apteka.lvAPTEKA.LV

Предложения месяца-Цены-Цена предл. Предложения месяца
Карта аптек латвии Дежурные врачи медпомощь
Поиск лекарств и их аналогов-ЦеныЛекарства по алфавиту
Предложения по вакцинации. Прейскуранты-Цены-Цена предл. Вакцинация
Геомагнитная обстановка Геомагнитная обстановка
    
Очереди на
   медобследования   
    Списки компенсиру‑    
емых медикаментов
Е‑здоровье
    Мои рецепты    

Rebif-44 12MIU/0.5ml šļirce N12

Внимание! Материалы, представленные здесь, служат лишь для ознакомления и не могут являться руководством для самостоятельного лечения. Сайт ни в коем случае не ответственен за приведенные описания препаратов. Вы используете или не используете их на свой собственный риск!

На 2022-Jan-24
REBIF-лекарство/препарат ориентировочно, Вы можете купить "Rebif-44 12MIU/0.5ml šļirce N12" в городе Рига, Латвия по следующей цене:

  • 871.30€  988.75$  728.69£  75662Rub  9073.7SEK  3949PLN  3107.75₪ 


Mакcимально допустимая государством цена в Латвии (от сайта ZVA) Euro:Цена, макcимально допустимая в Латвии, показаная в картинке на лекарство/препарат  Rebif-44 12MIU/0.5ml šļirce N12     Перепроверить

ATC кодL03AB07 

Активные вещества: Interferonum Beta-1A

 


Фирма производитель: Serono Pharma International
Лекарство Rebif-44 12MIU/0.5ml šļirce N12 входит в список компенсируемых медикаментов в Латвии. 

 Лекарство отпускается по рецепту (℞) 

Cписок лекарств, продуктов c таким же или со схожим наименованием *
Название товара / лекарства  Цены Аптечная сеть
Rebif-44 12MIU/0.5ml šļirce N12, Interferonum Beta-1A Rx (Serono Pharma International) [Italy]
871.30€ , Oct.2021 Интернет аптека Latvija Meness aptieka Тел. 8555
* Данная таблица была скомпонована полностью автоматически, независимым от позиции рекламодателей способом, напрямую и без модификаций, ретранслируя открытые предложения доступные на указанные даты.Согласно нормативным актам, в Латвии, через интернет разрешается распространение только безрецептурных лекарств.


К сожалению, пока в нашей базе данных есть инструкция к препарату только на латышском языке("Devas"="дозы", "dienā"="в день")[L1R]

Rebif Stikla pilnšļirce, N12

(Onkoloģija, ATĶ kods: L03AB07)

Maksimālā zāļu cena vai cenas diapazons EUR ar PVN atkarībā no iepakojuma lieluma

1179.11€

Zāļu produkta identifikators

EU/1/98/063/003

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/98/063/003

Ražotājs

Merck Serono S.p.A. Modugno site, Italy

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

05-MAY-08

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

22 µg (6 miljoni SV)

Zāļu forma

Šķīdums injekcijām

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Merck Europe B.V., Netherlands





    LATVIJAS ZĀĻU REĢISTRS

  ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra pilnšļirce (0,5 ml) satur 22 mikrogramus (6 MSV*) interferona beta-1a**
* Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām pilnšļircē Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Rebif ir paredzēts recidivējošas multiplās sklerozes (MS) ārstēšanai. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Rebif ir pieejams trīs stiprumos: 8,8 mikrogrami, 22 mikrogrami un 44 mikrogrami. Pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami iepakojumi, kas atbilst pacientam nepieciešamajam daudzumam pirmajā ārstēšanas mēnesī.
Devas
Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākās devas nepanesamība.
Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, devu ir pakāpeniski jāpalielina, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu nevēlamās blakusparādības. Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī.
Pediatriskā populācija Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no
2

2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.
Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.
Lietošanas veids
Rebif ievada subkutānas injekcijas veidā. Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.
Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai 4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.
4.3. Kontrindikācijas
~~ Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). ~~ Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. ~~ Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.
Depresija un pašnāvības tieksmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
3

Epileptiskas lēkmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.
Nekroze injekcijas vietā
Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka ~~ ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā, ~~ mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.
Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.
Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.
Aknu disfunkcija
Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.
Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.
4

Laboratorisko raksturlielumu novirzes
Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija
Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.
Neitralizējošās antivielas
Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.
Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.
Citas multiplās sklerozes formas
Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.
Benzilspirts
Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā. Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.
Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.
5

Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.
Grūtniecība
Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Rebif izdalās cilvēka pienā. Zīdainim iespējamo nopietno nevēlamo blakusparādību dēļ, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Rebif.
Fertilitāte
Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.
Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.
Nevēlamo blakusparādību saraksts
Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi
6

iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai

hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi Bieži: Reti:

depresija, bezmiegs pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms: pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms: plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

multiforme -līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

7

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija. Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07
Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.
Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.
Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām.
8

Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.
Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā, 12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.
Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.
Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze
Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo 2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.
Sekundāra progresējoša multiplā skleroze
Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.
Primāra progresējoša multiplā skleroze
Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.
Izkliede Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.
9

Eliminācija Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.
Vielmaiņa Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Rebif kancerogenitāte nav pētīta.
Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe pH regulēšanai Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
18 mēneši
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Viena ml I tipa stikla šļirce ar nerūsējošā tērauda adatu, satur 0,5 ml šķīduma.
Rebif 22 mikrogrami ir iesaiņojumā pa 1, 3, 12 vai 36 šļircēm.
10

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdums injekcijām pilnšļircē ir gatavs lietošanai. To var ievadīt arī izmantojot tam paredzēto autoinjicētāju. Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/001 EU/1/98/063/002 EU/1/98/063/003 EU/1/98/063/020
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. .
11

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 44 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra pilnšļirce (0,5 ml) satur 44 mikrogramus (12 MSV*) interferona beta-1a** * Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām pilnšļircē Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Rebif ir paredzēts ārstēšanai, ja: ~~ pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas
alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu); ~~ pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. Rebif ir pieejams trīs stiprumos: 8,8 mikrogrami, 22 mikrogrami un 44 mikrogrami. Pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami iepakojumi, kas atbilst pacientam nepieciešamajam daudzumam pirmajā ārstēšanas mēnesī. Devas Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu nevēlamās blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:
12

1.-2. nedēļa 3.-4. nedēļa 5.+ nedēļa

Ieteicamā titrēšana (% no pēdējās devas)
20% 50% 100%

Rebif 44 mikrogramu devas titrēšana trīs reizes
nedēļā (trn) 8,8 mikrogrami trn 22 mikrogrami trn 44 mikrogrami trn

Pirmā demielinizējošas slimības epizode Pēc pirmās demielinizējošas slimības epizodes nozīmētā deva pacientiem ir 44 mikrogrami Rebif trīs reizes dienā subkutānas injekcijas veidā.

Recidivējoša multiplā skleroze Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākas devas nepanesamība.
Pediatriskā populācija Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.
Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.
Lietošanas veids

Rebif ievada subkutānas injekcijas veidā. Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.
Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai 4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.
4.3. Kontrindikācijas

~~ Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). ~~ Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. ~~ Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai

13

pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.
Depresija un pašnāvības tieksmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
Epileptiskas lēkmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.
Nekroze injekcijas vietā
Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka ~~ ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā, ~~ mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.
Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.
Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.
Aknu disfunkcija
Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.
14

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.
Laboratorisko raksturlielumu novirzes
Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Kopumā šīs novirzes ir nedaudz biežāk sastopamas lietojot Rebif 44 nekā Rebif 22 mikrogrami. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Šīs pārbaudes jāveic biežāk, kad tiek uzsākta terapija ar Rebif 44 mikrogrami.
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija
Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.
Neitralizējošās antivielas
Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 44 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 13 līdz 14% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.
Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.
15

Citas multiplās sklerozes formas
Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.
Benzilspirts
Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā. Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.
Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.
Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.
Grūtniecība
Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Rebif izdalās cilvēka pienā. Zīdainim iespējamo nopietno nevēlamo blakusparādību dēļ, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Rebif.
Fertilitāte
Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
16

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai

hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi Bieži: Reti:

depresija, bezmiegs pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms: pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes artēriju vai vēnu nosprostojums)*

17

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms: plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

multiforme -līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija. Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

18

4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07
Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.
Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.
Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām. Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.
Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā, 12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.
Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.
Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi
Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.
Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.
Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:
19

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

Rebif 44 mcg trn pret placebo

Placebo

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

(n=171)

mcg trn* samazinā- proporcionālais

testa

(n=171)

jums riska koeficients p-vērtība

[95% TI]

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

Epizožu skaits

144

106

KM novērtējums

85,8%

62,5%

51%

0,49 [0,38;0,64] <0,001

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

Epizožu skaits

60

33

KM novērtējums

37,5%

20,6%

52%

0,48 [0,31;0,73] <0,001

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē

dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

kļūdas algoritms

2,58 (0,30) 0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26] <0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 44 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 27% (Rebif 44 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo 2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

20

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.
Izkliede Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.
Eliminācija Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.
Vielmaiņa Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Rebif kancerogenitāte nav pētīta.
Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe pH regulēšanai Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
18 mēneši
21

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Viena ml I tipa stikla šļirce ar nerūsējošā tērauda adatu, satur 0,5 ml šķīduma. Rebif 44 mikrogrami ir iesaiņojumā pa 1, 3, 12 vai 36 šļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdums injekcijām pilnšļircē ir gatavs lietošanai. To var ievadīt arī izmantojot tam paredzēto autoinjicētāju. Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/004 EU/1/98/063/005 EU/1/98/063/006 EU/1/98/063/021
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
22

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Rebif 8,8 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra pilnšļirce (0,2 ml) satur 8,8 mikrogramus (2,4 MSV*) interferona beta-1a**.
* Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: 1,0 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
Katra pilnšļirce (0,5 ml) satur 22 mikrogramus (6 MSV*) interferona beta-1a**.
* Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām pilnšļircē Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Rebif ir paredzēts ārstēšanai, ja: ~~ pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas
alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu); ~~ pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Devas
Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī. Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu nevēlamās
23

blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:

1.-2. nedēļa 3.-4. nedēļa 5.+ nedēļa

Ieteicamā titrēšana (% no pēdējās devas)
20% 50% 100%

Rebif 44 mikrogramu devas titrēšana trīs reizes
nedēļā (trn) 8,8 mikrogrami trn 22 mikrogrami trn 44 mikrogrami trn

Pediatriskā populācija Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

Rebif ievada subkutānas injekcijas veidā. Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai 4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3. Kontrindikācijas

~~ Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). ~~ Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. ~~ Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH

24

līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.
Depresija un pašnāvības tieksmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
Epileptiskas lēkmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.
Nekroze injekcijas vietā
Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka ~~ ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā, ~~ mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.
Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.
Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.
Aknu disfunkcija
Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.
Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.
25

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.
Laboratorisko raksturlielumu novirzes
Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija
Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.
Neitralizējošās antivielas
Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.
Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.
Citas multiplās sklerozes formas
Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.
26

Benzilspirts
Šīs zāles satur 1,0 mg benzilspirta 0,2 ml katrā devā un 2,5 mg benzilspirta 0,5 ml katrā devā. Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.
Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.
Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.
Grūtniecība
Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Rebif izdalās cilvēka pienā. Zīdainim iespējamo nopietno nevēlamo blakusparādību dēļ, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Rebif.
Fertilitāte
Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju
27

turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai

hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi Bieži: Reti:

depresija, bezmiegs pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms: pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

28

Biežums nav zināms: plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

multiforme -līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija. Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

29

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07
Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.
Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.
Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām. Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.
Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā, 12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.
Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.
Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi
Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.
Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.
Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:
30

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

Rebif 44 mcg trn pret placebo

Placebo

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

(n=171)

mcg trn* samazinā- proporcionālais

testa

(n=171)

jums riska koeficients p-vērtība

[95% TI]

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

Epizožu skaits

144

106

KM novērtējums

85,8%

62,5%

51%

0,49 [0,38;0,64] <0,001

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

Epizožu skaits

60

33

KM novērtējums

37,5%

20,6%

52%

0,48 [0,31;0,73] <0,001

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē

dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

kļūdas algoritms

2,58 (0,30) 0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26] <0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo 2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

31

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.
Izkliede Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.
Eliminācija Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.
Vielmaiņa Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Rebif kancerogenitāte nav pētīta.
Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe pH regulēšanai Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
18 mēneši
32

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Pacientiem, kuriem tiek uzsākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami sākuma iepakojumi. Katrā iepakojumā ir 6 individuālas 0,2 ml Rebif 8,8 mikrogrami injekciju šķīduma devas 1 ml I tipa stikla šļircē ar nerūsējošā tērauda adatu un 6 individuālas 0,5 ml Rebif 22 mikrogrami injekciju šķīduma devas 1 ml I tipa stikla šļircē ar nerūsējošā tērauda adatu. Šāds iepakojums atbilst nepieciešamajam individuālā pacienta ārstēšanas kursam pirmajā ārstēšanas mēnesī. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdums injekcijām pilnšļircē ir gatavs lietošanai. To var ievadīt arī izmantojot tam paredzēto autoinjicētāju. Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/007
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
33

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 22 mikrogrami/0,5 ml šķīdums injekcijām kārtridžā
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs uzpildītais kārtridžs satur 66 mikrogramus (18 MSV*) interferona beta-1a** 1,5 ml šķīdumā, kas atbilst 44 mikrogramiem/ml. * Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Palīgviela ar zināmu iedarbību: 7,5 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām kārtridžā. Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,7 līdz 4,1 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Rebif ir paredzēts recidivējošas multiplās sklerozes (MS) ārstēšanai. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. Devas Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākās devas nepanesamība. Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, devu ir pakāpeniski jāpalielina, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu nevēlamās blakusparādības. Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī.
34

Pediatriskā populācija Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.
Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.
Lietošanas veids
Rebif šķīdums subkutānām injekcijām kārtridžā ir paredzēts vairākkārtējai lietošanai vai nu ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci, vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības. Ārstam jāpārrunā ar pacientu, kura ierīce ir vispiemērotākā. Pacienti ar sliktu redzi nedrīkst lietot RebiSlide, ja vien viņiem nepalīdz kāds ar labu redzi.
Ievadot preparātu, jāievēro lietošanas instrukcijā un RebiSmart un RebiSlide pievienotajā lietošanas pamācībā sniegtie norādījumi par ievadīšanu.
Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.
Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai 4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.
4.3. Kontrindikācijas
~~ Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). ~~ Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. ~~ Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.
35

Depresija un pašnāvības tieksmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
Epileptiskas lēkmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.
Nekroze injekcijas vietā
Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka ~~ ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā, ~~ mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.
Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.
Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.
Aknu disfunkcija
Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.
Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.
36

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.
Laboratorisko raksturlielumu novirzes
Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam, veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija
Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.
Neitralizējošās antivielas
Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.
Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.
Citas multiplās sklerozes formas
Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.
37

Benzilspirts
Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta 0,5 ml katrā devā. Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.
Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.
Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.
Grūtniecība
Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Rebif izdalās cilvēka pienā. Zīdainim iespējamo nopietno nevēlamo blakusparādību dēļ, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Rebif.
Fertilitāte
Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju
38

turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai

hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi Bieži: Reti:

depresija, bezmiegs pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms: pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

39

Biežums nav zināms: plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

multiforme - līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija. Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

40

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07
Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.
Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.
Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām. Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.
Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā, 12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.
Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.
Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze
Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo 2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.
Sekundāra progresējoša multiplā skleroze
Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.
41

Primāra progresējoša multiplā skleroze
Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.
Izkliede Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.
Eliminācija Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.
Vielmaiņa Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Rebif kancerogenitāte nav pētīta.
Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe pH regulēšanai Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
42

6.3. Uzglabāšanas laiks 18 mēneši Pēc pirmās injekcijas izlietot 28 dienās.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt kārtridžu oriģinālā iepakojumā, la pasargātu no gaismas.
Ierīce (RebiSmart vai RebiSlide), kas satur ar Rebif pildītu kārtridžu, ir jāuzglabā ledusskapī (2°C – 8°C) ierīces kastītē.
Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
6.5. Iepakojuma veids un saturs Kārtridžs (I tipa stikla) ar aizbāzni (gumijas) un vāciņu (alumīnija ar halobutila gumiju), kas satur 1,5 ml šķīduma injekcijām.
Iepakojumos pa 4 vai 12 kārtridžiem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdums injekcijām uzpildītā kārtridžā ir gatavs lietošanai ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci. Informāciju par ierīces uzglabāšanu kopā ar kārtridžu skatīt 6.4. apakšpunktā. Visas injicēšanas ierīces tirgū var nebūt pieejamas.
Paredzēts vairākkārtējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/008 EU/1/98/063/018
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs
43

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
44

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 44 mikrogrami/0,5 ml šķīdums injekcijām kārtridžā
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs uzpildītais kārtridžs satur 132 mikrogramus (36 MSV*) interferona beta-1a** 1,5 ml šķīdumā, kas atbilst 88 mikrogramiem/ml. * Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Palīgviela ar zināmu iedarbību: 7,5 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām kārtridžā. Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,7 līdz 4,1 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Rebif ir paredzēts ārstēšanai, ja: ~~ pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas
alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu); ~~ pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. Pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogramu un Rebif 22 mikrogramu iepakojumi, kas atbilst pacientam nepieciešamajam daudzumam pirmajā ārstēšanas mēnesī. Devas Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu nevēlamās blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:
45

1.-2. nedēļa 3.-4. nedēļa 5.+ nedēļa

Ieteicamā titrēšana (% no pēdējās devas)
20% 50% 100%

Rebif 44 mikrogramu devas titrēšana trīs reizes
nedēļā (trn) 8,8 mikrogrami trn 22 mikrogrami trn 44 mikrogrami trn

Pirmā demielinizējošas slimības epizode Pēc pirmās demielinizējošas slimības epizodes nozīmētā deva pacientiem ir 44 mikrogrami Rebif trīs reizes dienā subkutānas injekcijas veidā.

Recidivējoša multiplā skleroze Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākas devas nepanesamība.

Pediatriskā populācija Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

Rebif šķīdums subkutānām injekcijām kārtridžā ir paredzēts vairākkārtējai lietošanai vai nu ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci, vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības. Ārstam jāpārrunā ar pacientu, kura ierīce ir vispiemērotākā. Pacienti ar sliktu redzi nedrīkst lietot RebiSlide, ja vien viņiem nepalīdz kāds ar labu redzi.

Ievadot preparātu, jāievēro lietošanas instrukcijā un RebiSmart un RebiSlide pievienotajā lietošanas pamācībā sniegtie norādījumi par ievadīšanu.

Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai 4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3. Kontrindikācijas

~~ Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). ~~ Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. ~~ Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

46

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.
Depresija un pašnāvības tieksmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
Epileptiskas lēkmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.
Nekroze injekcijas vietā
Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka ~~ ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā, ~~ mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.
Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.
Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.
47

Aknu disfunkcija
Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.
Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.
Laboratorisko raksturlielumu novirzes
Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Kopumā šīs novirzes ir nedaudz biežāk sastopamas lietojot Rebif 44 nekā Rebif 22 mikrogrami. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Šīs pārbaudes jāveic biežāk, kad tiek uzsākta terapija ar Rebif 44 mikrogrami.
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija
Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.
Neitralizējošās antivielas
Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 44 mikrogrami terapijas
48

mēnešiem aptuveni 13 līdz 14% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.
Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.
Citas multiplās sklerozes formas
Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.
Benzilspirts
Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta 0,5 ml katrā devā. Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.
Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.
Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.
Grūtniecība
Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Rebif izdalās cilvēka pienā. Zīdainim iespējamo nopietno nevēlamo blakusparādību dēļ, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Rebif.
49

Fertilitāte

Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai

hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi Bieži: Reti:

depresija, bezmiegs pašnāvības mēģinājums*

50

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms: pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms: plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

multiforme - līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija. Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

51

Plaušu arteriālā hipertensija
Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07
Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.
Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.
Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām. Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.
Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā, 12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.
Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.
Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi
Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.
Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra
52

klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.

Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

Rebif 44 mcg trn pret placebo

Placebo

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

(n=171)

mcg trn* samazinā- proporcionālais

testa

(n=171)

jums riska koeficients p-vērtība

[95% TI]

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

Epizožu skaits

144

106

KM novērtējums

85,8%

62,5%

51%

0,49 [0,38;0,64] <0,001

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

Epizožu skaits

60

33

KM novērtējums

37,5%

20,6%

52%

0,48 [0,31;0,73] <0,001

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē

dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

kļūdas algoritms

2,58 (0,30) 0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26] <0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 44 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 27% (Rebif 44 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo 2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

53

Primāra progresējoša multiplā skleroze
Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.
Izkliede Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.
Eliminācija Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.
Vielmaiņa Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Rebif kancerogenitāte nav pētīta.
Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe pH regulēšanai Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
54

6.3. Uzglabāšanas laiks 18 mēneši Pēc pirmās injekcijas izlietot 28 dienās.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt kārtridžu oriģinālā iepakojumā, la pasargātu no gaismas.
Ierīce (RebiSmart vai RebiSlide), kas satur ar Rebif pildītu kārtridžu, ir jāuzglabā ledusskapī (2°C – 8°C) ierīces kastītē.
Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
6.5. Iepakojuma veids un saturs Kārtridžs (I tipa stikla) ar aizbāzni (gumijas) un vāciņu (alumīnija ar halobutila gumiju), kas satur 1,5 ml šķīduma injekcijām.
Iepakojumos pa 4 vai 12 kārtridžiem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdums injekcijām uzpildītā kārtridžā ir gatavs lietošanai ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci. Informāciju par ierīces uzglabāšanu kopā ar kārtridžu skatīt 6.4. apakšpunktā. Visas injicēšanas ierīces tirgū var nebūt pieejamas.
Paredzēts vairākkārtējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/009 EU/1/98/063/019
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs
55

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
56

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 8,8 mikrogrami/0,1 ml šķīdums injekcijām kārtridžā Rebif 22 mikrogrami/0,25 ml šķīdums injekcijām kārtridžā
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs uzpildītais kārtridžs satur 132 mikrogramus (36 MSV*) interferona beta-1a** 1,5 ml šķīdumā, kas atbilst 88 mikrogramiem/ml. * Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Palīgviela ar zināmu iedarbību: 7,5 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām kārtridžā. Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,7 līdz 4,1 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Rebif ir paredzēts ārstēšanai, ja: ~~ pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas
alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu); ~~ pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. Devas Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī. Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu nevēlamās blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:
57

1.-2. nedēļa 3.-4. nedēļa 5.+ nedēļa

Ieteicamā titrēšana (% no pēdējās devas)
20% 50% 100%

Rebif 44 mikrogramu devas titrēšana trīs reizes
nedēļā (trn) 8,8 mikrogrami trn 22 mikrogrami trn 44 mikrogrami trn

Pediatriskā populācija Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.
Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids
Rebif šķīdums subkutānām injekcijām kārtridžā ir paredzēts vairākkārtējai lietošanai vai nu ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci, vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības. Ārstam jāpārrunā ar pacientu, kura ierīce ir vispiemērotākā. Pacienti ar sliktu redzi nedrīkst lietot RebiSlide, ja vien viņiem nepalīdz kāds ar labu redzi.
Ievadot preparātu, jāievēro lietošanas instrukcijā un RebiSmart un RebiSlide pievienotajā lietošanas pamācībā sniegtie norādījumi par ievadīšanu.

Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.
Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai 4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3. Kontrindikācijas

~~ Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). ~~ Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. ~~ Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir,

58

piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.
Depresija un pašnāvības tieksmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
Epileptiskas lēkmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.
Nekroze injekcijas vietā
Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka ~~ ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā, ~~ mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.
Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.
Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.
Aknu disfunkcija
Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.
59

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.
Laboratorisko raksturlielumu novirzes
Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam, veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija
Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.
Neitralizējošās antivielas
Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.
Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.
60

Citas multiplās sklerozes formas
Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.
Benzilspirts
Šīs zāles satur 0,5 mg benzilspirta 0,1 ml katrā devā un 1,25 mg benzilspirta 0,25 ml katrā devā. Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.
Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.
Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.
Grūtniecība
Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Rebif izdalās cilvēka pienā. Zīdainim iespējamo nopietno nevēlamo blakusparādību dēļ, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Rebif.
Fertilitāte
Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
61

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai

hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi Bieži: Reti:

depresija, bezmiegs pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms: pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes artēriju vai vēnu nosprostojums)*

62

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms: plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

multiforme - līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija. Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

63

4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07
Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.
Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.
Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām. Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.
Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā, 12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.
Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.
Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi
Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.
Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.
Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:
64

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

Rebif 44 mcg trn pret placebo

Placebo

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

(n=171)

mcg trn* samazinā- proporcionālais

testa

(n=171)

jums riska koeficients p-vērtība

[95% TI]

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

Epizožu skaits

144

106

KM novērtējums

85,8%

62,5%

51%

0,49 [0,38;0,64] <0,001

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

Epizožu skaits

60

33

KM novērtējums

37,5%

20,6%

52%

0,48 [0,31;0,73] <0,001

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē

dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

kļūdas algoritms

2,58 (0,30) 0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26] <0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo 2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

65

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.
Izkliede Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.
Eliminācija Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.
Vielmaiņa Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Rebif kancerogenitāte nav pētīta.
Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe pH regulēšanai Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
18 mēneši Pēc pirmās injekcijas izlietot 28 dienās.
66

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt kārtridžu oriģinālā iepakojumā, la pasargātu no gaismas. Ierīce (RebiSmart vai RebiSlide), kas satur ar Rebif pildītu kārtridžu, ir jāuzglabā ledusskapī (2°C – 8°C) ierīces kastītē. Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Kārtridžs (I tipa stikla) ar aizbāzni (gumijas) un vāciņu (alumīnija ar halobutila gumiju), kas satur 1,5 ml šķīduma injekcijām. Iepakojumos pa 2 kārtridžiem Šāds iepakojums atbilst nepieciešamajam pacienta ārstēšanas kursam pirmajā ārstēšanas mēnesī. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdums injekcijām uzpildītā kārtridžā ir gatavs lietošanai ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci. Informāciju par ierīces uzglabāšanu kopā ar kārtridžu skatīt 6.4. apakšpunktā. Visas injicēšanas ierīces tirgū var nebūt pieejamas. Paredzēts vairākkārtējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/010
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
67

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 22 mikrogramus (6 MSV*) interferona beta-1a** 0,5 ml šķīduma. * Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē. Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Rebif ir paredzēts recidivējošas multiplās sklerozes (MS) ārstēšanai. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. Rebif ir pieejams trīs stiprumos: 8,8 mikrogrami, 22 mikrogrami un 44 mikrogrami. Pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami iepakojumi, kas atbilst pacientam nepieciešamajam daudzumam pirmajā ārstēšanas mēnesī. Devas Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākās devas nepanesamība. Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, devu ir pakāpeniski jāpalielina, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu nevēlamās blakusparādības. Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī.
68

Pediatriskā populācija Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.
Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.
Lietošanas veids
RebiDose ir lietošanai gatava pildspalvveida pilnšļirce subkutānai injekcijai. Tā ir paredzēta vienreizējai lietošanai, un tā ir lietojama tikai pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības.
Sīkāku informāciju par Rebif lietošanu, izmantojot RebiDose, skatīt lietošanas instrukcijā.
Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.
Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai 4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.
4.3. Kontrindikācijas
~~ Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). ~~ Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. ~~ Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.
69

Depresija un pašnāvības tieksmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
Epileptiskas lēkmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.
Nekroze injekcijas vietā
Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka ~~ ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā, ~~ mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.
Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.
Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.
Aknu disfunkcija
Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.
Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.
70

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.
Laboratorisko raksturlielumu novirzes
Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija
Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.
Neitralizējošās antivielas
Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.
Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.
Citas multiplās sklerozes formas
Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.
71

Benzilspirts
Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā. Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.
Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.
Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.
Grūtniecība
Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Rebif izdalās cilvēka pienā. Zīdainim iespējamo nopietno nevēlamo blakusparādību dēļ, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Rebif.
Fertilitāte
Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos
72

ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai

hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi Bieži: Reti:

depresija, bezmiegs pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms: pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

73

Biežums nav zināms: plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

multiforme- līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija. Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

74

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07
Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.
Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.
Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām. Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.
Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā, 12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.
Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.
Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze
Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo 2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.
Sekundāra progresējoša multiplā skleroze
Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.
75

Primāra progresējoša multiplā skleroze
Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.
Izkliede Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.
Eliminācija Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.
Vielmaiņa Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Rebif kancerogenitāte nav pētīta.
Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe pH regulēšanai Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
76

6.3. Uzglabāšanas laiks 18 mēneši 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Viena ml I tipa stikla šļirce ar nerūsējošā tērauda adatu, satur 0,5 ml šķīduma. Šļirce ir hermētiski iestiprināta vienreizējas lietošanas pildspalvveida injicētājā, ko sauc par RebiDose. Iepakojuma lielumi: 1, 3 vai 12 pildspalvveida pilnšļirces. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē ir gatavs lietošanai. Kastīte satur lietošanas instrukciju ar visiem norādījumiem par lietošanu un sagatavošanu lietošanai. Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/011 EU/1/98/063/012 EU/1/98/063/013
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs
77

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. .
78

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 44 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 44 mikrogramus (12 MSV*) interferona beta-1a** 0,5 ml šķīduma. * Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē. Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Rebif ir paredzēts ārstēšanai, ja: ~~ pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas
alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu); ~~ pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu). 4.2. Devas un lietošanas veids Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā. Rebif ir pieejams trīs stiprumos: 8,8 mikrogrami, 22 mikrogrami un 44 mikrogrami. Pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami iepakojumi, kas atbilst pacientam nepieciešamajam daudzumam pirmajā ārstēšanas mēnesī. Devas Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu nevēlamās blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:
79

1.-2. nedēļa 3.-4. nedēļa 5.+ nedēļa

Ieteicamā titrēšana (% no pēdējās devas)
20% 50% 100%

Rebif 44 mikrogramu devas titrēšana trīs reizes
nedēļā (trn) 8,8 mikrogrami trn 22 mikrogrami trn 44 mikrogrami trn

Pirmā demielinizējošas slimības epizode Pēc pirmās demielinizējošas slimības epizodes nozīmētā deva pacientiem ir 44 mikrogrami Rebif trīs reizes dienā subkutānas injekcijas veidā.

Recidivējoša multiplā skleroze Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākas devas nepanesamība.

Pediatriskā populācija Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

RebiDose ir lietošanai gatava pildspalvveida pilnšļirce subkutānai injekcijai. Tā ir paredzēta vienreizējai lietošanai, un tā ir lietojama tikai pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības.

Sīkāku informāciju par Rebif lietošanu, izmantojot RebiDose, skatīt lietošanas instrukcijā.

Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai 4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3. Kontrindikācijas

~~ Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). ~~ Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. ~~ Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

80

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.
Depresija un pašnāvības tieksmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
Epileptiskas lēkmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.
Nekroze injekcijas vietā
Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka ~~ ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā, ~~ mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.
Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.
Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.
Aknu disfunkcija
Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3
81

un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.
Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.
Laboratorisko raksturlielumu novirzes
Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Kopumā šīs novirzes ir nedaudz biežāk sastopamas lietojot Rebif 44 nekā Rebif 22 mikrogrami. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Šīs pārbaudes jāveic biežāk, kad tiek uzsākta terapija ar Rebif 44 mikrogrami.
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija
Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.
Neitralizējošās antivielas
Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 44 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 13 līdz 14% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas
82

neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.
Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.
Citas multiplās sklerozes formas
Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.
Benzilspirts
Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā.
Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.
Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.
Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.
Grūtniecība
Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Rebif izdalās cilvēka pienā. Zīdainim iespējamo nopietno nevēlamo blakusparādību dēļ, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Rebif.
Fertilitāte
Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.
83

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai

hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi Bieži: Reti:

depresija, bezmiegs pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

84

Biežums nav zināms:

pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas, parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms: plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

multiforme- līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija. Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

85

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07
Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.
Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.
Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām. Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.
Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā, 12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.
Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.
Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi
Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.
Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.
86

Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

Rebif 44 mcg trn pret placebo

Placebo

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

(n=171)

mcg trn* samazinā- proporcionālais

testa

(n=171)

jums riska koeficients p-vērtība

[95% TI]

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

Epizožu skaits

144

106

KM novērtējums

85,8%

62,5%

51%

0,49 [0,38;0,64] <0,001

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

Epizožu skaits

60

33

KM novērtējums

37,5%

20,6%

52%

0,48 [0,31;0,73] <0,001

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē

dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

kļūdas algoritms

2,58 (0,30) 0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26] <0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 44 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 27% (Rebif 44 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo 2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

87

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.
Izkliede Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.
Eliminācija Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.
Vielmaiņa Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Rebif kancerogenitāte nav pētīta.
Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe pH regulēšanai Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
18 mēneši
88

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Viena ml I tipa stikla šļirce ar nerūsējošā tērauda adatu, satur 0,5 ml šķīduma. Šļirce ir hermētiski iestiprināta vienreizējas lietošanas pildspalvveida injicētājā, ko sauc par RebiDose. Iepakojuma lielumi: 1, 3 vai 12 pildspalvveida pilnšļirces. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē ir gatavs lietošanai. Kastīte satur lietošanas instrukciju ar visiem norādījumiem par lietošanu un sagatavošanu lietošanai. Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/014 EU/1/98/063/015 EU/1/98/063/016
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu. .
89

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Rebif 8,8 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 8,8 mikrogramus (2.4 MSV*) interferona beta-1a** 0,2 ml šķīduma.
* Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: 1,0 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 22 mikrogramus (6 MSV*) interferona beta-1a** 0,5 ml šķīduma.
* Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531). ** Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē. Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Rebif ir paredzēts ārstēšanai, ja: ~~ pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas
alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu); ~~ pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
90

Devas

Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī. Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu nevēlamās blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:

1.-2. nedēļa 3.–4. nedēļa 5.+ nedēļa

Ieteicamā titrēšana (% no pēdējās devas)
20% 50% 100%

Rebif 44 mikrogramu devas titrēšana trīs reizes
nedēļā (trn) 8,8 mikrogrami trn 22 mikrogrami trn 44 mikrogrami trn

Pediatriskā populācija Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

RebiDose ir lietošanai gatava pildspalvveida pilnšļirce subkutānai injekcijai. Tā ir paredzēta vienreizējai lietošanai, un tā ir lietojama tikai pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības.

Sīkāku informāciju par Rebif lietošanu, izmantojot RebiDose, skatīt lietošanas instrukcijā.

Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai 4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3. Kontrindikācijas

~~ Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). ~~ Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no
6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. ~~ Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām nevēlamām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska

91

trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.
Depresija un pašnāvības tieksmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).
Epileptiskas lēkmes
Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.
Nekroze injekcijas vietā
Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka ~~ ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā, ~~ mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.
Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.
Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.
Aknu disfunkcija
Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs
92

NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.
Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.
Laboratorisko raksturlielumu novirzes
Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.
Vairogdziedzera darbības traucējumi
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija
Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.
Neitralizējošās antivielas
Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.
Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.
93

Citas multiplās sklerozes formas
Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.
Benzilspirts
Šīs zāles satur 1,0 mg benzilspirta 0,2 ml katrā devā un 2,5 mg benzilspirta 0,5 ml katrā devā. Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.
Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.
Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.
Grūtniecība
Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai Rebif izdalās cilvēka pienā. Zīdainim iespējamo nopietno nevēlamo blakusparādību dēļ, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju ar Rebif.
Fertilitāte
Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
94

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai

hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi Bieži: Reti:

depresija, bezmiegs pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms: pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes artēriju vai vēnu nosprostojums)*

95

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms: plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

multiforme- līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija. Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

96

4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07
Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.
Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.
Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām. Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.
Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā, 12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.
Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.
Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi
Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.
Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.
Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:
97

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

Rebif 44 mcg trn pret placebo

Placebo

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

(n=171)

mcg trn* samazinā- proporcionālais

testa

(n=171)

jums riska koeficients p-vērtība

[95% TI]

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

Epizožu skaits

144

106

KM novērtējums

85,8%

62,5%

51%

0,49 [0,38;0,64] <0,001

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

Epizožu skaits

60

33

KM novērtējums

37,5%

20,6%

52%

0,48 [0,31;0,73] <0,001

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē

dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

kļūdas algoritms

2,58 (0,30) 0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26] <0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo 2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

98

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.
Izkliede Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.
Eliminācija Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.
Vielmaiņa Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Rebif kancerogenitāte nav pētīta.
Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe pH regulēšanai Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
18 mēneši
99

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
6.5. Iepakojuma veids un saturs Pacientiem, kuriem tiek uzsākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami sākuma iepakojumi. Katrā iepakojumā ir 6 individuālas 0,2 ml Rebif 8,8 mikrogrami injekciju šķīduma devas 1 ml I tipa stikla šļircē ar nerūsējošā tērauda adatu un 6 individuālas 0,5 ml Rebif 22 mikrogrami injekciju šķīduma devas 1 ml I tipa stikla šļircē ar nerūsējošā tērauda adatu. Šļirces ir hermētiski iestiprinātas vienreizējas lietošanas pildspalvveida injicētājos, ko sauc par RebiDose.
Šāds iepakojums atbilst nepieciešamajam pacienta ārstēšanas kursam pirmajā ārstēšanas mēnesī.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē ir gatavs lietošanai. Kastīte satur lietošanas instrukciju ar visiem norādījumiem par lietošanu un sagatavošanu lietošanai.
Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/017
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
.
100

I  A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN
RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
101

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJI UN RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāju nosaukums un adrese
Merck Serono S.A. – Corsier-sur-Vevey Route de Fenil – Z.I.B. CH-1804 Corsier-sur-Vevey Šveice
vai
Merck Serono S.A. Succursale d’Aubonne Zone Industrielle de l’Ouriettaz CH-1170 Aubonne Šveice
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Itālija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
~~ Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
~~ Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: ~~ pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; ~~ ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
102

II  MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
103

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
104

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA AR 1, 3, 12 UN 36 ŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē Interferon beta-1a
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Sastāvs: Katra pilnšļirce (0,5 ml) satur: 22 mikrogramus (6 MSV) interferona beta-1a.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts, etiķskābe un nātrija hidroksīds pH regulēšanai un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. 1 pilnšļirce. 3 pilnšļirces. 12 pilnšļirces. 36 pilnšļirces.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai devai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
105

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt šļirci oriģinālā iepakojumā,lai pasargātu no gaismas. Pacients drīkst uzglabāt Rebif 25°C temperatūrā vai zemākā temperatūrā vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/001 1 pilnšļirce EU/1/98/063/002 3 pilnšļirces EU/1/98/063/003 12 pilnšļirces EU/1/98/063/020 36°pilnšļirces
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ rebif 22
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
106

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
107

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 22 μg šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 22 mikrogrami (6 miljoni SV)/ 0,5 ml 6. CITA Merck Europe B.V.
108

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA AR 1, 3, 12 UN 36 ŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 44 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē Interferon beta-1a
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Sastāvs: Katra pilnšļirce (0,5 ml) satur: 44 mikrogramus (12 MSV) interferona beta-1a.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts, etiķskābe un nātrija hidroksīds pH regulēšanai un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. 1 pilnšļirce. 3 pilnšļirces. 12 pilnšļirces. 36 pilnšļirces.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai devai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
109

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt šļirci oriģinālā iepakojumā,lai pasargātu no gaismas. Pacients drīkst uzglabāt Rebif 25°C temperatūrā vai zemākā temperatūrā vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/004 1 pilnšļirce EU/1/98/063/005 3 pilnšļirces EU/1/98/063/006 12 pilnšļirces EU/1/98/063/021 36°pilnšļirces
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ rebif 44
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
110

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
111

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 44 μg šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 44 mikrogrami (12 miljoni SV)/ 0,5 ml. 6. CITA Merck Europe B.V.
112

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA AR 6 X 8,8 MIKROGRAMU ŠĻIRCĒM + 6 X 22 MIKROGRAMU ŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 8,8 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē Interferon beta-1a
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Sastāvs: Katra Rebif 8,8 mikrogrami pilnšļirce (0,2 ml) satur: 8,8 mikrogramus (2,4 MSV) interferona beta-1a Katra Rebif 22 mikrogrami pilnšļirce (0,5 ml)satur: 22 mikrogramus (6 MSV) interferona beta-1a.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts, etiķskābe un nātrija hidroksīds pH regulēšanai un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. Iepakojums ārstēšanas uzsākšanai. 6 pilnšļirces ar Rebif 8,8 mikrogramiem un 6 pilnšļirces ar Rebif 22 mikrogramiem.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai devai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
113

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt šļirci oriģinālā iepakojumā,lai pasargātu no gaismas. Pacients drīkst uzglabāt Rebif 25°C temperatūrā vai zemākā temperatūrā vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/007
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ rebif 8,8 rebif 22
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
114

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
115

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 8,8 μg šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 8,8 mikrogrami (2,4 miljoni SV)/ 0,2 ml. 6. CITA Merck Europe B.V.
116

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILNŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 22 μg šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 22 mikrogrami (6 miljoni SV)/ 0,5 ml. 6. CITA Merck Europe B.V.
117

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ATDALOŠĀS KĀRTIŅAS SĀKUMA IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) (UPPER FLAP) Rebif 8,8 mikrogrami šķīdums injekcijām Interferons beta-1a Subkutānai lietošanai BRAILĀ: rebif 8,8 (LOWER FLAP) Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām Interferons beta-1a Subkutānai lietošanai BRAILĀ: rebif 22
2. LIETOŠANAS VEIDS
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ
4. SĒRIJAS NUMURS
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS
6. CITA (UPPER FLAP) 6 pilnšļirces ar Rebif 8,8 mikrogramiem (LOWER FLAP) 6 pilnšļirces ar Rebif 22 mikrogramiem
118

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA AR 4 VAI 12 KĀRTRIDŽIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 22 mikrogrami/0,5 ml šķīdums injekcijām kārtridžā Interferon beta-1a
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Sastāvs: katrs kārtridžs satur 66 mikrogramus (18 miljonus SV) interferona beta-1a 1,5 ml šķīdumā.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts, etiķskābe un nātrija hidroksīds pH regulēšanai un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. 4 kārtridži 12 kārtridži
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vairākkārtējām devām.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc pirmās injekcijas izlietot 28 dienās.
119

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt kārtridžu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Ierīce, kas satur Rebif kārtridžu, ir jāuzglabā ledusskapī (2°C - 8°C) ierīces kastītē. Pacients drīkst uzglabāt Rebif 25°C temperatūrā vai zemākā temperatūrā vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/008 4 kārtridži EU/1/98/063/018 12 kārtridži
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ rebif 22/0,5
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
120

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
121

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA KĀRTRIDŽS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 22 μg/0,5 ml šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 66 mikrogrami (18 miljoni SV)/ 1,5 ml 6. CITA Merck Europe B.V.
122

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA AR 4 VAI 12 KĀRTRIDŽIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 44 mikrogrami/0,5 ml šķīdums injekcijām kārtridžā Interferon beta-1a
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Sastāvs: katrs kārtridžs satur 132 mikrogramus (36 miljonus SV) interferona beta-1a 1,5 ml šķīdumā.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts, etiķskābe un nātrija hidroksīds pH regulēšanai un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. 4 kārtridži 12 kārtridži
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vairākkārtējām devām.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc pirmās injekcijas izlietot 28 dienās.
123

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt kārtridžu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Ierīce, kas satur Rebif kārtridžu, ir jāuzglabā ledusskapī (2°C - 8°C) ierīces kastītē. Pacients drīkst uzglabāt Rebif 25°C temperatūrā vai zemākā temperatūrā vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/009 4 kārtridži EU/1/98/063/019 12 kārtridži
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ rebif 44/0,5
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
124

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
125

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA KĀRTRIDŽS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 44 μg/0,5 ml šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 132 mikrogrami (36 miljoni SV)/ 1,5 ml. 6. CITA Merck Europe B.V.
126

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA AR 2 KĀRTRIDŽIEM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 8,8 mikrogrami/0,1 ml šķīdums injekcijām kārtridžā Rebif 22 mikrogrami/0,25 ml šķīdums injekcijām kārtridžā Interferon beta-1a
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Sastāvs: katrs kārtridžs satur 132 mikrogramus (36 miljonus SV) interferona beta-1a 1,5 ml šķīdumā.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts, etiķskābe un nātrija hidroksīds pH regulēšanai un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. Iepakojums ārstēšanas uzsākšanai. 2 kārtridži.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vairākkārtējām devām.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc pirmās injekcijas izlietot 28 dienās.
127

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt kārtridžu oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Ierīce, kas satur Rebif kārtridžu, ir jāuzglabā ledusskapī (2°C - 8°C) ierīces kastītē. Pacients drīkst uzglabāt Rebif 25°C temperatūrā vai zemākā temperatūrā vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/010
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ rebif 8,8/0,1 / 22/0,25
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
128

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
129

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA KĀRTRIDŽS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 8,8 μg/0,1 ml Rebif 22 μg/0,25 ml Šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 132 mikrogrami (36 miljoni SV)/ 1,5 ml. 6. CITA Merck Europe B.V.
130

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA AR 1, 3 UN 12 PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Interferon beta-1a
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Sastāvs: Katra pildspalvveida pilnšļirce satur: 22 mikrogramus (6 MSV) interferona beta-1a 0,5 ml šķīdumā.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts, etiķskābe un nātrija hidroksīds pH regulēšanai un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. 1 pildspalvveida pilnšļirce. RebiDose. 3 pildspalvveida pilnšļirces. RebiDose. 12 pildspalvveida pilnšļirces. RebiDose.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai devai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
131

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pacients drīkst uzglabāt Rebif 25°C temperatūrā vai zemākā temperatūrā vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/011 1 pildspalvveida pilnšļirce EU/1/98/063/012 3 pildspalvveida pilnšļirces EU/1/98/063/013 12 pildspalvveida pilnšļirces
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ rebif 22
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
132

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
133

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 22 mikrogrami (6 miljoni SV)/ 0,5 ml 6. CITA Merck Europe B.V.
134

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA AR 1, 3 UN 12 PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 44 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Interferon beta-1a
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Sastāvs: Katra pildspalvveida pilnšļirce satur: 44 mikrogramus (12 MSV) interferona beta-1a 0,5 ml šķīdumā.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts, etiķskābe un nātrija hidroksīds pH regulēšanai un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. 1 pildspalvveida pilnšļirce. RebiDose. 3 pildspalvveida pilnšļirces. RebiDose. 12 pildspalvveida pilnšļirces. RebiDose.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai devai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
135

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pacients drīkst uzglabāt Rebif 25°C temperatūrā vai zemākā temperatūrā vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/014 1 pildspalvveida pilnšļirce EU/1/98/063/015 3 pildspalvveida pilnšļirces EU/1/98/063/016 12 pildspalvveida pilnšļirces
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ rebif 44
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
136

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
137

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 44 mikrogrami šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 44 mikrogrami (12 miljoni SV)/ 0,5 ml. 6. CITA Merck Europe B.V.
138

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBA AR 6 X 8,8 MIKROGRAMU PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCĒM + 6 X 22 MIKROGRAMU PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCĒM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Rebif 8,8 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Interferon beta-1a
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Sastāvs: Katra Rebif 8,8 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirce satur: 8,8 mikrogramus (2,4 MSV) interferona beta-1a 0,2 ml šķīdumā. Katra Rebif 22 mikrogramu pilnšļirce satur: 22 mikrogramus (6 MSV) interferona beta-1a 0,5 ml šķīdumā.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts, etiķskābe un nātrija hidroksīds pH regulēšanai un ūdens injekcijām. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām. Iepakojums ārstēšanas uzsākšanai. 6 pildspalvveida pilnšļirces ar 8,8 mikrogramiem un 6 pildspalvveida pilnšļirces ar 22 mikrogramiem. RebiDose.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Vienreizējai devai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
139

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Pacients drīkst uzglabāt Rebif 25°C temperatūrā vai zemākā temperatūrā vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/063/017
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ rebif 8,8 rebif 22
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
140

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
141

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 8,8 mikrogrami šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 8,8 mikrogrami (2,4 miljoni SV)/ 0,2 ml. 6. CITA Merck Europe B.V.
142

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PILDSPALVVEIDA PILNŠĻIRCE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām Interferon beta-1a s.c. lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sēr. 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 22 mikrogrami (6 miljoni SV)/ 0,5 ml. 6. CITA Merck Europe B.V.
143

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ATDALOŠĀS KĀRTIŅAS SĀKUMA IEPAKOJUMAM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) (UPPER FLAP) Rebif 8,8 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Interferons beta-1a Subkutānai lietošanai BRAILĀ: rebif 8,8 (LOWER FLAP) Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē Interferons beta-1a Subkutānai lietošanai BRAILĀ: rebif 22
2. LIETOŠANAS VEIDS
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ
4. SĒRIJAS NUMURS
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS
6. CITA (UPPER FLAP) 6 pildspalvveida pilnšļirces RebiDose (LOWER FLAP) 6 pildspalvveida pilnšļirces RebiDose
144

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
145

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē Interferon beta-1a
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Rebif un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Rebif lietošanas 3. Kā lietot Rebif 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Rebif 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Rebif un kādam nolūkam tās lieto
Rebif pieder pie zāļu grupas, ko sauc par interferoniem. Tās ir dabiskas vielas, kas pārnes informāciju starp šūnām. Interferoni veidojas organismā un tiem ir svarīga nozīme imūnsistēmā. Ar mehānismu starpniecību, kas nav pilnībā noskaidroti, interferoni palīdz ierobežot centrālās nervu sistēmas bojājumu multiplās sklerozes gadījumā.
Rebif ir augsti attīrīts šķīstošs olbaltums, kas ir līdzīgs dabiskam organismā producētam interferonam beta.
Rebif lieto multiplās sklerozes ārstēšanai. Pierādīts, ka tas mazina recidīvu skaitu un smaguma pakāpi, kā arī palēnina invaliditātes progresēšanu.
2. Kas Jums jāzina pirms Rebif lietošanas
Nelietojiet Rebif šādos gadījumos ~~ ja Jums ir alerģija pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu; ~~ ja Jūs esat grūtniece (skatīt „Grūtniecība un barošana ar krūti”); ~~ ja Jums šobrīd ir smaga depresija.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Rebif lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
~~ Rebif drīkst lietot tikai Jūsu ārsta uzraudzībā. ~~ Pirms lietošanas rūpīgi izlasiet un ievērojiet padomus, kas sniegti punktā “Kā lietot Rebif”, lai
mazinātu risku, jo ar Rebif ārstētiem pacientiem novērota injekcijas vietas nekroze (ādas bojājums un audu destrukcija). Ja Jums rodas traucējoša lokāla reakcija, sazinieties ar ārstu. ~~ Pirms Rebif lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret citām zālēm. ~~ Terapijas laikā mazajos asinsvados var veidoties asins recekļi. Šie asins recekļi var ietekmēt nieru darbību. Tas var notikt laika posmā no vairākām nedēļām līdz pat vairākiem gadiem pēc Rebif lietošanas uzsākšanas. Ārsts var uzraudzīt Jūsu asinsspiedienu, asinsainu (trombocītu skaitu) un nieru funkcijas rādītājus.
146

Informējiet ārstu, ja Jums ir ~~ kaulu smadzeņu slimība ~~ nieru slimība ~~ aknu slimība ~~ sirds slimība ~~ vairogdziedzera slimība ~~ vai depresija ~~ kā arī ja Jums bijušas epilepsijas lēkmes lai ārsts varētu rūpīgi uzraudzīt Jūsu ārstēšanas gaitu un blakusslimības iespējamu pasliktināšanos.
Citas zāles un Rebif Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Izstāstiet ārstam, ja lietojat pretepilepsijas zāles vai antidepresantus.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Jūs nedrīkstat uzsākt ārstēšanos ar Rebif, ja Jūs esat grūtniece. Ja esat reproduktīvajā vecumā, tad laikā, kad lietojat Rebif, Jums ir jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes. Ja Rebif lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Pirms zāļu lietošanas, lūdzu, pasakiet ārstam, ja zīdāt bērnu. Rebif lietošana zīdīšanas laikā nav ieteicama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pašas slimības vai ārstēšanas ietekmē var pasliktināties Jūsu spēja vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Ja Jūs uztrauc šī problēma, apspriedieties ar ārstu.
Rebif satur benzilspirtu Rebif satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā. Tās nedrīkst lietot priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un alerģiskas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
3. Kā lietot Rebif
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Deva Parastā deva ir 44 mikrogrami (12 miljoni SV) trīs reizes nedēļā. Ārsts ir izrakstījis Jums mazāko devu, 22 mikrogramus (6 miljoni SV), ko lieto trīs reizes nedēļā. Šī mazākā deva ieteicama pacientiem, kas nepanes lielāku devu.
Rebif jāievada trīs reizes nedēļā, un, ja iespējams: ~~ katru nedēļu tajās pašās trīs dienās (ar vismaz 48 stundu starplaiku, piemēram, pirmdienās,
trešdienās, piektdienās); ~~ vienā un tajā pašā dienas laikā (vēlams vakarā).
Lietošana bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem) Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi. Tomēr nelielais daudzums klīnisko datu liecina, ka bērniem un pusaudžiem, kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus Rebif vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.
147

Lietošana bērniem (līdz 2 gadu vecumam) Rebif lietošana nav ieteicama bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Lietošanas veids Rebif paredzēts injicēšanai subkutāni (zem ādas). Pirmā injekcija jāveic atbilstoši kvalificēta medicīnas darbinieka uzraudzībā. Pēc atbilstošas apmācības Jūs vai ģimenes loceklis, draugs vai aprūpētājs var ievadīt šīs zāles mājās, lietojot Rebif šļirces. Zāles var tikt ievadītas arī, izmantojot šim nolūkam paredzēto autoinjicētāju.
Lai varētu ievadīt Rebif, lūdzu, uzmanīgi izlasiet tālāk minētos norādījumus: Zāles paredzētas vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.
Kā injicēt Rebif
~~ Izvēlieties injekcijas vietu. Ārsts Jums ieteiks iespējamās injekcijas vietas (labas vietas ir augšstilbi un vēdera priekšējās sienas lejasdaļa). Turiet šļirci kā zīmuli vai šautriņu. Ieteicams atcerēties injekcijas vietas un tās mainīt, lai vienā vietā neinjicētu pārāk bieži, lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku. PIEZĪME. Neinjicējiet vietās, kur jūtat pietūkumu, sacietējumu vai sāpīgumu. Aprunājieties ar ārstu vai veselības aprūpes speciālistu par šādiem sarežģījumiem.
~~ Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni. ~~ Izņemiet Rebif šļirci no plāksnītes veida iesaiņojuma, atplēšot plastmasas pārklājumu. ~~ Pirms injekcijas ar spirta salveti notīriet ādu injekcijas vietā. Ļaujiet ādai nožūt. Ja uz ādas
paliks nedaudz spirta, tas var radīt dedzinošu sajūtu.
~~ Viegli saņemiet ādas kroku ap injekcijas vietu (nedaudz paceliet).
~~ Atbalstot plaukstas locītavu uz ādas blakus injekcijas vietai, ieduriet adatu taisnā leņķī ādā ar ātru, stingru kustību.
~~ Injicējiet zāles, lēnām, vienmērīgi spiežot virzuli (spiediet virzuli līdz galam, līdz šļirce ir tukša).
~~ Piespiediet salveti injekcijas vietai. Izvelciet adatu no ādas.
~~ Maigi pamasējiet injekcijas vietu ar sausas vates vai marles gabaliņu. ~~ Izmetiet visus izmantotos priekšmetus – kad pabeidzat injekciju, nekavējoties izmetiet šļirci šim
nolūkam īpaši paredzētā konteinerā.
Ja esat lietojis Rebif vairāk nekā noteikts Pārdozēšanas gadījumā nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Rebif Ja esat aizmirsis ievadīt devu, turpiniet injicēt zāles nākamā dienā saskaņā ar zāļu lietošanas shēmu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
148

Ja pārtraucat lietot Rebif Rebif iedarbību var nenovērot nekavējoties. Tādēļ Jūs nedrīkstat pārtraukt Rebif lietošanu, bet tā ir jāturpina līdz tiek sasniegts vēlamais rezultāts. Neskaidrību gadījumā par šo zāļu labvēlīgo iedarbību konsultējieties ar ārstu.
Bez konsultēšanās ar ārstu Jūs nedrīkstat pārtraukt ārstēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam un pārtrauciet lietot Rebif, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
~~ nopietnas alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas. Ja tūlīt pēc Rebif ievadīšanas Jūs novērojat pēkšņu elpas trūkumu, kas var parādīties kopā ar sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkumu, nātreni, vispārēju niezi, sajūtat nespēku vai vājumu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai izsauciet neatliekamo medicīnisko palīdzību. Šīs reakcijas ir sastopamas reti (var skart līdz 1 no1 000 cilvēkiem);
~~ nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas kāda no sekojošām, iespējams, ar aknu darbības traucējumiem saistītām, pazīmēm: dzelte (ādas vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenīgā nokrāsā), plaša nieze, apetītes zudums kopā ar sliktu dūšu un vemšanu vai viegli rodas zilumi uz ādas. Smagi aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar vēl citām pazīmēm, piemēram, koncentrēšanās grūtībām, miegainību un apjukumu;
~~ depresija ir sastopama bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem), kuriem ārstēta multiplā skleroze. Ja Jūs jūtaties nomākts vai Jums rodas domas par pašnāvību, nekavējoties ziņojiet par to savam ārstam.
Konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas kāda no turpmāk minētajām blakusparādībām:
~~ gripai līdzīgi simptomi, tādi kā galvassāpes, drudzis, drebuļi, muskuļu un locītavu sāpes, nogurums un slikta dūša ir sastopami ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem). Šie simptomi parasti ir viegli izteikti, biežāk sastopami uzsākot ārstēšanu un samazinās lietošanas laikā. Lai palīdzētu mazināt šos simptomus, ārsts Jums var ieteikt lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekļus pirms Rebif lietošanas, un 24 stundas pēc katras injekcijas;
~~ reakcijas injekcijas vietā, ieskaitot apsārtumu, pietūkumu, krāsas izmaiņas, iekaisumu, sāpes un ādas bojājumu, ir sastopamas ļoti bieži. Reakcijas injekcijas vietā parasti ar laiku samazinās. Audu sabrukšana (nekroze), abscesu un audu masas veidošanās injekcijas vietā ir sastopama retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem). Skatīt ieteikumus punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, lai samazinātu reakciju injekcijas vietā attīstības risku. Injekcijas vietā var attīstīties infekcija (retāk); āda var kļūt pietūkusi, jutīga un cieta, un viss apvidus var būt ļoti sāpīgs. Ja Jūs pamanāt kādu no šīm pazīmēm, konsultējaties ar savu ārstu;
~~ var izmainīties noteiktu laboratorisko izmeklējumu rezultāti. Šīs izmaiņas pacients parasti nepamana (nav simptomu), tās parasti ir atgriezeniskas un vieglas, un visbiežāk tām nav nepieciešama speciāla ārstēšana.
149

Var samazināties sarkano un balto asins šūnu, un trombocītu daudzums–katrs atsevišķi (ļoti bieži), vai visi vienlaicīgi (reti). Iespējamie, ar šīm izmaiņām saistītie simptomi ietver nogurumu, samazinātu spēju pretoties infekcijām, zilumu rašanos un pēkšņu asiņošanu. Var būt izmainīti arī aknu funkcionālie rādītāji (ļoti bieži). Ir ziņots arī par aknu iekaisumu (retāk). Ja Jums parādās pazīmes, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, piemēram, apetītes zudums ko pavada citi simptomi – slikta dūša, vemšana, dzelte – lūdzu, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu (skatīt iepriekš “Nekavējoties pastāstiet ārstam…”);
~~ vairogdziedzera darbības traucējumi ir sastopami retāk. Vairogdziedzeris var darboties vai nu pārāk spēcīgi, vai nepietiekami. Šīs izmaiņas vairogdziedzera darbībā pacienti gandrīz nekad neizjūt kā simptomus, tomēr Jūsu ārsts var Jums ieteikt veikt atbilstošus izmeklējumus;
~~ multiplās sklerozes pseido recidīvs (biežums nav zināms): pastāv iespēja, ka ārstēšanas ar Rebif sākumposmā Jums varētu rasties simptomi, kas ir līdzīgi multiplās sklerozes simptomiem. Piemēram, Jūsu muskuļi var kļūt ļoti saspringuši vai ļoti vārgi, kas var traucēt Jūsu spēju pārvietoties. Dažos gadījumos šie simptomi var būt saistīti ar drudzi vai gripai līdzīgo sindromu, kas aprakstīts iepriekš. Ja Jūs pamanāt kādu no šiem simptomiem, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Citas iespējamās blakusparādības ietver:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): ~~ galvassāpes.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): ~~ bezmiegs (miega traucējumi), ~~ caureja, slikta dūša, vemšana, ~~ nieze, izsitumi (uz ādas), ~~ sāpes muskuļos un locītavās, ~~ nogurums, drudzis, drebuļi, ~~ matu izkrišana.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): ~~ nātrene, ~~ epilepsijas lēkmes, ~~ aknu iekaisums (hepatīts), ~~ apgrūtināta elpošana, ~~ asins recekļu rašanās, piemēram, dziļo vēnu tromboze, ~~ tīklenes (acs aizmugurējās daļas) bojājums, piemēram, iekaisums vai asins recekļu veidošanās,
kas izsauc redzes traucējumus (traucētu redzi, redzes zudumu), ~~ pastiprināta svīšana.
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): ~~ pašnāvības mēģinājums, ~~ smagas ādas reakcijas – dažkārt ar gļotādu bojājumiem, ~~ Asins recekļi mazajos asinsvados, kas var ietekmēt nieru darbību (trombotiska
trombocitopēniska purpura vai hemolītiski urēmiskais sindroms). Simptomi var būt, piemēram, pastiprināta zilumu veidošanās, asiņošana, drudzis, ārkārtīgs nespēks, galvassāpes, nelabums vai viegls apjukums. Jūsu ārsts var konstatēt izmaiņas asins ainā un nieru funkcijas rādītājos. ~~ zāļu izraisīts lupus erythematosus: ilgstošas Rebif lietošanas blakusparādība. Simptomi var ietvert sāpes muskuļos, sāpes un pietūkumu locītavās, kā arī izsitumus. Jūs varat pamanīt arī citas pazīmes, piemēram, drudzi, svara zudumu un nogurumu. Simptomi parasti izzūd vienas vai divu nedēļu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas, ~~ nieru darbības traucējumi, ieskaitot rētaudu veidošanos, kas var pasliktināt Jūsu nieru darbību. Ja Jums ir kāds vai visi no šiem simptomiem: - putojošs urīns;
150

- nogurums; - pietūkums, jo īpaši potīšu un plakstiņu, un svara pieaugums. Pastāstiet ārstam, jo šīs pazīmes var norādīt uz iespējamiem nieru darbības traucējumiem.
Saistībā ar interferonu beta ir ziņots par šādām blakusparādībām (biežums nav zināms): ~~ reiboņi, ~~ nervozitāte, ~~ apetītes zudums, ~~ asinsvadu paplašināšanās un paātrināta sirdsdarbība, ~~ menstruāciju neregularitāte un/vai izmaiņas to norisē. ~~ plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā
rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Plaušu arteriālā hipertensija ārstēšanas laikā ir novērota dažādos laika punktos, tostarp vairākus gadus pēc ārstēšanas ar Rebif uzsākšanas.
Jums nevajadzētu pārtraukt vai izmainīt zāļu lietošanu bez konsultēšanās ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži Bērniem un pusaudžiem novēro līdzīgas blakusparādības kā pieaugušajiem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Rebif
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc „Der. līdz”.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C).
Nesasaldēt. (Lai izvairītos no nejaušas sasaldēšanas, nenovietot saldētavas tuvumā.)
Lietojot ambulatori, Jūs drīkstat izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt kādas bojājuma pazīmes, piemēram, ja šķīdums vairs nav dzidrs vai ja tas satur daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Rebif satur ~~ Aktīvā viela ir interferons beta-1a. Katra pilnšļirce satur 22 mikrogramus interferona beta-1a,
kas atbilst 6 miljoniem starptautisko vienību (SV).
151

~~ Citas sastāvdaļas ir mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts, etiķskābe, nātrija hidroksīds un ūdens injekcijām.

Rebif ārējais izskats un iepakojums Rebif ir šķīdums injekcijām pilnšļircē ar piestiprinātu adatu. Zāles pacients ievada pats. Rebif ir dzidrs vai viegli opalescējošs šķīdums. Pilnšļirce ir gatava lietošanai un satur 0,5 ml šķīduma. Rebif ir pieejams iepakojumos pa 1, 3, 12 un 36 pilnšļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande

Ražotājs Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Lietuva Merck Serono UAB Tel: +370 37320603

България „Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111

Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Česká republika Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211

Magyarország Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100

Danmark Merck A/S Tlf: +45 35253550

Malta Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600

Deutschland Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0

Nederland Merck BV Tel: +31-20-6582800

Eesti Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882

Norge Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90

Ελλάδα Merck A.E. T: +30-210-61 65 100

Österreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0

España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00

Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700

152

France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024

Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00

Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111

România Merck România SRL Tel: +40 21 319 88 50

Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200

Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800

Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000

Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111

Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41

Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700

Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305

Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00

Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500

United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

153

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Rebif 44 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē Interferon beta-1a
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Rebif un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Rebif lietošanas 3. Kā lietot Rebif 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Rebif 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Rebif un kādam nolūkam tās lieto
Rebif pieder pie zāļu grupas, ko sauc par interferoniem. Tās ir dabiskas vielas, kas pārnes informāciju starp šūnām. Interferoni veidojas organismā un tiem ir svarīga nozīme imūnsistēmā. Ar mehānismu starpniecību, kas nav pilnībā noskaidroti, interferoni palīdz ierobežot centrālās nervu sistēmas bojājumu multiplās sklerozes gadījumā.
Rebif ir augsti attīrīts šķīstošs olbaltums, kas ir līdzīgs dabiskam organismā producētam interferonam beta.
Rebif lieto multiplās sklerozes ārstēšanai. Pierādīts, ka tas mazina recidīvu skaitu un smaguma pakāpi, kā arī palēnina invaliditātes progresēšanu. Tas apstiprināts lietošanai arī pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas varētu būt multiplās sklerozes pirmā pazīme.
2. Kas Jums jāzina pirms Rebif lietošanas
Nelietojiet Rebif šādos gadījumos ~~ ja Jums ir alerģija pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu; ~~ ja Jūs esat grūtniece (skatīt „Grūtniecība un barošana ar krūti”); ~~ ja Jums šobrīd ir smaga depresija.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Rebif lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
~~ Rebif drīkst lietot tikai Jūsu ārsta uzraudzībā. ~~ Pirms lietošanas rūpīgi izlasiet un ievērojiet padomus, kas sniegti punktā “Kā lietot Rebif”, lai
mazinātu risku, jo ar Rebif ārstētiem pacientiem novērota injekcijas vietas nekroze (ādas bojājums un audu destrukcija). Ja Jums rodas traucējoša lokāla reakcija, sazinieties ar ārstu. ~~ Pirms Rebif lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret citām zālēm. ~~ Terapijas laikā mazajos asinsvados var veidoties asins recekļi. Šie asins recekļi var ietekmēt nieru darbību. Tas var notikt laika posmā no vairākām nedēļām līdz pat vairākiem gadiem pēc
154

Rebif lietošanas uzsākšanas. Ārsts var uzraudzīt Jūsu asinsspiedienu, asinsainu (trombocītu skaitu) un nieru funkcijas rādītājus.
Informējiet ārstu, ja Jums ir ~~ kaulu smadzeņu slimība ~~ nieru slimība ~~ aknu slimība ~~ sirds slimība ~~ vairogdziedzera slimība ~~ vai depresija ~~ kā arī ja Jums bijušas epilepsijas lēkmes lai ārsts varētu rūpīgi uzraudzīt Jūsu ārstēšanas gaitu un blakusslimības iespējamu pasliktināšanos.
Citas zāles un Rebif Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Izstāstiet ārstam, ja lietojat pretepilepsijas zāles vai antidepresantus.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Jūs nedrīkstat uzsākt ārstēšanos ar Rebif, ja Jūs esat grūtniece. Ja esat reproduktīvajā vecumā, tad laikā, kad lietojat Rebif, Jums ir jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes. Ja Rebif lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Pirms zāļu lietošanas, lūdzu, pasakiet ārstam, ja zīdāt bērnu. Rebif lietošana zīdīšanas laikā nav ieteicama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pašas slimības vai ārstēšanas ietekmē var pasliktināties Jūsu spēja vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Ja Jūs uztrauc šī problēma, apspriedieties ar ārstu.
Rebif satur benzilspirtu Rebif satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā. Tās nedrīkst lietot priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un alerģiskas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
3. Kā lietot Rebif
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Deva Pacientiem, kuriem bijusi viena klīniskā epizode Parastā deva ir 44 mikrogrami (12 miljoni SV) trīs reizes nedēļā.
Pacientiem ar multiplo sklerozi Parastā deva ir 44 mikrogrami (12 miljoni SV) trīs reizes nedēļā.
Mazāka deva, 22 mikrogramu (6 miljoni SV), ko lieto trīs reizes nedēļā, ieteicama pacientiem, kas nepanes lielāku devu.
Rebif jāievada trīs reizes nedēļā, un, ja iespējams: ~~ katru nedēļu tajās pašās trīs dienās (ar vismaz 48 stundu starplaiku, piemēram, pirmdienās,
trešdienās, piektdienās); ~~ vienā un tajā pašā dienas laikā (vēlams vakarā).
155

Lietošana bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem) Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi. Tomēr nelielais daudzums klīnisko datu liecina, ka bērniem un pusaudžiem, kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus Rebif vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.
Lietošana bērniem (līdz 2 gadu vecumam) Rebif lietošana nav ieteicama bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Lietošanas veids Rebif paredzēts injicēšanai subkutāni (zem ādas). Pirmā injekcija jāveic atbilstoši kvalificēta medicīnas darbinieka uzraudzībā. Pēc atbilstošas apmācības Jūs vai ģimenes loceklis, draugs vai aprūpētājs var ievadīt šīs zāles mājās, lietojot Rebif šļirces. Zāles var tikt ievadītas arī, izmantojot šim nolūkam paredzēto autoinjicētāju.
Lai varētu ievadīt Rebif, lūdzu, uzmanīgi izlasiet tālāk minētos norādījumus: Zāles paredzētas vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.
Kā injicēt Rebif
~~ Izvēlieties injekcijas vietu. Ārsts Jums ieteiks iespējamās injekcijas vietas (labas vietas ir augšstilbi un vēdera priekšējās sienas lejasdaļa). Turiet šļirci kā zīmuli vai šautriņu. Ieteicams atcerēties injekcijas vietas un tās mainīt, lai vienā vietā neinjicētu pārāk bieži, lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku. PIEZĪME. Neinjicējiet vietās, kur jūtat pietūkumu, sacietējumu vai sāpīgumu. Aprunājieties ar ārstu vai veselības aprūpes speciālistu par šādiem sarežģījumiem.
~~ Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni. ~~ Izņemiet Rebif šļirci no plāksnītes veida iesaiņojuma, atplēšot plastmasas pārklājumu. ~~ Pirms injekcijas ar spirta salveti notīriet ādu injekcijas vietā. Ļaujiet ādai nožūt. Ja uz ādas
paliks nedaudz spirta, tas var radīt dedzinošu sajūtu.
~~ Viegli saņemiet ādas kroku ap injekcijas vietu (nedaudz paceliet).
~~ Atbalstot plaukstas locītavu uz ādas blakus injekcijas vietai, ieduriet adatu taisnā leņķī ādā ar ātru, stingru kustību.
~~ Injicējiet zāles, lēnām, vienmērīgi spiežot virzuli (spiediet virzuli līdz galam, līdz šļirce ir tukša).
~~ Piespiediet salveti injekcijas vietai. Izvelciet adatu no ādas.
~~ Maigi pamasējiet injekcijas vietu ar sausas vates vai marles gabaliņu. ~~ Izmetiet visus izmantotos priekšmetus – kad pabeidzat injekciju, nekavējoties izmetiet šļirci šim
nolūkam īpaši paredzētā konteinerā.
156

Ja esat lietojis Rebif vairāk nekā noteikts Pārdozēšanas gadījumā nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Rebif Ja esat aizmirsis ievadīt devu, turpiniet injicēt zāles nākamā dienā saskaņā ar zāļu lietošanas shēmu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Rebif Rebif iedarbību var nenovērot nekavējoties. Tādēļ Jūs nedrīkstat pārtraukt Rebif lietošanu, bet tā ir jāturpina līdz tiek sasniegts vēlamais rezultāts. Neskaidrību gadījumā par šo zāļu labvēlīgo iedarbību konsultējieties ar ārstu.
Bez konsultēšanās ar ārstu Jūs nedrīkstat pārtraukt ārstēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam un pārtrauciet lietot Rebif, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
~~ nopietnas alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas. Ja tūlīt pēc Rebif ievadīšanas Jūs novērojat pēkšņu elpas trūkumu, kas var parādīties kopā ar sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkumu, nātreni, vispārēju niezi, sajūtat nespēku vai vājumu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai izsauciet neatliekamo medicīnisko palīdzību. Šīs reakcijas ir sastopamas reti (var skart līdz 1 no1 000 cilvēkiem);
~~ nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas kāda no sekojošām, iespējams, ar aknu darbības traucējumiem saistītām, pazīmēm: dzelte (ādas vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenīgā nokrāsā), plaša nieze, apetītes zudums kopā ar sliktu dūšu un vemšanu vai viegli rodas zilumi uz ādas. Smagi aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar vēl citām pazīmēm, piemēram, koncentrēšanās grūtībām, miegainību un apjukumu;
~~ depresija ir sastopama bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem), kuriem ārstēta multiplā skleroze. Ja Jūs jūtaties nomākts vai Jums rodas domas par pašnāvību, nekavējoties ziņojiet par to savam ārstam.
Konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas kāda no turpmāk minētajām blakusparādībām:
~~ gripai līdzīgi simptomi, tādi kā galvassāpes, drudzis, drebuļi, muskuļu un locītavu sāpes, nogurums un slikta dūša ir sastopami ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem). Šie simptomi parasti ir viegli izteikti, biežāk sastopami uzsākot ārstēšanu un samazinās lietošanas laikā. Lai palīdzētu mazināt šos simptomus, ārsts Jums var ieteikt lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekļus pirms Rebif lietošanas, un 24 stundas pēc katras injekcijas;
~~ reakcijas injekcijas vietā, ieskaitot apsārtumu, pietūkumu, krāsas izmaiņas, iekaisumu, sāpes un ādas bojājumu, ir sastopamas ļoti bieži. Reakcijas injekcijas vietā parasti ar laiku samazinās. Audu sabrukšana (nekroze), abscesu un audu masas veidošanās injekcijas vietā ir sastopama retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem). Skatīt ieteikumus punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, lai samazinātu reakciju injekcijas vietā attīstības risku.
157

Injekcijas vietā var attīstīties infekcija (retāk); āda var kļūt pietūkusi, jutīga un cieta, un viss apvidus var būt ļoti sāpīgs. Ja Jūs pamanāt kādu no šīm pazīmēm, konsultējaties ar savu ārstu;
~~ var izmainīties noteiktu laboratorisko izmeklējumu rezultāti. Šīs izmaiņas pacients parasti nepamana (nav simptomu), tās parasti ir atgriezeniskas un vieglas, un visbiežāk tām nav nepieciešama speciāla ārstēšana. Var samazināties sarkano un balto asins šūnu, un trombocītu daudzums–katrs atsevišķi (ļoti bieži), vai visi vienlaicīgi (reti). Iespējamie, ar šīm izmaiņām saistītie simptomi ietver nogurumu, samazinātu spēju pretoties infekcijām, zilumu rašanos un pēkšņu asiņošanu. Var būt izmainīti arī aknu funkcionālie rādītāji (ļoti bieži). Ir ziņots arī par aknu iekaisumu (retāk). Ja Jums parādās pazīmes, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, piemēram, apetītes zudums ko pavada citi simptomi – slikta dūša, vemšana, dzelte – lūdzu, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu (skatīt iepriekš “Nekavējoties pastāstiet ārstam…”);
~~ vairogdziedzera darbības traucējumi ir sastopami retāk. Vairogdziedzeris var darboties vai nu pārāk spēcīgi, vai nepietiekami. Šīs izmaiņas vairogdziedzera darbībā pacienti gandrīz nekad neizjūt kā simptomus, tomēr Jūsu ārsts var Jums ieteikt veikt atbilstošus izmeklējumus;
~~ multiplās sklerozes pseido recidīvs (biežums nav zināms): pastāv iespēja, ka ārstēšanas ar Rebif sākumposmā Jums varētu rasties simptomi, kas ir līdzīgi multiplās sklerozes simptomiem. Piemēram, Jūsu muskuļi var kļūt ļoti saspringuši vai ļoti vārgi, kas var traucēt Jūsu spēju pārvietoties. Dažos gadījumos šie simptomi var būt saistīti ar drudzi vai gripai līdzīgo sindromu, kas aprakstīts iepriekš. Ja Jūs pamanāt kādu no šiem simptomiem, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Citas iespējamās blakusparādības ietver:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): ~~ galvassāpes.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): ~~ bezmiegs (miega traucējumi), ~~ caureja, slikta dūša, vemšana, ~~ nieze, izsitumi (uz ādas), ~~ sāpes muskuļos un locītavās, ~~ nogurums, drudzis, drebuļi, ~~ matu izkrišana.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): ~~ nātrene, ~~ epilepsijas lēkmes, ~~ aknu iekaisums (hepatīts), ~~ apgrūtināta elpošana, ~~ asins recekļu rašanās, piemēram, dziļo vēnu tromboze, ~~ tīklenes (acs aizmugurējās daļas) bojājums, piemēram, iekaisums vai asins recekļu veidošanās,
kas izsauc redzes traucējumus (traucētu redzi, redzes zudumu), ~~ pastiprināta svīšana.
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): ~~ pašnāvības mēģinājums, ~~ smagas ādas reakcijas – dažkārt ar gļotādu bojājumiem, ~~ Asins recekļi mazajos asinsvados, kas var ietekmēt nieru darbību (trombotiska
trombocitopēniska purpura vai hemolītiski urēmiskais sindroms). Simptomi var būt, piemēram, pastiprināta zilumu veidošanās, asiņošana, drudzis, ārkārtīgs nespēks, galvassāpes, nelabums vai viegls apjukums. Jūsu ārsts var konstatēt izmaiņas asins ainā un nieru funkcijas rādītājos.
158

~~ zāļu izraisīts lupus erythematosus: ilgstošas Rebif lietošanas blakusparādība. Simptomi var ietvert sāpes muskuļos, sāpes un pietūkumu locītavās, kā arī izsitumus. Jūs varat pamanīt arī citas pazīmes, piemēram, drudzi, svara zudumu un nogurumu. Simptomi parasti izzūd vienas vai divu nedēļu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas,
~~ nieru darbības traucējumi, ieskaitot rētaudu veidošanos, kas var pasliktināt Jūsu nieru darbību. Ja Jums ir kāds vai visi no šiem simptomiem: - putojošs urīns; - nogurums; - pietūkums, jo īpaši potīšu un plakstiņu, un svara pieaugums. Pastāstiet ārstam, jo šīs pazīmes var norādīt uz iespējamiem nieru darbības traucējumiem.
Saistībā ar interferonu beta ir ziņots par šādām blakusparādībām (biežums nav zināms): ~~ reiboņi, ~~ nervozitāte, ~~ apetītes zudums, ~~ asinsvadu paplašināšanās un paātrināta sirdsdarbība, ~~ menstruāciju neregularitāte un/vai izmaiņas to norisē. ~~ plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā
rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Plaušu arteriālā hipertensija ārstēšanas laikā ir novērota dažādos laika punktos, tostarp vairākus gadus pēc ārstēšanas ar Rebif uzsākšanas.
Jums nevajadzētu pārtraukt vai izmainīt zāļu lietošanu bez konsultēšanās ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži Bērniem un pusaudžiem novēro līdzīgas blakusparādības kā pieaugušajiem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Rebif
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc „Der. līdz”.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C).
Nesasaldēt. (Lai izvairītos no nejaušas sasaldēšanas, nenovietot saldētavas tuvumā.)
Lietojot ambulatori, Jūs drīkstat izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt kādas bojājuma pazīmes, piemēram, ja šķīdums vairs nav dzidrs vai ja tas satur daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
159

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Rebif satur ~~ Aktīvā viela ir interferons beta-1a. Katra pilnšļirce satur 44 mikrogramus interferona beta-1a,
kas atbilst 12 miljoniem starptautisko vienību (SV). ~~ Citas sastāvdaļas ir mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts,
etiķskābe, nātrija hidroksīds un ūdens injekcijām.

Rebif ārējais izskats un iepakojums Rebif ir šķīdums injekcijām pilnšļircē ar piestiprinātu adatu. Zāles pacients ievada pats. Rebif ir dzidrs vai viegli opalescējošs šķīdums. Pilnšļirce ir gatava lietošanai un satur 0,5 ml šķīduma. Rebif ir pieejams iepakojumos pa 1, 3, 12 un 36 pilnšļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande

Ražotājs Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Lietuva Merck Serono UAB Tel: +370 37320603

България „Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111

Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Česká republika Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211

Magyarország Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100

Danmark Merck A/S Tlf: +45 35253550

Malta Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600

Deutschland Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0

Nederland Merck BV Tel: +31-20-6582800

Eesti Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882

Norge Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90

160

Ελλάδα Merck A.E. T: +30-210-61 65 100

Österreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0

España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00

Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700

France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024

Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00

Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111

România Merck România SRL Tel: +40 21 319 88 50

Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200

Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800

Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000

Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111

Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41

Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700

Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305

Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00

Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500

United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

161

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Rebif 8,8 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē
Interferon beta-1a Iepakojums ārstēšanas uzsākšanai
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Rebif un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Rebif lietošanas 3. Kā lietot Rebif 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Rebif 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Rebif un kādam nolūkam tās lieto
Rebif pieder pie zāļu grupas, ko sauc par interferoniem. Tās ir dabiskas vielas, kas pārnes informāciju starp šūnām. Interferoni veidojas organismā un tiem ir svarīga nozīme imūnsistēmā. Ar mehānismu starpniecību, kas nav pilnībā noskaidroti, interferoni palīdz ierobežot centrālās nervu sistēmas bojājumu multiplās sklerozes gadījumā.
Rebif ir augsti attīrīts šķīstošs olbaltums, kas ir līdzīgs dabiskam organismā producētam interferonam beta.
Rebif lieto multiplās sklerozes ārstēšanai. Pierādīts, ka tas mazina recidīvu skaitu un smaguma pakāpi, kā arī palēnina invaliditātes progresēšanu. Tas apstiprināts lietošanai arī pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas varētu būt multiplās sklerozes pirmā pazīme.
2. Kas Jums jāzina pirms Rebif lietošanas
Nelietojiet Rebif šādos gadījumos ~~ ja Jums ir alerģija pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu; ~~ ja Jūs esat grūtniece (skatīt „Grūtniecība un barošana ar krūti”); ~~ ja Jums šobrīd ir smaga depresija.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Rebif lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
~~ Rebif drīkst lietot tikai Jūsu ārsta uzraudzībā. ~~ Pirms lietošanas rūpīgi izlasiet un ievērojiet padomus, kas sniegti punktā “Kā lietot Rebif”, lai
mazinātu risku, jo ar Rebif ārstētiem pacientiem novērota injekcijas vietas nekroze (ādas bojājums un audu destrukcija). Ja Jums rodas traucējoša lokāla reakcija, sazinieties ar ārstu. ~~ Pirms Rebif lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret citām zālēm.
162

~~ Terapijas laikā mazajos asinsvados var veidoties asins recekļi. Šie asins recekļi var ietekmēt nieru darbību. Tas var notikt laika posmā no vairākām nedēļām līdz pat vairākiem gadiem pēc Rebif lietošanas uzsākšanas. Ārsts var uzraudzīt Jūsu asinsspiedienu, asinsainu (trombocītu skaitu) un nieru funkcijas rādītājus.
Informējiet ārstu, ja Jums ir ~~ kaulu smadzeņu slimība ~~ nieru slimība ~~ aknu slimība ~~ sirds slimība ~~ vairogdziedzera slimība ~~ vai depresija ~~ kā arī ja Jums bijušas epilepsijas lēkmes lai ārsts varētu rūpīgi uzraudzīt Jūsu ārstēšanas gaitu un blakusslimības iespējamu pasliktināšanos.
Citas zāles un Rebif Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Izstāstiet ārstam, ja lietojat pretepilepsijas zāles vai antidepresantus.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Jūs nedrīkstat uzsākt ārstēšanos ar Rebif, ja Jūs esat grūtniece. Ja esat reproduktīvajā vecumā, tad laikā, kad lietojat Rebif, Jums ir jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes. Ja Rebif lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Pirms zāļu lietošanas, lūdzu, pasakiet ārstam, ja zīdāt bērnu. Rebif lietošana zīdīšanas laikā nav ieteicama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pašas slimības vai ārstēšanas ietekmē var pasliktināties Jūsu spēja vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Ja Jūs uztrauc šī problēma, apspriedieties ar ārstu.
Rebif satur benzilspirtu Rebif satur 1,0 mg benzilspirta 0,2 ml katrā devā un 2,5 mg benzilspirta 0,5 ml katrā devā. Tās nedrīkst lietot priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un alerģiskas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
3. Kā lietot Rebif
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Ārstēšanas sākšana Ārstēšanu uzsāk, pakāpeniski palielinot devu (sauc par devas titrēšanu) 4 nedēļu laikā, lai mazinātu dažas blakusparādības, ieteicams: ~~ pirmajā un otrajā nedēļā injicēt Rebif 8,8 mikrogrami trīs reizes nedēļā; ~~ trešajā un ceturtajā nedēļā injicēt Rebif 22 mikrogrami trīs reizes nedēļā.
Sākot ar piekto nedēļu, pēc sākotnējā perioda beigām, Jūs sekosiet ārsta izrakstītajam devu režīmam.
Deva Parastā deva ir 44 mikrogrami (12 miljoni SV) trīs reizes nedēļā.
163

Mazāka deva, 22 mikrogramu (6 miljoni SV), ko lieto trīs reizes nedēļā, ieteicama pacientiem ar multiplo sklerozi, kas nepanes lielāku devu.
Rebif jāievada trīs reizes nedēļā, un, ja iespējams: ~~ katru nedēļu tajās pašās trīs dienās (ar vismaz 48 stundu starplaiku, piemēram, pirmdienās,
trešdienās, piektdienās); ~~ vienā un tajā pašā dienas laikā (vēlams vakarā).
Lietošana bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem) Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi. Tomēr nelielais daudzums klīnisko datu liecina, ka bērniem un pusaudžiem, kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus Rebif vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.
Lietošana bērniem (līdz 2 gadu vecumam) Rebif lietošana nav ieteicama bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Lietošanas veids Rebif paredzēts injicēšanai subkutāni (zem ādas). Pirmā injekcija jāveic atbilstoši kvalificēta medicīnas darbinieka uzraudzībā. Pēc atbilstošas apmācības Jūs vai ģimenes loceklis, draugs vai aprūpētājs var ievadīt šīs zāles mājās, lietojot Rebif šļirces. Zāles var tikt ievadītas arī, izmantojot šim nolūkam paredzēto autoinjicētāju.
Lai varētu ievadīt Rebif, lūdzu, uzmanīgi izlasiet tālāk minētos norādījumus: Zāles paredzētas vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.
Kā injicēt Rebif
~~ Izvēlieties injekcijas vietu. Ārsts Jums ieteiks iespējamās injekcijas vietas (labas vietas ir augšstilbi un vēdera priekšējās sienas lejasdaļa). Turiet šļirci kā zīmuli vai šautriņu. Ieteicams atcerēties injekcijas vietas un tās mainīt, lai vienā vietā neinjicētu pārāk bieži, lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku. PIEZĪME. Neinjicējiet vietās, kur jūtat pietūkumu, sacietējumu vai sāpīgumu. Aprunājieties ar ārstu vai veselības aprūpes speciālistu par šādiem sarežģījumiem.
~~ Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni. ~~ Izņemiet Rebif šļirci no plāksnītes veida iesaiņojuma, atplēšot plastmasas pārklājumu. ~~ Pirms injekcijas ar spirta salveti notīriet ādu injekcijas vietā. Ļaujiet ādai nožūt. Ja uz ādas
paliks nedaudz spirta, tas var radīt dedzinošu sajūtu.
~~ Viegli saņemiet ādas kroku ap injekcijas vietu (nedaudz paceliet).
~~ Atbalstot plaukstas locītavu uz ādas blakus injekcijas vietai, ieduriet adatu taisnā leņķī ādā ar ātru, stingru kustību.
164

~~ Injicējiet zāles, lēnām, vienmērīgi spiežot virzuli (spiediet virzuli līdz galam, līdz šļirce ir tukša).
~~ Piespiediet salveti injekcijas vietai. Izvelciet adatu no ādas.
~~ Maigi pamasējiet injekcijas vietu ar sausas vates vai marles gabaliņu. ~~ Izmetiet visus izmantotos priekšmetus – kad pabeidzat injekciju, nekavējoties izmetiet šļirci šim
nolūkam īpaši paredzētā konteinerā.
Ja esat lietojis Rebif vairāk nekā noteikts Pārdozēšanas gadījumā nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Rebif Ja esat aizmirsis ievadīt devu, turpiniet injicēt zāles nākamā dienā saskaņā ar zāļu lietošanas shēmu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Rebif Rebif iedarbību var nenovērot nekavējoties. Tādēļ Jūs nedrīkstat pārtraukt Rebif lietošanu, bet tā ir jāturpina līdz tiek sasniegts vēlamais rezultāts. Neskaidrību gadījumā par šo zāļu labvēlīgo iedarbību konsultējieties ar ārstu.
Bez konsultēšanās ar ārstu Jūs nedrīkstat pārtraukt ārstēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam un pārtrauciet lietot Rebif, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
~~ nopietnas alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas. Ja tūlīt pēc Rebif ievadīšanas Jūs novērojat pēkšņu elpas trūkumu, kas var parādīties kopā ar sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkumu, nātreni, vispārēju niezi, sajūtat nespēku vai vājumu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai izsauciet neatliekamo medicīnisko palīdzību. Šīs reakcijas ir sastopamas reti (var skart līdz 1 no1 000 cilvēkiem);
~~ nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas kāda no sekojošām, iespējams, ar aknu darbības traucējumiem saistītām, pazīmēm: dzelte (ādas vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenīgā nokrāsā), plaša nieze, apetītes zudums kopā ar sliktu dūšu un vemšanu vai viegli rodas zilumi uz ādas. Smagi aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar vēl citām pazīmēm, piemēram, koncentrēšanās grūtībām, miegainību un apjukumu;
~~ depresija ir sastopama bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem), kuriem ārstēta multiplā skleroze. Ja Jūs jūtaties nomākts vai Jums rodas domas par pašnāvību, nekavējoties ziņojiet par to savam ārstam.
165

Konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas kāda no turpmāk minētajām blakusparādībām:
~~ gripai līdzīgi simptomi, tādi kā galvassāpes, drudzis, drebuļi, muskuļu un locītavu sāpes, nogurums un slikta dūša ir sastopami ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem). Šie simptomi parasti ir viegli izteikti, biežāk sastopami uzsākot ārstēšanu un samazinās lietošanas laikā. Lai palīdzētu mazināt šos simptomus, ārsts Jums var ieteikt lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekļus pirms Rebif lietošanas, un 24 stundas pēc katras injekcijas;
~~ reakcijas injekcijas vietā, ieskaitot apsārtumu, pietūkumu, krāsas izmaiņas, iekaisumu, sāpes un ādas bojājumu, ir sastopamas ļoti bieži. Reakcijas injekcijas vietā parasti ar laiku samazinās. Audu sabrukšana (nekroze), abscesu un audu masas veidošanās injekcijas vietā ir sastopama retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem). Skatīt ieteikumus punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, lai samazinātu reakciju injekcijas vietā attīstības risku. Injekcijas vietā var attīstīties infekcija (retāk); āda var kļūt pietūkusi, jutīga un cieta, un viss apvidus var būt ļoti sāpīgs. Ja Jūs pamanāt kādu no šīm pazīmēm, konsultējaties ar savu ārstu;
~~ var izmainīties noteiktu laboratorisko izmeklējumu rezultāti. Šīs izmaiņas pacients parasti nepamana (nav simptomu), tās parasti ir atgriezeniskas un vieglas, un visbiežāk tām nav nepieciešama speciāla ārstēšana. Var samazināties sarkano un balto asins šūnu, un trombocītu daudzums–katrs atsevišķi (ļoti bieži), vai visi vienlaicīgi (reti). Iespējamie, ar šīm izmaiņām saistītie simptomi ietver nogurumu, samazinātu spēju pretoties infekcijām, zilumu rašanos un pēkšņu asiņošanu. Var būt izmainīti arī aknu funkcionālie rādītāji (ļoti bieži). Ir ziņots arī par aknu iekaisumu (retāk). Ja Jums parādās pazīmes, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, piemēram, apetītes zudums ko pavada citi simptomi – slikta dūša, vemšana, dzelte – lūdzu, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu (skatīt iepriekš “Nekavējoties pastāstiet ārstam…”);
~~ vairogdziedzera darbības traucējumi ir sastopami retāk. Vairogdziedzeris var darboties vai nu pārāk spēcīgi, vai nepietiekami. Šīs izmaiņas vairogdziedzera darbībā pacienti gandrīz nekad neizjūt kā simptomus, tomēr Jūsu ārsts var Jums ieteikt veikt atbilstošus izmeklējumus;
~~ multiplās sklerozes pseido recidīvs (biežums nav zināms): pastāv iespēja, ka ārstēšanas ar Rebif sākumposmā Jums varētu rasties simptomi, kas ir līdzīgi multiplās sklerozes simptomiem. Piemēram, Jūsu muskuļi var kļūt ļoti saspringuši vai ļoti vārgi, kas var traucēt Jūsu spēju pārvietoties. Dažos gadījumos šie simptomi var būt saistīti ar drudzi vai gripai līdzīgo sindromu, kas aprakstīts iepriekš. Ja Jūs pamanāt kādu no šiem simptomiem, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Citas iespējamās blakusparādības ietver:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): ~~ galvassāpes.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): ~~ bezmiegs (miega traucējumi), ~~ caureja, slikta dūša, vemšana, ~~ nieze, izsitumi (uz ādas), ~~ sāpes muskuļos un locītavās, ~~ nogurums, drudzis, drebuļi, ~~ matu izkrišana.
166

Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): ~~ nātrene, ~~ epilepsijas lēkmes, ~~ aknu iekaisums (hepatīts), ~~ apgrūtināta elpošana, ~~ asins recekļu rašanās, piemēram, dziļo vēnu tromboze, ~~ tīklenes (acs aizmugurējās daļas) bojājums, piemēram, iekaisums vai asins recekļu veidošanās,
kas izsauc redzes traucējumus (traucētu redzi, redzes zudumu), ~~ pastiprināta svīšana.
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): ~~ pašnāvības mēģinājums, ~~ smagas ādas reakcijas – dažkārt ar gļotādu bojājumiem, ~~ Asins recekļi mazajos asinsvados, kas var ietekmēt nieru darbību (trombotiska
trombocitopēniska purpura vai hemolītiski urēmiskais sindroms). Simptomi var būt, piemēram, pastiprināta zilumu veidošanās, asiņošana, drudzis, ārkārtīgs nespēks, galvassāpes, nelabums vai viegls apjukums. Jūsu ārsts var konstatēt izmaiņas asins ainā un nieru funkcijas rādītājos. ~~ zāļu izraisīts lupus erythematosus: ilgstošas Rebif lietošanas blakusparādība. Simptomi var ietvert sāpes muskuļos, sāpes un pietūkumu locītavās, kā arī izsitumus. Jūs varat pamanīt arī citas pazīmes, piemēram, drudzi, svara zudumu un nogurumu. Simptomi parasti izzūd vienas vai divu nedēļu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas, ~~ nieru darbības traucējumi, ieskaitot rētaudu veidošanos, kas var pasliktināt Jūsu nieru darbību. Ja Jums ir kāds vai visi no šiem simptomiem: - putojošs urīns; - nogurums; - pietūkums, jo īpaši potīšu un plakstiņu, un svara pieaugums. Pastāstiet ārstam, jo šīs pazīmes var norādīt uz iespējamiem nieru darbības traucējumiem.
Saistībā ar interferonu beta ir ziņots par šādām blakusparādībām (biežums nav zināms): ~~ reiboņi, ~~ nervozitāte, ~~ apetītes zudums, ~~ asinsvadu paplašināšanās un paātrināta sirdsdarbība, ~~ menstruāciju neregularitāte un/vai izmaiņas to norisē. ~~ plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā
rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Plaušu arteriālā hipertensija ārstēšanas laikā ir novērota dažādos laika punktos, tostarp vairākus gadus pēc ārstēšanas ar Rebif uzsākšanas.
Jums nevajadzētu pārtraukt vai izmainīt zāļu lietošanu bez konsultēšanās ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži Bērniem un pusaudžiem novēro līdzīgas blakusparādības kā pieaugušajiem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
167

5. Kā uzglabāt Rebif
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc „Der. līdz”.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C).
Nesasaldēt. (Lai izvairītos no nejaušas sasaldēšanas, nenovietot saldētavas tuvumā.)
Lietojot ambulatori, Jūs drīkstat izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt kādas bojājuma pazīmes, piemēram, ja šķīdums vairs nav dzidrs vai ja tas satur daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Rebif satur ~~ Aktīvā viela ir interferons beta-1a.
 Katra 8,8 mikrogramu pilnšļirce satur 8,8 mikrogramus interferona beta-1a (2,4 miljonus SV).
 Katra 22 mikrogramu pilnšļirce satur 22 mikrogramus interferona beta-1a (6 miljonus SV). ~~ Citas sastāvdaļas ir mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts,
etiķskābe, nātrija hidroksīds un ūdens injekcijām.
Rebif ārējais izskats un iepakojums Rebif 8,8 mikrogrami ir šķīdums injekcijām pilnšļircē ar piestiprinātu adatu. Zāles pacients ievada pats. Pilnšļirce ir gatava lietošanai un satur 0.2 ml šķīduma.
Rebif 22 mikrogrami ir šķīdums injekcijām pilnšļircē ar piestiprinātu adatu. Zāles pacients ievada pats. Pilnšļirce ir gatava lietošanai un satur 0,5 ml šķīduma.
Rebif ir dzidrs vai viegli opalescējošs šķīdums.
Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami tiek piegādāti sākotnējā iepakojumā, ko paredzēts lietot pirmo 4 ārstēšanas nedēļu laikā, kad ieteicams pakāpeniski palielināt Rebif devu.
Vienam mēnesim paredzētais sākotnējais iepakojums satur sešas Rebif 8,8 mikrogramu pilnšļirces un sešas Rebif 22 mikrogramu pilnšļirces.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
168

Ražotājs Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Itālija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Lietuva Merck Serono UAB Tel: +370 37320603

България „Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111

Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Česká republika Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211

Magyarország Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100

Danmark Merck A/S Tlf: +45 35253550

Malta Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600

Deutschland Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0

Nederland Merck BV Tel: +31-20-6582800

Eesti Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882

Norge Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90

Ελλάδα Merck A.E. T: +30-210-61 65 100

Österreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0

España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00

Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700

France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024

Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00

Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111

România Merck România SRL Tel: +40 21 319 88 50

Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200

Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800

169

Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000

Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111

Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41

Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700

Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305

Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00

Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500

United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

170

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Rebif 22 mikrogrami/0,5 mg šķīdums injekcijām kārtridžā Interferon beta-1a
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Rebif un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Rebif lietošanas 3. Kā lietot Rebif 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Rebif 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Rebif un kādam nolūkam tās lieto
Rebif pieder pie zāļu grupas, ko sauc par interferoniem. Tās ir dabiskas vielas, kas pārnes informāciju starp šūnām. Interferoni veidojas organismā un tiem ir svarīga nozīme imūnsistēmā. Ar mehānismu starpniecību, kas nav pilnībā noskaidroti, interferoni palīdz ierobežot centrālās nervu sistēmas bojājumu multiplās sklerozes gadījumā.
Rebif ir augsti attīrīts šķīstošs olbaltums, kas ir līdzīgs dabiskam organismā producētam interferonam beta.
Rebif lieto multiplās sklerozes ārstēšanai. Pierādīts, ka tas mazina recidīvu skaitu un smaguma pakāpi, kā arī palēnina invaliditātes progresēšanu.
2. Kas Jums jāzina pirms Rebif lietošanas
Nelietojiet Rebif šādos gadījumos ~~ ja Jums ir alerģija pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu; ~~ ja Jūs esat grūtniece (skatīt „Grūtniecība un barošana ar krūti”); ~~ ja Jums šobrīd ir smaga depresija.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Rebif lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
~~ Rebif drīkst lietot tikai Jūsu ārsta uzraudzībā. ~~ Pirms lietošanas rūpīgi izlasiet un ievērojiet padomus, kas sniegti punktā “Kā lietot Rebif ”, lai
mazinātu risku, jo ar Rebif ārstētiem pacientiem novērota injekcijas vietas nekroze (ādas bojājums un audu destrukcija). Ja Jums rodas traucējoša lokāla reakcija, sazinieties ar ārstu. ~~ Pirms Rebif lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret citām zālēm. ~~ Terapijas laikā mazajos asinsvados var veidoties asins recekļi. Šie asins recekļi var ietekmēt nieru darbību. Tas var notikt laika posmā no vairākām nedēļām līdz pat vairākiem gadiem pēc Rebif lietošanas uzsākšanas. Ārsts var uzraudzīt Jūsu asinsspiedienu, asinsainu (trombocītu skaitu) un nieru funkcijas rādītājus.
171

Informējiet ārstu, ja Jums ir ~~ kaulu smadzeņu slimība ~~ nieru slimība ~~ aknu slimība ~~ sirds slimība ~~ vairogdziedzera slimība ~~ vai depresija ~~ kā arī ja Jums bijušas epilepsijas lēkmes lai ārsts varētu rūpīgi uzraudzīt Jūsu ārstēšanas gaitu un blakusslimības iespējamu pasliktināšanos.
Citas zāles un Rebif Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Izstāstiet ārstam, ja lietojat pretepilepsijas zāles vai antidepresantus.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Jūs nedrīkstat uzsākt ārstēšanos ar Rebif, ja Jūs esat grūtniece. Ja esat reproduktīvajā vecumā, tad laikā, kad lietojat Rebif, Jums ir jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes. Ja Rebif lietošanas laikā Jums iestājas grūtniecība vai Jūs plānojat grūtniecību, nekavējoties informējiet savu ārstu.
Pirms zāļu lietošanas, lūdzu, pasakiet ārstam, ja zīdāt bērnu. Rebif lietošana zīdīšanas laikā nav ieteicama.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Pašas slimības vai ārstēšanas ietekmē var pasliktināties Jūsu spēja vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Ja Jūs uztrauc šī problēma, apspriedieties ar ārstu.
Rebif satur benzilspirtu Rebif satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā. Tās nedrīkst lietot priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un alerģiskas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.
3. Kā lietot Rebif
Zāles paredzētas vairākkārtējai lietošanai.
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam.
Deva Parastā deva ir 44 mikrogrami (12 miljoni SV) trīs reizes nedēļā. Ārsts ir izrakstījis Jums mazāko devu, 22 mikrogramus (6 miljoni SV), ko lieto trīs reizes nedēļā. Šī mazākā deva ieteicama pacientiem, kas nepanes lielāku devu.
Rebif jāievada trīs reizes nedēļā, un, ja iespējams: ~~ katru nedēļu tajās pašās trīs dienās (ar vismaz 48 stundu starplaiku, piemēram, pirmdienās,
trešdienās, piektdienās); ~~ vienā un tajā pašā dienas laikā (vēlams vakarā).
Lietošana bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem) Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi. Tomēr nelielais daudzums klīnisko datu liecina, ka bērniem un pusaudžiem, kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus Rebif vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.
172

Lietošana bērniem (līdz 2 gadu vecumam) Rebif lietošana nav ieteicama bērniem līdz 2 gadu vecumam.
Lietošanas veids ~~ Rebif paredzēts injicēšanai subkutāni (zem ādas). ~~ Pirmā injekcija jāveic atbilstoši kvalificēta medicīnas darbinieka uzraudzībā. Pēc atbilstošas
apmācības Jūs vai ģimenes loceklis, draugs vai aprūpētājs var ievadīt zāles mājās, izmantojot Rebif kārtridžus ar Jūsu ierīci. ~~ Kārtridžu jāizmanto vai nu ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci, vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci. Pārrunājiet ar savu ārstu, kura ierīce ir Jums vispiemērotākā. Ja Jums ir slikta redze, Jūs nedrīkstat lietot RebiSlide, ja vien Jums nepalīdz kāds ar labu redzi. ~~ Ierīcei ir pievienoti sīki lietošanas norādījumi. Lūdzu, rūpīgi tos ievērojiet. ~~ Īsi lietošanas norādījumi par Rebif kārtridžu lietošanu ar katru injekcijas ierīci ir sniegti turpmāk.
Pirms lietošanas uzsākšanas ~~ Rūpīgi nomazgājiet rokas ar ziepēm un ūdeni. ~~ Izņemiet Rebif kārtridžu no plāksnītes veida iesaiņojuma, atplēšot plastmasas pārklājumu. ~~ Pārbaudiet (tūlīt pēc izņemšanas no ledusskapja), vai kārtridžs nav nejauši sasalis iepakojumā
vai ierīcē. Drīkst lietot tikai dzidru vai opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm. ~~ Lai ievietotu kārtridžu ierīcē un veiktu injekciju, sekojiet Jūsu ierīcei pievienotās lietošanas pamācības norādījumiem.
Kur injicēt Rebif
~~ Izvēlieties injekcijas vietu. Ārsts Jums ieteiks iespējamās injekcijas vietas (labas vietas ir augšstilbi un vēdera priekšējās sienas lejasdaļa). Turiet šļirci kā zīmuli vai šautriņu. Ieteicams atcerēties injekcijas vietas un tās mainīt, lai vienā vietā neinjicētu pārāk bieži, lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku. PIEZĪME. Neinjicējiet vietās, kur jūtat pietūkumu, sacietējumu vai sāpīgumu. Aprunājieties ar ārstu vai veselības aprūpes speciālistu par šādiem sarežģījumiem.
~~ Pirms injekcijas ar spirta salveti notīriet ādu injekcijas vietā. Ļaujiet ādai nožūt. Ja uz ādas paliks nedaudz spirta, tas var radīt dedzinošu sajūtu.

Kā injicēt Rebif ~~ Ārsts Jums pastāstīs, kā izvēlēties pareizo 22 mikrogramu devu. Lūdzu, izlasiet arī Jūsu ierīcei
pievienoto lietošanas pamācību. ~~ Ārsts var Jums izrakstīt RebiSmart vai RebiSlide ierīci. Ja Jums ir izrakstīta RebiSmart ierīce,
lūdzu, skatiet punktu „Ja lietojat RebiSmart”. Pretējā gadījumā skatiet punktu „Ja lietojat RebiSlide”.

Ja lietojat RebiSmart ~~
~~ ~~
~~ ~~

Lūdzu, pārliecinieties pirms injekcijas, ka uz ierīces ekrāna norādītā deva atbilst parakstītajai 22 mikrogramu devai. Novietojiet RebiSmart perpendikulāri (90°) pret ādu. Nospiediet injekcijas pogu. Injekcijas laikā poga mirgos ar zaļu gaismiņu. Pagaidiet, līdz zaļā gaismiņa nodziest. Tas nozīmē, ka injekcija ir veikta. Noņemiet RebiSmart no injekcijas vietas.

173

Ja lietojat RebiSlide ~~
~~ ~~ ~~ ~~

Lūdzu, pārliecinieties pirms injekcijas, ka devas rādījuma lodziņā norādītā deva ir 0,5 ml (kas atbilst parakstītajai 22 mikrogramu devai).
Ievadiet adatu ādā, kā izskaidrojis Jūsu ārsts. Stingri turot RebiSlide, nospiediet injicēšanas pogu, kas atrodas ierīces sānos. Turiet RebiSlide vietā, kamēr devas rādījuma lodziņā parādās „0”, pēc tam pagaidiet 10 sekundes, pirms izņemat adatu no ādas. Noņemiet RebiSlide no injekcijas vietas.

Pēc Rebif injekcijas, izmantojot RebiSmart vai RebiSlide ~~ Noņemiet un izmetiet adatu atbilstoši norādījumiem Jūsu ierīcei pievienotajā lietošanas
pamācībā. ~~ Maigi pamasējiet injekcijas vietu ar sausas vates vai marles gabaliņu. ~~ Uzglabājiet ierīci, kurā ievietots Rebif kārtridžs, atbilstoši norādījumiem 5. punktā „Kā uzglabāt
Rebif”.
Ja Jums ir kādi jautājumi, lūdzu, jautājiet savam ārstam, medmāsai vai farmaceitam.
Ja esat lietojis Rebif vairāk nekā noteikts Pārdozēšanas gadījumā nekavējoties konsultējieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot Rebif Ja esat aizmirsis ievadīt devu, turpiniet injicēt zāles nākamā dienā saskaņā ar zāļu lietošanas shēmu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Rebif Rebif iedarbību var nenovērot nekavējoties. Tādēļ Jūs nedrīkstat pārtraukt Rebif lietošanu, bet tā ir jāturpina līdz tiek sasniegts vēlamais rezultāts. Neskaidrību gadījumā par šo zāļu labvēlīgo iedarbību konsultējieties ar ārstu.
Bez konsultēšanās ar ārstu Jūs nedrīkstat pārtraukt ārstēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties pastāstiet ārstam un pārtrauciet lietot Rebif, ja Jūs novērojat jebkuru no sekojošām blakusparādībām:
~~ nopietnas alerģiskas (paaugstinātas jutības) reakcijas. Ja tūlīt pēc Rebif ievadīšanas Jūs novērojat pēkšņu elpas trūkumu, kas var parādīties kopā ar sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkumu, nātreni, vispārēju niezi, sajūtat nespēku vai vājumu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai izsauciet neatliekamo medicīnisko palīdzību. Šīs reakcijas ir sastopamas reti (var skart līdz 1 no1 000 cilvēkiem);
~~ nekavējoties informējiet ārstu, ja Jums rodas kāda no sekojošām, iespējams ar aknu darbības traucējumiem saistītām, pazīmēm: dzelte (ādas vai acu baltumu iekrāsošanās dzeltenīgā nokrāsā), plaša nieze, apetītes zudums kopā ar sliktu dūšu un vemšanu vai viegli rodas zilumi uz ādas. Smagi aknu darbības traucējumi var būt saistīti ar vēl citām pazīmēm, piemēram, koncentrēšanās grūtībām, miegainību un apjukumu;

174

~~ depresija ir sastopama bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem), kuriem ārstēta multiplā skleroze. Ja Jūs jūtaties nomākts vai Jums rodas domas par pašnāvību, nekavējoties ziņojiet par to savam ārstam.
Konsultējieties ar ārstu, ja Jums rodas kāda no turpmāk minētajām blakusparādībām:
~~ gripai līdzīgi simptomi, tādi kā galvassāpes, drudzis, drebuļi, muskuļu un locītavu sāpes, nogurums un slikta dūša ir sastopami ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem). Šie simptomi parasti ir viegli izteikti, biežāk sastopami uzsākot ārstēšanu un samazinās lietošanas laikā. Lai palīdzētu mazināt šos simptomus, ārsts Jums var ieteikt lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekļus pirms Rebif lietošanas, un 24 stundas pēc katras injekcijas;
~~ reakcijas injekcijas vietā, ieskaitot apsārtumu, pietūkumu, krāsas izmaiņas, iekaisumu, sāpes un ādas bojājumu, ir sastopamas ļoti bieži. Reakcijas injekcijas vietā parasti ar laiku samazinās. Audu sabrukšana (nekroze), abscesu un audu masas veidošanās injekcijas vietā ir sastopama retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem). Skatīt ieteikumus punktā “Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”, lai samazinātu reakciju injekcijas vietā attīstības risku. Injekcijas vietā var attīstīties infekcija (retāk); āda var kļūt pietūkusi, jutīga un cieta, un viss apvidus var būt ļoti sāpīgs. Ja Jūs pamanāt kādu no šīm pazīmēm, konsultējaties ar savu ārstu;
~~ var izmainīties noteiktu laboratorisko izmeklējumu rezultāti. Šīs izmaiņas pacients parasti nepamana (nav simptomu), tās parasti ir atgriezeniskas un vieglas, un visbiežāk tām nav nepieciešama speciāla ārstēšana. Var samazināties sarkano un balto asins šūnu, un trombocītu daudzums– katrs atsevišķi (ļoti bieži), vai visi vienlaicīgi (reti). Iespējamie, ar šīm izmaiņām saistītie simptomi ietver nogurumu, samazinātu spēju pretoties infekcijām, zilumu rašanos un pēkšņu asiņošanu. Var būt izmainīti arī aknu funkcionālie rādītāji (ļoti bieži). Ir ziņots arī par aknu iekaisumu (retāk). Ja Jums parādās pazīmes, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, piemēram, apetītes zudums ko pavada citi simptomi – slikta dūša, vemšana, dzelte – lūdzu, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu (skatīt iepriekš “Nekavējoties pastāstiet ārstam…”);
~~ vairogdziedzera darbības traucējumi ir sastopami retāk. Vairogdziedzeris var darboties vai nu pārāk spēcīgi, vai nepietiekami. Šīs izmaiņas vairogdziedzera darbībā pacienti gandrīz nekad neizjūt kā simptomus, tomēr Jūsu ārsts var Jums ieteikt veikt atbilstošus izmeklējumus;
~~ multiplās sklerozes pseido recidīvs (biežums nav zināms): pastāv iespēja, ka ārstēšanas ar Rebif sākumposmā Jums varētu rasties simptomi, kas ir līdzīgi multiplās sklerozes simptomiem. Piemēram, Jūsu muskuļi var kļūt ļoti saspringuši vai ļoti vārgi, kas var traucēt Jūsu spēju pārvietoties. Dažos gadījumos šie simptomi var būt saistīti ar drudzi vai gripai līdzīgo sindromu, kas aprakstīts iepriekš. Ja Jūs pamanāt kādu no šiem simptomiem, lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu.
Citas iespējamās blakusparādības ietver:
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): ~~ galvassāpes.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): ~~ bezmiegs (miega traucējumi), ~~ caureja, slikta dūša, vemšana, ~~ nieze, izsitumi (uz ādas), ~~ sāpes muskuļos un locītavās, ~~ nogurums, drudzis, drebuļi,
175

~~ matu izkrišana.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): ~~ nātrene, ~~ epilepsijas lēkmes, ~~ aknu iekaisums (hepatīts), ~~ apgrūtināta elpošana, ~~ asins recekļu rašanās, piemēram, dziļo vēnu tromboze, ~~ tīklenes (acs aizmugurējās daļas) bojājums, piemēram, iekaisums vai asins recekļu veidošanās,
kas izsauc redzes traucējumus (traucētu redzi, redzes zudumu), ~~ pastiprināta svīšana.
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): ~~ pašnāvības mēģinājums, ~~ smagas ādas reakcijas – dažkārt ar gļotādu bojājumiem, ~~ Asins recekļi mazajos asinsvados, kas var ietekmēt nieru darbību (trombotiska
trombocitopēniska purpura vai hemolītiski urēmiskais sindroms). Simptomi var būt, piemēram, pastiprināta zilumu veidošanās, asiņošana, drudzis, ārkārtīgs nespēks, galvassāpes, nelabums vai viegls apjukums. Jūsu ārsts var konstatēt izmaiņas asins ainā un nieru funkcijas rādītājos. ~~ zāļu izraisīts lupus erythematosus: ilgstošas Rebif lietošanas blakusparādība. Simptomi var ietvert sāpes muskuļos, sāpes un pietūkumu locītavās, kā arī izsitumus. Jūs varat pamanīt arī citas pazīmes, piemēram, drudzi, svara zudumu un nogurumu. Simptomi parasti izzūd vienas vai divu nedēļu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas. ~~ nieru darbības traucējumi, ieskaitot rētaudu veidošanos, kas var pasliktināt Jūsu nieru darbību. Ja Jums ir kāds vai visi no šiem simptomiem: - putojošs urīns; - nogurums; - pietūkums, jo īpaši potīšu un plakstiņu, un svara pieaugums. Pastāstiet ārstam, jo šīs pazīmes var norādīt uz iespējamiem nieru darbības traucējumiem.
Saistībā ar interferonu beta ir ziņots par šādām blakusparādībām (biežums nav zināms): ~~ reiboņi, ~~ nervozitāte, ~~ apetītes zudums, ~~ asinsvadu paplašināšanās un paātrināta sirdsdarbība, ~~ menstruāciju neregularitāte un/vai izmaiņas to norisē. ~~ plaušu arteriālā hipertensija — slimība, kad rodas izteikta plaušu asinsvadu sašaurināšanās, kā
rezultātā asinsvados, kas pārvada asinis no sirds uz plaušām, rodas augsts asinsspiediens. Plaušu arteriālā hipertensija ārstēšanas laikā ir novērota dažādos laika punktos, tostarp vairākus gadus pēc ārstēšanas ar Rebif uzsākšanas.
Jums nevajadzētu pārtraukt vai izmainīt zāļu lietošanu bez konsultēšanās ar savu ārstu.
Bērni un pusaudži Bērniem un pusaudžiem novēro līdzīgas blakusparādības kā pieaugušajiem.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
176

5. Kā uzglabāt Rebif
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma pēc „Der. līdz”.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C).
Nesasaldēt. (Lai izvairītos no nejaušas sasaldēšanas, nenovietot saldētavas tuvumā.)
Pēc pirmās injekcijas izlietot 28 dienās.
Ierīce (RebiSmart vai RebiSlide), kas satur ar Rebif pildītu kārtridžu, ir jāuzglabā ledusskapī (2C – 8C) ierīces kastītē. Lietojot ambulatori, Jūs drīkstat izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt kādas bojājuma pazīmes, piemēram, ja šķīdums kārtridžā vairs nav dzidrs vai ja tas satur daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Rebif satur ~~ Aktīvā viela ir interferons beta-1a. Katrs kārtridžs satur 66 mikrogramus interferona beta-1a,
kas atbilst 18 miljoniem starptautisko vienību (SV). ~~ Citas sastāvdaļas ir mannīts, poloksamērs 188, L-metionīns, benzilspirts, nātrija acetāts,
etiķskābe, nātrija hidroksīds un ūdens injekcijām.
Rebif ārējais izskats un iepakojums Uzpildīts kārtridžs (I tipa stikla) ar aizbāzni (gumijas) un vāciņu (alumīnija ar halobutila gumiju), kas satur 1,5 ml šķīduma. Iepakojumos pa 4 vai 12 kārtridžiem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Kārtridžs jālieto vai nu ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci, vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci. Ierīces tiek piedāvātas atsevišķi. Dažos tirgos var būt pieejama tikai viena no šīm ierīcēm.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nīderlande
Ražotājs Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) Itālija
177

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Lietuva Merck Serono UAB Tel: +370 37320603

България „Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111

Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Česká republika Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211

Magyarország Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100

Danmark Merck A/S Tlf: +45 35253550

Malta Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600

Deutschland Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0

Nederland Merck BV Tel: +31-20-6582800

Eesti Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882

Norge Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90

Ελλάδα Merck A.E. T: +30-210-61 65 100

Österreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0

España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00

Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700

France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024

Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00

Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111

România Merck România SRL Tel: +40 21 319 88 50

Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200

Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800

Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000

Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111

Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41

Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700

178

Κύπρος Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305

Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00

Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500

United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

179

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Rebif 44 mikrogrami/0,5 ml šķīdums injekcijām kārtridžā Interferon beta-1a
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Rebif un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Rebif lietošanas 3. Kā lietot Rebif 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Rebif 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Rebif un kādam nolūkam tās lieto
Rebif pieder pie zāļu grupas, ko sauc par interferoniem. Tās ir dabiskas vielas, kas pārnes informāciju starp šūnām. Interferoni veidojas organismā un tiem ir svarīga nozīme imūnsistēmā. Ar mehānismu starpniecību, kas nav pilnībā noskaidroti, interferoni palīdz ierobežot centrālās nervu sistēmas bojājumu multiplās sklerozes gadījumā.
Rebif ir augsti attīrīts šķīstošs olbaltums, kas ir līdzīgs dabiskam organismā producētam interferonam beta.
Rebif lieto multiplās sklerozes ārstēšanai. Pierādīts, ka tas mazina recidīvu skaitu un smaguma pakāpi, kā arī palēnina invaliditātes progresēšanu. Tas apstiprināts lietošanai arī pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas varētu būt multiplās sklerozes pirmā pazīme.
2. Kas Jums jāzina pirms Rebif lietošanas
Nelietojiet Rebif šādos gadījumos ~~ ja Jums ir alerģija pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai kādu citu (6. punktā
minēto) šo zāļu sastāvdaļu; ~~ ja Jūs esat grūtniece (skatīt „Grūtniecība un barošana ar krūti”); ~~ ja Jums šobrīd ir smaga depresija.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Rebif lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
~~ Rebif drīkst lietot tikai Jūsu ārsta uzraudzībā. ~~ Pirms lietošanas rūpīgi izlasiet un ievērojiet padomus, kas sniegti punktā “Kā lietot Rebif ”, lai
mazinātu risku, jo ar Rebif ārstētiem pacientiem novērota injekcijas vietas nekroze (ādas bojājums un audu destrukcija). Ja Jums rodas traucējoša lokāla reakcija, sazinieties ar ārstu. ~~ Pirms Rebif lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret citām zālēm. ~~ Terapijas laikā mazajos asinsvados var veidoties asins recekļi. Šie asins recekļi var ietekmēt nieru darbību. Tas var notikt laika posmā no vairākām nedēļām līdz pat vairākiem gadiem pēc
180

Rebif lietošanas uzsākšanas. Ārsts var uzraudzīt Jūsu asinsspiedienu, asinsainu (trombocītu skaitu) un nieru funkcijas rādītājus.
Informējiet ārstu, ja Jums ir ~~ kaulu smadzeņu slimība ~~ nieru slimība ~~ aknu slimība ~~ sirds slimība ~~ vairogdziedzera slimība ~~ vai depresija ~~ kā arī ja Jums bijušas epilepsijas lēkmes lai ārsts varētu rūpīgi uzraudzīt Jūsu ārstēšanas gaitu un blakusslimības iespējamu pasliktināšanos.