojiet Kaletra kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm: - astemizolu vai terfenadīnu (parasti lieto, lai ārstētu alerģijas simptomus - šīs zāles var iegādāties
arī bez receptes); - perorāli (iekšķīgi) lietotu midazolāmu, triazolāmu (lieto trauksmes un/vai miega traucējumu
mazināšanai); - pimozīdu (lieto šizofrēnijas ārstēšanai); - kvetiapīnu (lieto šizofrēnijas, bipolāru traucējumu un depresijas ārstēšanai); - lurazidonu (lieto depresijas ārstēšanai); - ranolazīnu (lieto hronisku sāpju krūtīs (stenokardija) ārstēšanai); - cisaprīdu (lieto, lai mazinātu noteiktus kuņģa darbības traucējumus); - ergotamīnu, dihidroergotamīnu, ergonovīnu, metilergonovīnu (lieto galvassāpju ārstēšanai); - amiodaronu vai dronedaronu (lieto sirdsdarbības traucējumu ārstēšanai); - lovastatīnu, simvastatīnu (lieto holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs); - alfuzosīnu (lieto vīriešiem, lai ārstētu palielinātas prostatas simptomus (labdabīgu prostatas
hiperplāziju (LPH));
159

- fuzidīnskābi (lieto, lai ārstētu ādas infekcijas, ko izraisa Staphylococcus baktērijas, piemēram, impetigo un inficētu dermatītu). Fuzidīnskābes lietošanu, lai ārstētu ilgstošas kaulu un locītavu infekcijas, jāveic ārsta uzraudzībā (skatīt punktā “Citas zāles un Kaletra”);
- kolhicīnu (tiek lietots pret podagru), ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi (skatīt apakšpunktu “Citas zāles un Kaletra”);
- elbasvīru/grazoprevīru (lieto hroniskas C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai); - ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar dasabuvīru vai bez tā (lieto hroniskas C hepatīta vīrusa
(HCV) infekcijas ārstēšanai); - avanafilu vai vardenafilu (lieto erektīlās disfunkcijas ārstēšanai); - sildenafilu lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai (augsts asinsspiediens plaušu artērijā).
Sildenafila lietošana pacientiem erektīlās disfunkcijas ārstēšanai var būt ārsta uzraudzībā (skatīt punktā “Citas zāles un Kaletra”); - zāles, kuru sastāvā ir divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum).
Informāciju par dažām citām zālēm, kuru lietošanas gadījumā jāievēro īpaša piesardzība, lasiet zāļu sarakstā tālāk tekstā aiz „Citas zāles un Kaletra”.
Ja pašlaik lietojat kādas no šīm zālēm, jautājiet ārstam par nepieciešamību veikt izmaiņas vai nu kāda Jūsu stāvokļa ārstēšanā, vai pretvīrusu terapijā.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms Kaletra lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Svarīga informācija
- Cilvēkiem lietojot Kaletra, vēl aizvien var attīstīties infekcijas vai citas slimības, kas saistītas ar HIV infekciju un AIDS. Tādēļ ir svarīgi atrasties ārsta uzraudzībā, kamēr lietojat Kaletra.
- Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā. Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Informējiet savu ārstu, ja Jums vai Jūsu bērnam ir vai agrāk bijusi
- A un B tipa hemofīlija. Kaletra var palielināt asiņošanas risku; - cukura diabēts, jo pacientiem, kuri lietojuši Kaletra, ziņots par paaugstinātu glikozes līmeni
asinīs; - aknu slimības, jo pacientiem ar pārciestām aknu slimībām, piemēram, hronisku B vai
C hepatītu, ir palielināts smagu un pat letālu aknu blakusparādību risks.
Pastāstiet ārstam, ja Jums vai Jūsu bērnam ir:
- slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, apgrūtināta elpošana un izteikts muskuļu vājums kājās un rokās, jo šie simptomi var liecināt par paaugstinātu pienskābes līmeni;
- slāpes, bieža urinēšana, redzes miglošanās vai ķermeņa masas samazināšanās, jo tas var liecināt par paaugstinātu glikozes līmeni asinīs;
- slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, jo stipra triglicerīdu (taukvielu asinīs) līmeņa paaugstināšanās tiek uzskatīta par pankreatīta (aizkuņģa dziedzera iekaisuma) riska faktoru, un šie simptomi var liecināt par šo traucējumu;
- dažiem pacientiem ar progresējošu HIV infekciju un oportūnistisku infekciju anamnēzē iepriekšējās infekcijas iekaisuma pazīmes un simptomi var parādīties neilgi pēc pret-HIV terapijas uzsākšanas. Uzskata, ka šos simptomus izraisa organisma imūnsistēmas darbības uzlabošanās, kas ļauj organismam cīnīties ar infekcijām, kas var pastāvēt pat bez jebkādiem redzamiem simptomiem. Papildus oportūnistiskām infekcijām, autoimūni traucējumi (stāvoklis, kas rodas, kad imūnsistēma uzbrūk veseliem ķermeņa audiem) var parādīties arī pēc zāļu, kas paredzētas HIV infekcijas ārstēšanai, lietošanas uzsākšanas. Autoimūni traucējumi var rasties vairākus mēnešus
160

pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja Jūs ievērojat jebkādus infekcijas simptomus vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājums, nespēks, kas sākoties rokās un kājās, pārvietojas uz augšu pa visu ķermeni, sirdsklauves, trīce vai hiperaktivitāte, lūdzu, nekavējoties par to informējiet savu ārstu, lai saņemtu nepieciešamo ārstēšanu; - locītavu stīvums, smeldze un sāpes (īpaši gūžās, ceļos un plecos) un apgrūtinātas kustības, jo dažiem pacientiem, kuri lieto šīs zāles, var sākties kaulu slimība, ko sauc par osteonekrozi (kaulaudu atmiršana, ko izraisa asiņu apgādes zudums kaulos). Daži no šīs slimības riska faktoriem ir kombinētas pretretrovīrusu terapijas ilgums, kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija (imūnās sistēmas aktivitātes samazināšanās), palielināts ķermeņa masas indekss; - muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums, īpaši apvienojumā ar šīm zālēm. Retos gadījumos šie muskuļu traucējumi var būt nopietni. - reiboņa, apskurbuma simptomi, ģībšana vai patoloģiska sirdsdarbības sajūta. Kaletra var izraisīt Jūsu sirds ritma un Jūsu sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas. Šīs izmaiņas var būt redzamas EKG (elektrokardiogrammā).
Citas zāles un Kaletra
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūs vai Jūsu bērns lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot: • antibiotikas (piemēram, rifabutīns, rifampicīns, klaritromicīns); • pretvēža zāles (piemēram, afatinibs, ceritinibs, ibrutinibs, venetoklakss, lielākā daļa tirozīna
kināzes inhibitori tādi kā dasatinibs un nilotinibs, arī vinkristīns un vinblastīns); • antikoagulanti (piemēram, varfarīns, rivaroksabāns, vorapaksars); • antidepresanti (piemēram, trazodons, bupropions); • pretepilepsijas līdzekļi (piemēram, karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls, lamotrigīns un
valproāts); • pretsēnīšu līdzekļi (piemēram, ketokonazols, itrakonazols, vorikonazols); • zāles pret podagru (piemēram, kolhicīns). Ja Jums ir nieru un/vai aknu darbības traucējumi,
nelietojiet Kaletra vienlaikus ar kolhicīnu (skatīt arī iepriekš, “Nelietojiet Kaletra šādos gadījumos”); • zāles pret tuberkulozi (bedahilīns, delamanīds); • pretvīrusu līdzekļi, ko lieto hroniska C hepatīta vīrusa (HCV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem (piemēram, boceprevīrs, simeprevīrs un telaprevīrs); • zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (piemēram, sildenafils un tadalafils); • fuzidīnskābi lieto, lai ārstētu ilgstošas kaulu un locītavu infekcijas (piemēram, osteomielīts); • sirds zāles, to skaitā: − digoksīns; − kalcija kanālu antagonisti (piemēram, felodipīns, nifedipīns, nikardipīns); − zāles sirdsdarbības ritma koriģēšanai (piemēram, bepridils, sistēmiski ievadīts lidokaīns,
hinidīns); • HIV CCR5 antagonisti (piemēram, maraviroks); • HIV-1 integrāzes inhibitori (piemēram, raltegravīrs); • levotiroksīns (lieto, lai ārstētu vairogdziedzera darbības traucējumus); • zāles holesterīna līmeņa pazemināšanai asinīs (piemēram, atorvastatīns, lovastatīns, rosuvastatīns
vai simvastatīns); • zāles astmas un citu ar plaušām saistītu traucējumu ārstēšanai, piemēram, hroniska obstruktīva
plaušu slimība (HOPS) (piemēram, salmeterols); • zāles plaušu arteriālās hipertensijas (augsts asinsspiediens plaušu artērijā) ārstēšanai (piemēram,
bosentāns, riociguats, sildenafils, tadalafils); • imūnsistēmu ietekmējošas zāles (piemēram, ciklosporīns, sirolīms (rapamicīns), takrolīms); • zāles smēķēšanas atmešanas atvieglošanai (piemēram, bupropions); • pretsāpju līdzekļi (piemēram, fentanils); • morfīnam līdzīgas zāles (piemēram, metadons); • nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI) (piemēram, efavirenzs, nevirapīns);
161

• iekšķīgi lietojami pretpapaugļošanās līdzekļi vai kontraceptīva plākstera lietošana, lai izsargātos no grūtniecības (skatīt punktu tālāk „Pretapaugļošanās līdzekļi”);
• proteāžu inhibitori (piemēram, fosamprenavīrs, indinavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, tipranavīrs); • sedatīvi līdzekļi (piemēram, injekcijas veidā ievadīts midazolāms); • steroīdi (piemēram, budezonīds, deksametazons, flutikazona propionāts, etinilestradiols,
triamcinolons).
Informāciju par zālēm, kuras nedrīkst lietot kopā ar Kaletra, lasiet punktā „Nelietojiet Kaletra kopā ar kādām no tālāk minētajām zālēm” iepriekš tekstā.
Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras Jūs vai Jūsu bērns lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, arī par tādām, ko izsniedz bez receptes. Zāles erektīlās disfunkcijas ārstēšanai (avanafils, vardenafils, sildenafils, tadalafils) - Nelietojiet Kaletra, ja pašlaik lietojat avanafilu vai vardenafilu. - Jūs nedrīkstat lietot Kaletra vienlaicīgi ar sildenafilu, lai ārstētu plaušu arteriālo hipertensiju
(augsts asinsspiediens plaušu artērijā) (skatīt arī punktā Nelietojiet Kaletra šādos gadījumos iepriekš tekstā). - Ja lietojat sildenafilu vai tadalafilu kopā ar Kaletra, Jums var rasties tādas blakusparādības kā pazemināts asinsspiediens, ģībonis, redzes pārmaiņas un par 4 stundām ilgāka dzimumlocekļa erekcija. Ja erekcija ilgst vairāk par 4 stundām, Jums nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība, lai izvairītos no paliekoša dzimumlocekļa bojājuma. Ārsts var Jums izskaidrot šos simptomus.
Pretapaugļošanās līdzekļi
- Ja lietojat perorālos pretapaugļošanās līdzekļus vai kontracepcijas plāksteri, lai izsargātos no grūtniecības, Jums jāizmanto papildus vai cita veida pretapaugļošanās metode (piemēram, prezervatīvs), jo Kaletra var mazināt perorālo un plākstera veida pretapaugļošanās līdzekļu efektivitāti.
- Kaletra nemazina HIV nodošanas risku citiem cilvēkiem. Dzimumkontakta laikā jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi, lai nepieļautu slimības pārnešanu (piemēram, jāizmanto prezervatīvi).
Grūtniecība un barošana ar krūti
- Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
- Sievietes barošanas ar krūti laikā nedrīkst lietot Kaletra, ja vien ārsts nav īpaši norādījis. - Ar HIV inficētām sievietēm ir ieteicams nebarot bērnu ar krūti, jo pastāv iespēja ar mātes pienu
bērnu inficēt ar HIV.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Kaletra iespējamā ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav īpaši pārbaudīta. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja izjūtat kādas blakusparādības (piemēram, sliktu dūšu), kas var ietekmēt Jūsu spēju droši veikt šādas darbības. Tā vietā, sazinieties ar ārstu.
3. Kā lietot Kaletra
Svarīgi ir Kaletra tabletes norīt veselas – tās nedrīkst košļāt, sadalīt vai sasmalcināt.
- Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. - Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
162

Cik daudz Kaletra jālieto un kad?
Lietošana pieaugušajiem
- Parastā deva pieaugušajiem ir pa 400 mg/100 mg divas reizes dienā, t. i., ik pēc 12 stundām, kombinācijā ar citiem pret-HIV līdzekļiem. Pieauguši pacienti, kuri agrāk nav lietojuši citas pretvīrusu zāles, var lietot Kaletra tabletes arī reizi dienā 800 mg/200 mg devas veidā. Ārsts pateiks, cik tablešu jālieto. Pieaugušie pacienti, kuri iepriekš ir saņēmuši citas pretvīrusu zāles, var lietot Kaletra tabletes reizi dienā 800 mg/200 mg devas veidā, ja viņu ārsts tā ir nolēmis.
- Kaletra nedrīkst lietot reizi dienā kopā ar efavirenzu, nevirapīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu un fenitoīnu.
- Kaletra tabletes var lietot gan kopā ar uzturu, gan atsevišķi.
Lietošana bērniem vecākiem par 2 gadiem
- Ārsts noteiks bērnam nepieciešamo devu (tablešu skaitu), ņemot vērā bērna auguma garumu un ķermeņa masu.
- Kaletra tabletes var lietot gan kopā ar uzturu, gan atsevišķi.
Kaletra ir pieejama arī 200 mg/50 mg apvalkoto tablešu veidā. Kaletra iekšķīgi lietojamais šķīdums pieejams pacientiem, kuri nespēj lietot tabletes.
Ja esat lietojis vai Jūsu bērns ir lietojis Kaletra vairāk nekā noteikts
- Ja aptverat, ka esat lietojis Kaletra vairāk nekā nepieciešams, nekavējoties sazinieties ar ārstu. - Ja nevarat sazināties ar savu ārstu, dodieties uz slimnīcu.
Ja Jūs esat aizmirsis vai Jūsu bērns ir aizmirsis lietot Kaletra
Ja Jūs lietojat Kaletra divas reizes dienā - Ja Jūs konstatējat, ka esat izlaidis devu sešu stundu laikā pēc ierastā lietošanas laika, pēc iespējas
ātrāk ieņemiet izlaisto, un tad turpiniet regulāri lietot parasto devu, kā norādījis Jūsu ārsts.
- Ja Jūs konstatējat, ka pēc ierastās devas lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā sešas stundas, nelietojiet aizmirsto devu, bet nākamo devu lietojiet ierastajā lietošanas laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs lietojat Kaletra vienreiz dienā - Ja Jūs konstatējat, ka esat izlaidis devu divpadsmit stundu laikā pēc ierastā lietošanas laika, pēc
iespējas ātrāk ieņemiet izlaisto, un tad turpiniet regulāri lietot parasto devu, kā norādījis Jūsu ārsts.
- Ja Jūs konstatējat, ka pēc ierastās devas lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā divpadsmit stundas nelietojiet aizmirsto devu, bet nākamo devu lietojiet ierastajā lietošanas laikā. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja Jūs vai Jūsu bērns pārtraucat lietot Kaletra
- Nemainiet dienas devu un nepārtrauciet Kaletra lietošanu, pirms neesat konsultējies ar ārstu. - Kaletra jālieto divas reizes dienā katru dienu, lai palīdzētu kontrolēt HIV infekciju, neatkarīgi
no tā, cik labi Jūs jūtaties. - Lietojot Kaletra saskaņā ar ieteikumiem, Jums būs labākas izredzes aizkavēt rezistences
veidošanos pret šīm zālēm. - Ja kāda blakusparādība traucē lietot Kaletra kā norādīts, nekavējoties informējiet ārstu. - Rūpējieties, lai vienmēr būtu pieejams pietiekams Kaletra daudzums un Jums nevajadzētu
izlaist devu. Pirms ceļojuma vai pirms uzturēšanās slimnīcā pārliecinieties, ka Jums pietiks Kaletra, līdz varēsiet saņemt jaunu iepakojumu. - Turpiniet lietot šīs zāles, līdz ārsts Jums dos citus norādījumus.
163

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Kaletra var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Var būt grūti atšķirt blakusparādības, ko izraisījusi Kaletra, un blakusparādības, ko var izraisīt citas vienlaikus lietotas zāles un HIV infekcijas komplikācijas.
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Pacienti, kuri lietoja šīs zāles, ziņoja par tālāk minētām blakusparādībām. Ir svarīgi, lai Jūs informētu ārstu par šiem vai jebkādiem citiem simptomiem. Ja blakusparādības neizzūd vai pastiprinās, meklējiet medicīnisku palīdzību.
Ļoti bieži: var skart vairāk nekā 1 no katriem 10 pacientiem: - caureja; - slikta dūša; - augšējo elpceļu infekcijas.
Bieži: var skart 1 no katriem 10 pacientiem: - aizkuņģa dziedzera iekaisums; - vemšana, palielināts vēders, sāpes vēdera augšdaļā un lejasdaļā, meteorisms, gremošanas
traucējumi, samazināta apetīte, kuņģa satura atvilnis barības vadā, kas var izraisīt sāpes; - Izstāstiet savam ārstam, ja Jums ir slikta dūša, vemšana vai sāpes vēderā, jo tas var
liecināt par pankreatītu (aizkuņģa dziedzera iekaisumu), - kuņģa, tievo zarnu vai resnās zarnas tūskainība vai iekaisums; - paaugstināts holesterīna līmenis Jūsu asinīs, paaugstināts triglicerīdu (taukvielu paveids) līmenis
Jūsu asinīs, augsts asinsspiediens; - samazināta organisma spēja pārstrādāt cukuru, tai skaitā cukura diabēts, svara zudums; - zems sarkano asins ķermenīšu skaits, zems balto asins ķermenīšu skaits, kas parasti piedalās
cīņā pret infekciju; - izsitumi, ekzēma, zvīņu uzkrāšanās taukainā ādā; - reibonis, trauksme, grūtības gulēt; - noguruma sajūta, enerģijas un spēka iztrūkums, galvassāpes, ieskaitot migrēnu; - hemoroīdi; - aknu iekaisums, tai skaitā aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās; - alerģiskas reakcijas, tai skaitā nātrene un mutes iekaisums; - apakšējo elpceļu infekcijas; - limfmezglu palielināšanās; - impotence, patoloģiski stipra vai ilgstoša menstruālā asiņošana, vai menstruāciju iztrūkums; - muskuļu traucējumi, piemēram, vājums un spazmas, sāpes locītavās, muskuļos un mugurā; - perifērās nervu sistēmas nervu bojājumi; - nakts svīšana, nieze, izsitumi, tai skaitā, puni uz ādas, ādas iekaisums, ādas un matu poru
iekaisums, šķidruma uzkrāšanās šūnās vai audos.
Retāk: var skart 1 no katriem 100 pacientiem: - patoloģiski sapņi; - garšas izmaiņas vai zudums; - matu izkrišana; - patoloģiskas izmaiņas elektrokardiogrammā (EKG), ko sauc par atrioventrikulāru blokādi; - pangu veidošanās Jūsu artēriju iekšpusē, kas var izraisīt sirdslēkmi vai insultu; - asinsvadu un kapilāru iekaisums; - žultsceļu iekaisums; - nekontrolēta ķermeņa kratīšanās; - aizcietējumi;
164

- dziļo vēnu iekaisums sakarā ar asins trombu; - sausa mute; - nespēja kontrolēt zarnu darbību; - tievo zarnu sākumdaļas, kas atrodas uzreiz aiz kuņģa, iekaisums, ievainojums vai čūla
gremošanas traktā, asiņošana no zarnu trakta vai no taisnās zarnas; - sarkanie asins ķermenīši urīnā; - tauku nogulsnēšanās aknās, palielinātas aknas; - sēklinieku nefunkcionēšana; - simptomu uzliesmojums, kas saistīti ar neaktīvu Jūsu ķermeņa infekciju (imunitātes
atjaunošanās); - palielināta apetīte; - patoloģiski augsts bilirubīna (pigments, kas rodas sabrūkot sarkanajiem asins ķermenīšiem)
līmenis asinīs; - samazināta dzimumtieksme; - nieru iekaisums; - kaulu atmiršana, ko izraisa slikta asins apgāde šim rajonam; - jēlums vai čūlas mutē, kuņģa un zarnu iekaisums; - nieru mazspēja; - muskuļšķiedru sabrukšana, kā rezultātā notiek muskuļšķiedru satura (mioglobīna) izdalīšanās
asinsritē; - troksnis vienā vai abās ausīs, piemēram, zumēšana, zvanīšana vai svilpšana; - trīce; - patoloģiska vienas vārstules slēgšanās (Jūsu sirds trikuspidālā vārstule); - vertigo (griešanās sajūta); - redzes traucējumi, patoloģiska redze; - svara pieaugums.
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms: Citas ziņotās Kaletra izraisītas blakusparādības: - dzeltena āda vai acs baltumi (dzelte); - smagi vai dzīvībai bīstami izsitumi uz ādas vai čūlas (Stīvensa-Džonsona sindroms un erythema multiforme).
Ja novērojat jebkādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzam par tām izstāstīt ārstam vai farmaceitam.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Kaletra
- Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. - Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma. - Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Kā ir jāatbrīvojas no neizlietotās Kaletra?
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
165

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Kaletra satur

Aktīvās vielas ir lopinavīrs un ritonavīrs. Katra Kaletra tablete satur 100 mg lopinavīra un 25 mg ritonavīra.

Citas sastāvdaļas ir šādas:

Tablete Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, kopovidons, nātrija stearilfumarāts, sorbitāna laurāts.

Tabletes apvalks Polivinilspirts, talks, titāna dioksīds, 3350 tipa makrogols, dzeltenais dzelzs oksīds E172.

Kaletra ārējais izskats un iepakojums - Kaletra apvalkotās tabletes ir gaiši dzeltenas ar iespiedumu [Abbott logo] un “KC”.

- Kaletra 100 mg/25 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas plastmasas pudelēs, kas satur 60 tabletes.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Vācija

Ražotājs AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika AbbVie s.r.o.
Tel: +420 233 098 111

Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600

Danmark AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28

Malta V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843

166

Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011
Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
España AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910
France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501
Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921
Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40
Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
Polska AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
România AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
United Kingdom AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

167




[*1]

DDD. Informācijas avots: Pasaules veselības organizācijas (PVO) Zāļu statistikas metodoloģijas sadarbības centrs - [Nov-2021]


Atpakaļ


Facebook Tweeter E-mail link Draugiem
Aptiekām un veselības veikaliem Reklāmdevējiem Par projektu

Autortiesības © 2011-2022 APTEKA.LV. Visas tiesības aizsargātas