• Sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi
  • Tiešās darbības pretvīrusu līdzekļi
    • Pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas
      • Zidovudīns un lamivudīns

COMBIVIR 300/150MG TBL N60

• 115.44€  123.75$  98.9£  13331Rub  1343.6SEK  498PLN  469.22₪ 

Mакcимально допустимая государством цена в Латвии (от сайта ZVA) Euro:

Cписок лекарств, продуктов c таким же или со схожим наименованием *
Название товара / лекарства	Цены	Аптечная сеть
Combivir tab.obd.150mg/300mg N60, Lamivudinum, Zidovudinum Rx (Glaxo) [Poland,United Kingdo]	64.47€ , Oct.2021	Meness aptieka T. 8555, Время работы: рабочие дни 9.00-18.00. *Указанная цена ориентировочна и может несколько отличаться.
COMBIVIR 150 MG/300 MG PLĖVELE DENGTOS TABLETĖS N60	151.21€, Apr.2024	Gintarinė vaistinė nvaistine.lt (Литва)

ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Combivir 150 mg/300 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 150 mg lamivudīna (Lamivudinum) un 300 mg zidovudīna (Zidovudinum).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotās tabletes.
Baltas līdz bālganas tabletes kapsulas formā ar dalījuma līniju un uzrakstu „GX FC3” abās pusēs.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1 Terapeitiskās indikācijas
Combivir ir indicēts kombinētai antiretrovīrusu terapijai cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.2 apakšpunktu).
4.2 Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam ārstam.
Combivir var lietot kopā ar uzturu vai atsevišķi.
Lai panāktu, ka pacients saņem pilnu devu, vislabāk tablete(s) būtu jānorij nesasmalcinot. Pacientiem, kas nespēj tabletes norīt, tabletes drīkst sasmalcināt un pievienot nelielam daudzumam pusšķidra ēdiena vai šķidruma, kas viss nekavējoties jānorij (skatīt 5.2 apakšpunktu).
Pieaugušajiem un pusaudžiem, kuri sver ne mazāk par 30 kg: ieteicamā Combivir deva ir viena tablete divas reizes dienā.
Bērni, kuri sver no 21 kg līdz 30 kg: ieteicamā perorālā Combivir deva ir viena pustablete no rīta un viena vesela tablete vakarā.
Bērni, kuri sver no 14 kg līdz 21 kg: ieteicamā perorālā Combivir deva ir viena pustablete divreiz dienā.
Devas izvēle pediatriskiem pacientiem, kas sver 14 – 30 kg, ir pamatota galvenokārt ar farmakokinētiskiem modeļiem, ko apstiprina klīnisko pētījumu dati, izmantojot atsevišķi lamivudīnu un zidovudīnu. Iespējama pārāk liela farmakokinētiska zidovudīna iedarbība, tāpēc šo pacientu drošība noteikti stingri jākontrolē. Ja pacientam, kurš sver 21 – 30 kg, rodas gastrointestināla nepanesamība, var mēģināt alternatīvu dozēšanas shēmu pa pustabletei trīsreiz dienā, tādā veidā mēģinot uzlabot panesamību.
Combivir tabletes nedrīkst lietot bērniem, kuri sver mazāk nekā 14 kg, jo devu nevar pielāgot atbilstoši bērna ķermeņa masai. Šiem pacientiem jāordinē lamivudīns un zidovudīns atsevišķās zāļu formās saskaņā ar šo zāļu dozēšanas ieteikumiem. Šiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuri nespēj
2

norīt tabletes, ir pieejami lamivudīna un zidovudīna šķīdumi iekšķīgai lietošanai.
Gadījumiem, kad ir nepieciešams pārtraukt terapiju ar vienu no Combivir aktīvajām vielām vai samazināt devu, ir pieejami atsevišķi lamivudīna un zidovudīna preparāti tablešu/kapsulu un perorāla šķīduma formā.
Nieru funkciju traucējumi: Sakarā ar samazinātu klīrensu pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem lamivudīna un zidovudīna koncentrācijas ir paaugstinātas. Tā kā var būt nepieciešams pielāgot lamivudīna un zidovudīna devas, pacientiem ar samazinātu nieru funkciju (kreatinīna klīrenss ≤50 ml/min) ieteicams ordinēt atsevišķus lamivudīna un zidovudīna preparātus. Ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.
Aknu bojājumi: Ierobežoti dati par pacientiem ar cirozi norāda, ka pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem var rasties zidovudīna akumulācija samazinātas glikuronizācijas dēļ. Dati par pacientiem ar vidējiem līdz smagiem aknu funkciju traucējumiem rāda, ka aknu disfunkcija būtiski neietekmē lamivudīna farmakokinētiku. Tomēr, tā kā var būt nepieciešama zidovudīna devas pielāgošana, pacientiem ar smagiem aknu bojājumiem ieteicams ordinēt atsevišķus lamivudīna un zidovudīna preparātus. Ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.
Devu pielāgošana pacientiem ar hematoloģiskām blakusparādībām: Zidovudīna devas pielāgošana var būt nepieciešama, ja hemoglobīna līmenis samazinās zem 9 g/dl vai 5,59 mmol/l vai neitrofilu skaits samazinās zem 1,0 x 109 /l (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu). Tā kā nav iespējama Combivir devas pielāgošana, jālieto atsevišķi lamivudīna un zidovudīna preparāti. Ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.
Lietošana gados vecākiem pacientiem: Nav pieejami specifiski dati, tomēr ir ieteicama īpaša uzmanība, ārstējot šīs vecuma grupas pacientus, jo ar vecumu ir saistītas tādas izmaiņas kā nieru funkciju samazināšanās un izmaiņas hematoloģiskajos rādītājos.
4.3 Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Zidovudīns ir kontrindicēts pacientiem ar patoloģiski zemu neitrofilu skaitu (<0,75 x 109/l) vai patoloģiski zemiem hemoglobīna rādītājiem (<7,5 g/dl vai 4,65 mmol/l). Tādēļ šiem pacientiem Combivir ir kontrindicēts (skatīt 4.4 apakšpunktu).
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Šajā sadaļā iekļauti īpaši brīdinājumi un lietošanas norādījumi, kas attiecas gan uz lamivudīnu, gan zidovudīnu. Attiecībā uz to kombināciju Combivir nav nekādu papildus brīdinājumu.
Ieteicams lietot atsevišķus lamivudīna un zidovudīna preparātus gadījumos, kad nepieciešama devas korekcija (skatīt 4.2 apakšpunktu). Šajos gadījumos ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.
Jāizvairās no stavudīna un zidovudīna vienlaicīgas lietošanas (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Oportūnistiskās infekcijas: Pacientiem, kas saņem Combivir vai kādu citu antiretrovīrusu terapijas veidu, var turpināties oportūnistisko infekciju attīstība un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ pacientiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā.
3

Hematoloģiskās blakusparādības: Ir paredzams, ka pacientiem, kas lieto zidovudīnu, var rasties anēmija, neitropēnija un leikocitopēnija (parasti sekundāra sakarā ar neitropēniju). Tās biežāk radās, lietojot lielas zidovudīna devas (1200 – 1500 mg/dienā), un pacientiem ar vāju kaulu smadzeņu rezervi pirms terapijas, īpaši pie HIV slimības tālākās stadijās. Tādēļ nepieciešams rūpīgi novērot hematoloģiskos rādītājus (skatīt 4.3 apakšpunktu) pacientiem, kas lieto Combivir. Šīs hematoloģiskās blaknes parasti neparādās ātrāk kā četras līdz sešas nedēļas pēc terapijas sākuma. Pacientiem ar progresējošu simptomātisku HIV slimību parasti iesaka veikt asins analīzes vismaz reizi divās nedēļās pirmo trīs terapijas mēnešu laikā un vismaz reizi mēnesī pēc tam.
Pacientiem ar HIV slimību agrīnā stadijā hematoloģiskās blakusparādības novēro reti. Atkarībā no vispārējā pacienta veselības stāvokļa, asins analīzes var veikt retāk, piemēram, reizi mēnesī vai trīs mēnešos. Var būt nepieciešama papildus zidovudīna devu pielāgošana, ja Combivir terapijas laikā rodas smaga anēmija vai mielosupresija, vai arī pacientiem ar iepriekšēju kaulu smadzeņu patoloģiju, piemēram, hemoglobīns mazāks par 9 g/dl (5,59 mmol/l) vai neitrofilu skaits mazāks par 1,0 x 109/l (skatīt 4.2 apakšpunktu). Tā kā nav iespējama Combivir devu pielāgošana, jālieto atsevišķi lamivudīna un zidovudīna preparāti. Ārstiem jāiepazīstas ar šo medikamentu atsevišķajiem zāļu aprakstiem.
Pankreatīts: Retos gadījumos pacientiem, kas lietojuši lamivudīnu un zidovudīnu, ir novērots pankreatīts. Tomēr nav skaidrs, vai tā iemesls bija antiretrovīrusu terapija vai HIV infekcija. Combivir lietošana jāpārtrauc nekavējoties, ja rodas klīniskas pazīmes, simptomi vai laboratoriskas izmaiņas, kas liek domāt par pankreatītu.
Laktacidoze: lietojot zidovudīnu, saņemti ziņojumi par laktacidozi, kas parasti ir saistīta ar hepatomegāliju un aknu steatozi. Pie agrīniem simptomiem (simptomātiskas hiperlaktātēmijas) pieder labdabīgi gremošanas simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā), nespecifisks savārgums, ēstgribas zudums, svara zudums, elpceļu simptomi (strauja un/ vai dziļa elpošana) vai neiroloģiski simptomi (tai skaitā, motorisks vājums).
Laktacidozei ir raksturīga augsta mirstība un tā var būt saistīta ar pankreatītu, aknu mazspēju vai nieru mazspēju.
Laktacidoze parasti radās dažus vai vairākus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Ja rodas simptomātiska hiperlaktātēmija un metaboliskā acidoze/laktacidoze, progresējoša hepatomegālija vai strauji paaugstinās aminotransferāžu līmenis, zidovudīna lietošana ir jāpārtrauc.
Ir jāievēro piesardzība, ordinējot zidovudīnu visiem pacientiem (īpaši sievietēm ar aptaukošanos), kuriem ir hepatomegālija, hepatīts vai citi zināmi aknu slimību un aknu steatozes riska faktori (arī noteiktu zāļu un alkohola lietotājiem). Īpašs risks var būt pacientiem, kuriem vienlaikus ir C hepatīta vīrusa infekcija un kuri saņem ārstēšanu ar alfa interferonu un ribavirīnu.
Pacienti ar paaugstinātu riska pakāpi ir rūpīgi jānovēro.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades
4

neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Lipoatrofija Zidovudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas, savukārt, ir saistīta ar toksisku ietekmi uz mitohondrijiem. Lipoatrofijas sastopamība un smaguma pakāpe ir atkarīga no kumulatīvās kopējās iedarbības. Šī taukaudu daudzuma samazināšanās visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū, un, pārejot uz zidovudīnu nesaturošu terapiju, tā var nebūt atgriezeniska. Zidovudīna un zidovudīnu saturošu zāļu (Combivir un Trizivir) lietošanas laikā regulāri jāvērtē, vai pacientiem nav lipoatrofijas pazīmju. Ja rodas aizdomas par lipoatrofijas attīstību, terapija jāaizstāj ar alternatīvu ārstēšanas shēmu.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija (bieži saukta par PCP). Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.
Aknu slimība: ja lamivudīns tiek lietots vienlaicīgi HIV un HBV ārstēšanai, papildu informācija par lamivudīna lietošanu B hepatīta infekcijas ārstēšanā ir pieejama Zeffix Zāļu aprakstā.
Nav noteikta zidovudīna drošība un efektivitāte pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām.
Pacientiem, kam ir hronisks B vai C hepatīts un kas tiek ārstēti ar kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu hepatisku blakusparādību risks. Ja tiek vienlaicīgi lietota antivīrusu terapija B vai C hepatīta ārstēšanai, lūdzu, izlasiet arī šo medikamentu zāļu aprakstus.
Pārtraucot Combivir lietošanu pacientiem ar B hepatīta vīrusa koinfekciju, ieteicams 4 mēnešus periodiski pārbaudīt aknu funkcionālos rādītājus un HBV replikācijas marķierus, jo lamivudīna atcelšana var izraisīt akūtu hepatīta paasinājumu.
Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana.
Pacienti, kam vienlaikus ir C hepatīta vīrusinfekcija: ribavirīna lietošana vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicama, jo ir palielināts anēmijas risks (skatīt 4.5 apakšpunktu).
Osteonekroze: Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIVslimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā
5

kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Combivir nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas satur lamivudīnu, vai ar zālēm, kas satur emtricitabīnu.
Lamivudīnu nav ieteicams lietot kombinācijā ar kladribīnu (skatīt 4.5 apakšpunktu).
4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Combivir satur lamivudīnu un zidovudīnu, tādēļ jebkura veida mijiedarbība, kas konstatēta šīm vielām atsevišķi, attiecas arī uz Combivir. Klīniskie pētījumi liecina, ka nepastāv klīniski nozīmīga mijiedarbība starp lamivudīnu un zidovudīnu.
Zidovudīnu pamatā metabolizē UGT enzīmi; zidovudīna iedarbību varētu mainīt UGT enzīmus inducējošu vai inhibējošu savienojumu vienlaicīga lietošana. Lamivudīns tiek izvadīts caur nierēm. Lamivudīna aktīvā renālā sekrēcija urīnā notiek ar organisko katjonu transportvielu starpniecību (OKT); lamivudīna iedarbība var pastiprināties, ja to lieto vienlaikus ar OKT inhibitoriem vai nefrotoksiskām zālēm.
Lamivudīns un zidovudīns netiek būtiski metabolizēti ar citohroma P450 enzīmu (piemēram, CYP 3A4, CYP 2C9 vai CYP 2D6) starpniecību, kā arī tie neinhibē un neinducē šo enzīmu sistēmu. Tādēļ mijiedarbības potenciāls ar antiretrovīrusu proteāzes inhibitoriem, nenukleozīdu grupas līdzekļiem un citām zālēm, kuras metabolizē nozīmīgākie P450 enzīmi, ir niecīgs.
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Tālāk sniegtais uzskaitījums nav uzskatāms par izsmeļošu, taču aptver pētītās zāļu grupas.

Zāles pēc terapeitiskās grupas Mijiedarbība

Vidējās ģeometriskās izmaiņas

(%)

(Iespējamais mehānisms)

ANTIRETROVĪRUSU ZĀLES

Didanozīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Didanozīns/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Stavudīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Stavudīns/zidovudīns

Stavudīna un zidovudīna

savstarpējais pret-HIV

aktivitātes antagonisms in vitro

varētu izraisīt abu zāļu

efektivitātes samazinājumu.

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Atovakvons/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Atovakvons/zidovudīns

Zidovudīns: AUC ↑33%

(750 mg divreiz dienā kopā ar Atovakvons AUC ↔

ēdienu/200 mg trīsreiz dienā)

Klaritromicīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Klaritromicīns/zidovudīns

Zidovudīns: AUC ↓12%

(500 mg divreiz dienā/100 mg ik

pēc 4 stundām)

Ieteikumi attiecībā uz vienlaicīgu lietošanu
Devu pielāgošana nav nepieciešama. Kombinācija nav ieteicama.
Tā kā pieejami tikai ierobežoti dati, klīniskā nozīme nav zināma. Combivir un klaritromicīns lietojami atsevišķi, ievērojot vismaz 2 stundu intervālu

6

Trimetoprims/sulfametoksazols (kotrimoksazols)/lamivudīns (160 mg/800 mg vienreiz dienā 5 dienas/300 mg vienreizēja deva)
Trimetoprims/sulfametoksazols (kotrimoksazols)/zidovudīns

Lamivudīns : AUC ↑40%
Trimetoprims: AUC ↔ Sulfametoksazols: AUC ↔
(organiskās katjonu transportvielas inhibīcija) Mijiedarbība nav pētīta.

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI Flukonazols/lamivudīns Flukonazols/zidovudīns (400 mg vienreiz dienā/200 mg trīsreiz dienā )

Mijiedarbība nav pētīta. Zidovudīns: AUC ↑74%
(UGT inhibīcija)

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifampicīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Rifampicīns/zidovudīns

Zidovudīna AUC ↓48%

(600 mg divreiz dienā/200 mg

trīsreiz dienā )

(UGT indukcija)

Combivir devas pielāgošana nav nepieciešama, ja vien pacientam nav nieru darbības traucējumu (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Ja nepieciešama lietošana vienlaikus ar kotrimoksazolu, pacienti klīniski jānovēro. Lielas trimetoprima/ sulfametoksazola devas Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) un toksoplazmozes ārstēšanai nav pētītas, un no to lietošanas jāizvairās.
Tā kā pieejami tikai ierobežoti dati, klīniskā nozīme nav zināma. Jāveic zidovudīna toksicitātes pazīmju monitorings (skatīt 4.8 apakšpunktu).
Nepietiekami dati, lai sniegtu ieteikumus par devu pielāgošanu.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Fenobarbitāls/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Nepietiekami dati, lai sniegtu

Fenobarbitāls/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

ieteikumus par devu

pielāgošanu.

Iespējama neliela zidovudīna

koncentrācijas pazemināšanās

plazmā UGT indukcijas dēļ.

Fenitoīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Jāveic fenitoīna koncentrācijas

Fenitoīns/zidovudīns

Fenitoīna AUC ↑↓

monitorings.

Valproiskābe/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Tā kā pieejami tikai ierobežoti

Valproiskābe/zidovudīns (250 mg vai 500 mg trīs reizes

Zidovudīna AUC ↑80%

dati, klīniskā nozīme nav zināma. Jāveic zidovudīna

dienā/100 mg trīs reizes dienā) (UGT inhibīcija)

toksicitātes pazīmju monitorings (skatīt

4.8 apakšpunktu).

PRETHISTAMĪNA LĪDZEKĻI (HISTAMĪNA H1 RECEPTORU ANTAGONISTI)

Ranitidīns/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav

nepieciešama.

Klīniski nozīmīga mijiedarbība

maz ticama. Ranitidīns tikai

daļēji tiek eliminēts ar nieru

organiskās katjonu

transportsistēmas starpniecību.

Ranitidīns/zidovudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

7

Cimetidīns/lamivudīns
Cimetidīns/zidovudīns CITOTOKSISKI LĪDZEKĻI Kladribīns/lamivudīns
OPIOĪDI Metadons/lamivudīns Metadons/zidovudīns (30 līdz 90mg vienreiz dienā/ 200 mg ik pēc 4 stundām)

Mijiedarbība nav pētīta.
Klīniski nozīmīga mijiedarbība maz ticama. Cimetidīns tikai daļēji tiek eliminēts ar nieru organiskās katjonu transportsistēmas starpniecību. Mijiedarbība nav pētīta.

Devu pielāgošana nav nepieciešama.

Mijiedarbība nav pētīta.
In vitro lamivudīns nomāc kladribīna intracelulāro fosforilēšanos, kā rezultātā, lietojot šādu kombināciju klīniskos apstākļos, iespējams kladribīna efektivitātes zuduma risks. Arī dažas klīniskās atrades liecina par iespējamu mijiedarbību starp lamivudīnu un kladribīnu.

Tādēļ lamivudīna lietošana vienlaikus ar kladribīnu nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Mijiedarbība nav pētīta.
Zidovudīna AUC ↑43% Metadona AUC ↔

Tā kā pieejami tikai ierobežoti dati, klīniskā nozīme nav zināma. Jāveic zidovudīna toksicitātes pazīmju monitorings (skatīt 4.8 apakšpunktu).

URIKOZŪRISKIE LĪDZEKĻI

Probenecīds/lamivudīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Probenecīds/zidovudīns

Zidovudīna AUC ↑106%

(500 mg četrreiz dienā/ 2 mg/kg

trīsreiz dienā)

(UGT inhibīcija)

DAŽĀDI Sorbīta šķīdums (3,2 g , 10,2 g, 13,4 g)/ lamivudīns

Viena deva 300 mg lamivudīna šķīduma iekšķīgai lietošanai Lamivudīns: AUC ↓ 14%; 32%; 36%
Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

Metadona devas pielāgošana vairumam pacientu maz ticama; dažkārt var būt nepieciešama atkārtota metadona devas titrēšana.
Tā kā pieejami tikai ierobežoti dati, klīniskā nozīme nav zināma. Jāveic zidovudīna toksicitātes pazīmju monitorings (skatīt 4.8 apakšpunktu).
Ja iespējams, izvairieties no Combivir ilgstošas lietošanas vienlaicīgi ar zālēm, kuras satur sorbītu vai citus daudzvērtīgos spirtus vai monosaharīdu spirtus ar osmotisku iedarbību (piemēram, ksilītu, mannītu, laktītu, maltītu). Apsveriet biežākas HIV-1 vīrusa slodzes pārbaudes, ja nav iespējams izvairīties no ilgstošas vienlaicīgas lietošanas.

8

Saīsinājumi: ↑ = palielinājums; ↓ = samazinājums; ↔ = bez būtiskām izmaiņām; AUC = laukums zem koncentrācijas-laika līknes; Cmax = maksimālā novērotā koncentrācija; CL/F = šķietamais perorālais klīrenss
Ir ziņots par ribavirīna izraisītas anēmijas saasinājumu, kad zidovudīns ir daļa no shēmas HIV ārstēšanai, taču precīzs mehānisms pagaidām nav noskaidrots. Palielināta anēmijas riska dēļ nav ieteicama ribavirīna un zidovudīna vienlaicīga lietošana (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Jāapsver iespēja aizstāt zidovudīnu kombinētajā ART shēmā, ja tāda jau izveidota. Īpaši svarīgi tas varētu būt pacientiem ar zidovudīna ierosinātu anēmiju anamnēzē.
Vienlaicīga ārstēšana, jo īpaši akūta terapija, ar iespējami nefrotoksiskām vai mielosupresīvām zālēm (piemēram, sistēmiski lietotu pentamidīnu, dapsonu, pirimetamīnu, kotrimoksazolu, amfotericīnu, flucitozīnu, gancikloviru, interferonu, vinkristīnu, vinblastīnu un doksorubicīnu) arī var palielināt zidovudīna nevēlamo blakusparādību risku. Ja nepieciešama vienlaicīga terapija ar Combivir un jebkurām no šīm zālēm, īpaši rūpīgi jākontrolē nieru funkcijas un hematoloģiskie parametri un, ja nepieciešams, jāsamazina viena vai vairāku līdzekļu deva. Ierobežoti dati no klīniskajiem pētījumiem neliecina par būtiski palielinātu zidovudīna nevēlamo blakusparādību risku, lietojot to kopā ar kotrimoksazolu (skatīt iepriekš sniegto informāciju par mijiedarbību, lietojot lamivudīnu un kotrimoksazolu), pentamidīnu aerosola formā, pirimetamīnu un acikloviru profilaktiskās devās.
4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Grūtniecība
Pieņemot lēmumu par pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu grūtniecēm HIV infekcijas ārstēšanai, kā arī lai novērstu HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajam, vienmēr ir jāņem vērā dzīvnieku pētījumu dati un klīniskā pieredze ar sievietēm grūtniecības periodā. Šajā gadījumā ir pierādīts, ka zidovudīna lietošana grūtniecēm ar tai sekojošu jaundzimušo ārstēšanu samazina mātes-augļa HIV transmisijas biežumu. Liels datu daudzums par grūtniecēm, kuras lietojušas lamivudīnu vai zidovudīnu (vairāk nekā 3000 grūtniecības iznākumu, kad katras no zālēm lietotas pirmajā trimestrī, no tiem vairāk nekā 2000 gadījumos lietoti abi – gan lamivudīns, gan zidovudīns) neliecina par malformatīvu toksicitāti. Balstoties uz iepriekšminēto lielo datu daudzumu, malformāciju rašanās risks cilvēkiem ir maz ticams.
Combivir aktīvās vielas var inhibēt DNS replikāciju šūnās, un zidovudīns vienā pētījumā ar dzīvniekiem ir uzrādījis transplacentāru kancerogenitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu). Šo atražu klīniskā nozīme nav zināma.
Attiecībā uz pacientēm, kuras vienlaikus bijušas inficētas ar hepatītu, ārstētas ar lamivudīnu saturošām zālēm, piemēram, Combivir, un kurām pēc tam iestājusies grūtniecība, jāņem vērā hepatīta atjaunošanās iespējamība, pārtraucot lamivudīna lietošanu.
Mitohondriju disfunkcija: in vitro un in vivo ir pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/ vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Zīdīšanas periods
Gan lamivudīns, gan zidovudīns izdalās mātes pienā koncentrācijās, kas līdzīgas seruma koncentrācijām.
Ņemot vērā datus par vairāk nekā 200 mātes/bērna pāriem, kam ārstēta HIV infekcija, lamivudīna koncentrācija serumā ar krūti barotiem zīdaiņiem, kuru mātēm ārstē HIV infekciju, ir ļoti maza (< 4%
9

no koncentrācijas serumā mātei) un progresējoši samazinās līdz nenosakāmam līmenim, kad ar krūti barotie zīdaiņi sasniedz 24 nedēļu vecumu. Dati par lamivudīna drošumu, lietojot bērniem līdz trīs mēnešu vecumam, nav pieejami.
Pēc vienreizējas 200 mg zidovudīna devas lietošanas ar HIV inficētām sievietēm zidovudīna vidējā koncentrācija mātes pienā un serumā bija līdzīga.
Mātēm, kuras inficētas ar HIV, tiek rekomendēts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.
Fertilitāte
Pētījumos ar žurku tēviņiem un mātītēm ne zidovudīnam, ne lamivudīnam nav pierādīta spēja ietekmēt fertilitāti. Nav datu par to ietekmi uz sieviešu auglību. Vīriešiem zidovudīns neietekmē spermatozoīdu skaitu, morfoloģiju vai kustīgumu.
4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav pētījumu, kas izvērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai strādāt ar iekārtām.
4.8 Nevēlamās blakusparādības
Ir ziņojumi par nevēlamām blakusparādībām, ārstējot HIV slimību ar lamivudīnu un zidovudīnu atsevišķi vai ar to kombināciju. Daudzos gadījumos nav skaidrs, vai tās ir saistītas ar lamivudīnu, zidovudīnu, plašo medikamentu klāstu, ko lieto HIV ārstēšanā, vai pašu slimību.
Tā kā Combivir satur lamivudīnu un zidovudīnu, paredzamais blakusparādību tips un smagums ir saistīts ar katru no komponentiem. Nav datu par pastiprinātu toksicitāti, lietojot abus komponentus vienlaicīgi.
Lietojot zidovudīnu, ziņots par laktacidozes gadījumiem, kas dažreiz beigušies letāli un parasti ir saistīti ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Zidovudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū. Pacienti, kuri lieto Combivir, bieži jāizmeklē un jāiztaujā par lipoatrofijas pazīmēm. Ja šādas izpausmes rodas, Combivir lietošanu nedrīkst turpināt (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību un autoimūnu hepatītu), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Lamivudīns:
Zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, kam ir vismaz iespējama saistība ar terapiju, sadalot tās pa orgānu sistēmām, orgānu klasēm un pēc absolūtās sastopamības. Sastopamība tiek definēta kā ļoti
10

bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Retāk: neitropēnija un anēmija (abas reizēm smagas), trombocitopēnija Ļoti reti: izolēta eritroīdo cilmšūnu aplāzija
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti reti: laktacidoze
Nervu sistēmas traucējumi Bieži: galvassāpes, bezmiegs Ļoti reti: perifēriskā neiropātija (vai parestēzija)
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Bieži: klepus, nazāli simptomi
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Bieži: slikta dūša, vemšana, sāpes vai spazmas vēderā, caureja Reti: Pankreatīts, seruma amilāzes paaugstināšanās
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Retāk: aknu enzīmu (AsAT, AlAT) līmeņa pārejoša paaugstināšanās Reti: hepatīts
Ādas un zemādas audu bojājumi Bieži: izsitumi, alopēcija Reti: angioneirotiska tūska
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Bieži: artralģija, muskuļu darbības traucējumi Reti: rabdomiolīze
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži: nogurums, vājums, drudzis
Zidovudīns:
Blakusparādību profils ir līdzīgs pieaugušajiem un pusaudžiem. Pie smagākajām blakusparādībām pieder anēmija (kuras dēļ var būt nepieciešama transfūzija), neitropēnija un leikopēnija. Biežāk tas notiek, lietojot lielas devas (1200-1500 mg/dienā), pacientiem ar HIV slimību tālākās stadijās (galvenokārt, ja pirms ārstēšanas bijusi maza kaulu smadzeņu rezerve), un sevišķi pacientiem ar CD 4+ šūnu skaitu, kas mazāks kā 100 /mm3 (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Arī neitropēnijas biežums bija lielāks pacientiem, kuru neitrofilu skaits, hemoglobīna līmenis un vitamīna B12 līmenis serumā, uzsākot ārstēšanu ar zidovudīnu, bija zemi.
Zemāk ir uzskaitītas blakusparādības, kam ir vismaz iespējama saistība ar terapiju, sadalot tās pa orgānu sistēmām, orgānu klasēm un pēc absolūtās sastopamības. Sastopamība tiek definēta kā ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Bieži: anēmija, neitropēnija un leikopēnija
11

Retāk: trombocitopēnija un pancitopēnija (ar kaulu smadzeņu hipoplāziju) Reti: izolēta eritroīdo cilmšūnu aplāzija. Ļoti reti: aplastiskā anēmija
Vielmaiņas un uztures traucējumi Reti: laktacidoze pacientiem bez hipoksēmijas, anoreksija
Psihiskie traucējumi Reti: nemiers un depresija
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: galvassāpes Bieži: reibonis Reti: bezmiegs, parestēzijas, miegainība, garīgās darbības pavājināšanās, krampji
Sirds funkcijas traucējumi Reti: kardiomiopātija
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk: elpas trūkums Reti: klepus
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Loti bieži: slikta dūša Bieži: vemšana, sāpes vēderā un caureja. Retāk: meteorisms Reti: mutes gļotādas pigmentācija, garšas izmaiņas un dispepsija. Pankreatīts
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Bieži: paaugstināti aknu enzīmu un bilirubīna līmeņi Reti: aknu patoloģijas, piemēram, smaga hepatomegālija ar steatozi
Ādas un zemādas audu bojājumi Retāk: izsitumi un nieze Reti: ādas un nagu pigmentācija, nātrene un svīšana
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Bieži: mialģija Retāk: miopātija
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Reti: urinācijas biežuma izmaiņas
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Reti: ginekomastija
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Bieži: vājums Retāk: drudzis, ģeneralizētas sāpes un astēnija Reti: drebuļi, sāpes krūtīs un gripai līdzīgi simptomi
Pieejamie dati, kas iegūti gan placebo kontrolētos, gan atklātos pētījumos, norāda, ka sliktas dūšas un citu bieži ziņotu klīnisko blakusparādību biežums dažu pirmo zidovudīna terapijas nedēļu laikā konsekventi samazinās.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
12

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9 Pārdozēšana
Pieredze ar Combivir pārdozēšanu ir neliela. Nav konstatēti specifiski simptomi vai pazīmes, kas rodas pēc akūtas zidovudīna vai lamivudīna pārdozēšanas, izņemot tos, kas uzskaitīti kā blakusparādības. Nav bijis letālu gadījumu, visi pacienti ir atveseļojušies.
Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, lai konstatētu iespējamās toksiskas iedarbības pazīmes (skatīt 4.8 apakšpunktu) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Tā kā lamivudīns ir dializējams, pārdozēšanas gadījumā iespējams lietot ilgstošu hemodialīzi, kaut gan šādi pētījumi nav veikti. Hemodialīzei un peritoneālajai dialīzei ir tikai neliela ietekme uz zidovudīna elimināciju, bet tās pastiprina tā glikuronētā metabolīta elimināciju. Papildus informācija ārstiem jāmeklē atsevišķi par lamivudīnu un zidovudīnu to zāļu aprakstos.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1 Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: kombinēti pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, ATC kods: J05AR01
Lamivudīns un zidovudīns ir nukleozīdu analogi, kam piemīt aktivitāte pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV). Bez tam lamivudīnam piemīt aktivitāte pret B hepatīta vīrusu (HBV). Abi medikamenti intracelulāri metabolizējas līdz aktīvajām daļām- lamivudīna 5'-trifosfātam (TP) un zidovudīna 5'- TP. Tie darbojas kā vīrusu atgriezeniskās transkriptāzes ķēdes noslēdzējs. Lamivudīna TP un zidovudīna TP ir selektīva inhibējoša iedarbība uz HIV-1 un HIV-2 replikāciju in vitro, lamivudīns iedarbojas arī uz zidovudīna rezistentajiem HIV klīniskajiem izolātiem. Lietojot lamivudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: abakavīrs, didanozīns un nevirapīns). Lietojot zidovudīnu un citus pretretrovīrusu līdzekļus, in vitro netika novērota antagonistiska darbība (pārbaudītie līdzekļi: abakavīrs, didanozīns un alfa-interferons).
HIV-1 rezistence pret lamivudīnu ir saistīta ar M184V aminoskābes izmaiņu attīstīšanos vīrusu atgriezeniskās transkriptāzes (RT) aktīvās vietas tuvumā. Šis variants rodas gan in vitro, gan HIV-1 inficētiem pacientiem, kas saņēmuši lamivudīnu saturošu antiretrovīrusu terapiju. M184V mutantiem raksturīga ievērojami samazināta jutība pret lamivudīnu un tie in vitro uzrāda samazinātu vīrusa replikācijas spēju. In vitro pētījumi norāda, ka zidovudīna rezistentie vīrusa izolāti var kļūt jūtīgi pret zidovudīnu, ja tie vienlaicīgi iegūst rezistenci pret lamivudīnu. Tomēr šādas atrades klīniskā nozīme pagaidām nav skaidri noteikta.
In vitro iegūtie dati vedina domāt, ka lamivudīna lietošanas turpināšana antiretrovīrusu terapijā, neskatoties uz M184V mutācijas attīstību, var nodrošināt reziduālu antiretrovīrusu aktivitāti (iespējams, novājinot vīrusus). Šī atklājuma klīniskā nozīme nav noskaidrota. Pieejamie klīniskie dati patiešām ir ļoti ierobežoti un neļauj izdarīt nekādus ticamus secinājumus par šo jautājumu. Jebkurā gadījumā priekšroka dodama NRTI, pret kuriem ir saglabāta jutība, terapijas uzsākšanai, nevis lamivudīna terapijas turpināšanai. Tāpēc, ja radusies M184V mutācija, lamivudīna terapijas turpināšana jāapsver tikai tādā gadījumā, ja nav pieejami citi aktīvi NRTI.
Krustiskā rezistence, ko izraisa M184V RT, attiecas tikai uz nukleozīdu inhibitoru klases antiretrovīrusu medikamentiem. Zidovudīns un stavudīns saglabā savu antiretrovīrusu aktivitāti pret lamivudīna rezistentu HIV-1. Abakavirs saglabā savu antiretrovīrusu aktivitāti pret lamivudīna rezistentu HIV-1, kuram ir tikai M184V mutācija. M184V mutants uzrāda četrkārt mazāku jutību pret
13

didanozīnu; šādas atrades klīniskā nozīme nav zināma. In vitro jutības testēšana nav standartizēta, un rezultāti var atšķirties atkarībā no metodoloģiskajiem faktoriem.
In vitro lamivudīns uzrāda zemu citotoksicitāti attiecībā uz perifēro asiņu limfocītiem, limfocītu un monocītu makrofāgu šūnām un daudzām kaulu smadzeņu priekšteču šūnām. Rezistence pret timidīna analogiem (kuriem pieder zidovudīns) ir raksturīga un to izraisa līdz pat sešu specifisku mutāciju pakāpeniska uzkrāšanās HIV atgriezeniskās transkriptāzes 41., 67., 70., 210., 215. un 219. kodonā. Vīrusi iegūst fenotipisku rezistenci pret timidīna analogiem ar 41. un 215. kodona mutāciju kombināciju vai uzkrājoties vismaz četrām no sešām mutācijām. Šīs timidīna analogu mutācijas vienas pašas neizraisa izteiktu krustisko rezistenci pret kādu no pārējiem nukleozīdiem, tādēļ ir iespējama tālāka citu apstiprināto atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoru lietošana.
Fenotipisku rezistenci pret AZT un citiem apstiprinātajiem nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem izraisa divu veidu daudzmedikamentu rezistences mutācijas. Pirmajam veidam raksturīgas HIV atgriezeniskās transkriptāzes mutācijas 62., 75., 77., 116. un 151. kodonā, otrajā notiek T69S mutācija plus 6 bāzu pāra iestarpinājums tajā pašā pozīcijā. Jebkurš no šiem multinukleozīdu rezistences veidiem nopietni ierobežo turpmākas terapijas iespējas.
Klīniskā pieredze
Klīniskajos pētījumos lamivudīns, to kombinējot ar zidovudīnu, ir pazeminājis HIV-1 vīrusa slodzi un palielinājis CD4 šūnu skaitu. Klīniskie dati norādīja, ka lamivudīns kombinācijā ar zidovudīnu izraisa ievērojamu slimības progresa un mortalitātes riska mazināšanos.
Lamivudīns un zidovudīns tiek plaši lietoti kā komponenti antiretrovīrusu terapijas kombinācijās kopā ar citiem tās pašas klases medikamentiem (nukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem) vai citu klašu medikamentiem (proteāzes inhibitoriem, nenukleozīdu atgriezeniskās transkriptāzes inhibitoriem).
Ir demonstrēts, ka vairāku medikamentu antiretrovīrusu terapija, kurā ietilpst lamivudīns, ir efektīva pacientiem, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, kā arī pacientiem ar vīrusu, kuram ir M184V mutācijas.
Klīniskos pētījumos ir iegūti pierādījumi tam, ka lamivudīns kopā ar zidovudīnu kavē zidovudīna rezistentu izolātu veidošanos personām, kas iepriekš nav saņēmušas antiretrovīrusu terapiju. Pacientiem, kas saņem lamivudīnu un zidovudīnu ar vienlaicīgu papildu antiretrovīrusu terapiju vai bez tās un kam jau ir vīruss ar M184V mutāciju, arī tiek aizkavēta tādu mutāciju rašanās, kas rada rezistenci pret zidovudīnu un stavudīnu (timidīna analogu mutācijas- TAM).
Saistība starp in vitro HIV jutību pret lamivudīnu un zidovudīnu un klīnisko atbildes reakciju uz lamivudīnu/zidovudīnu saturošu terapiju vēl jāpēta.
Ir demonstrēts, ka lamivudīns, lietojot to 100 mg devā vienreiz dienā, ir efektīvs arī pieaugušu pacientu ar hronisku HBV infekciju ārstēšanai (sīkāku informāciju par klīniskajiem pētījumiem skat. Zeffix zāļu aprakstā). Tomēr HIV infekcijas ārstēšanai ir efektīva tikai 300 mg lamivudīna dienas deva (kombinācijā ar citiem antiretrovīrusu medikamentiem).
Lamivudīna iedarbība HIV pacientiem ar HBV koinfekciju nav īpaši pētīta.
5.2 Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Lamivudīns un zidovudīns labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta. Perorālā lamivudīna biopieejamība pieaugušajiem parasti ir 80-85% un zidovudīna biopieejamība– 60-70%.
14

Bioekvivalences pētījums salīdzināja Combivir ar lamivudīna 150 mg un zidovudīna 300 mg tabletēm, kas ieņemtas vienlaicīgi. Vēl tika pētīta ēdiena ietekme uz uzsūkšanās ātrumu un pakāpi. Tika pierādīts, ka Combivir ir bioekvivalents atsevišķām lamivudīna 150 mg un zidovudīna 300 mg tabletēm, lietojot tukšā dūšā.
Pēc vienas Combivir devas ievades veseliem brīvprātīgajiem vidējās (CV) lamivudīna un zidovudīna Cmax vērtības bija attiecīgi 1,6 μg/ml (32%) un 2,0 μg /ml (40%), bet atbilstošās AUC vērtības bija attiecīgi 6,1 μg.h/ml (20%) un 2,4 μg.h/ml (29%). Vidējās lamivudīna un zidovudīna tmax vērtības bija attiecīgi 0,75 (0,50 – 2,00) stundas un 0,5 (0,25 – 2,00) stundas. Lamivudīna un zidovudīna absorbcijas pakāpe (AUC∞) un eliminācijas pusperioda aplēses pēc Combivir ievades kopā ar ēdienu bija līdzīgas rezultātiem, ko ieguva pacientiem tukšā dūšā, kaut gan uzsūkšanās ātrums (Cmax, tmax) bija samazināts. Ņemot vērā šos datus, Combivir var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.
Nav sagaidāms, ka sasmalcinātu tablešu lietošana kopā ar nelielu daudzumu pusšķidra ēdiena vai šķidruma varētu ietekmēt to farmaceitisko kvalitāti, līdz ar to nav sagaidāmas arī klīniskās efektivitātes izmaiņas. Šis secinājums ir balstīts uz fizikāli-ķīmiskajiem un farmakokinētiskajiem datiem, pieņemot, ka pacients sasmalcina un pārnes 100% tabletes, un norij nekavējoties.
Sadalījums
Intravenozie lamivudīna un zidovudīna pētījumi uzrādīja, ka vidējais izplatīšanās tilpums ir attiecīgi 1,3 un 1,6 l/kg. Lamivudīns virs terapeitiskajām devām demonstrē lineāru farmakokinētiku un uzrāda ierobežotu saistīšanos ar galveno plazmas olbaltumu – albumīnu (<36% seruma albumīna in vitro pētījumos). Zidovudīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir 34% līdz 38%. Medikamentu mijiedarbība, kas ietver piesaistīšanās vietas maiņu, Combivir nav paredzama.
Dati liecina, ka lamivudīns un zidovudīns penetrē centrālajā nervu sistēmā (CNS) un sasniedz cerebrospinālo šķidrumu (CSF). Vidējie CSF/seruma lamivudīna un zidovudīna koncentrāciju rādītāji 2-4 stundas pēc perorālas ievades bija attiecīgi apmēram 0,12 un 0,5. Patiesais lamivudīna penetrācijas CNS apjoms un tā saistība ar klīnisko efektivitāti nav zināmi.
Biotransformācija:
Lamivudīna metabolisms ir tā eliminācijas nelielākā daļa. Lamivudīns tiek izvadīts galvenokārt neizmainīts renālās ekskrēcijas ceļā. Lamivudīna metaboliskas mijiedarbības iespēja ar citiem medikamentiem ir zema sakarā ar tā nelielo aknu metabolismu (5-10%) un mazo saistīšanos ar plazmas olbaltumiem.
Zidovudīna 5’-glikuronāts ir galvenais metabolīts plazmā un urīnā, veidojot aptuveni 50-80% no ievadītās devas, ko eliminē renālās ekskrēcijas ceļā. Pēc intravenozas ievades ir atklāts zidovudīna metabolīts 3’-amino-3’-dezoksitimidīns (AMT).
Eliminācija
Novērotais lamivudīna eliminācijas pusperiods ir 5–7 stundas. Vidējais sistēmiskais lamivudīna klīrenss ir aptuveni 0,32 l/h/kg, galvenokārt renālais klīrenss (>70%) caur organisko katjonu transporta sistēmu. Pētījumi par pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem rāda, ka renāla disfunkcija ietekmē lamivudīna elimināciju. Devas samazināšana ir nepieciešama pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≤50 ml/min (skatīt 4.2 apakšpunktu).
Pētījumos ar intravenozo zidovudīnu vidējais eliminācijas pusperiods plazmā bija 1,1 stunda un vidējais sistēmiskais klīrenss – 1,6 l/h/kg. Uzskata, ka zidovudīna renālais klīrenss ir 0,34 l/h/kg, kas norāda uz glomerulāro filtrāciju un aktīvo tubulāro sekrēciju nierēs. Zidovudīna koncentrācijas ir paaugstinātas pacientiem ar progresējušu nieru mazspēju.
Farmakokinētika bērniem: par 5 – 6 mēnešiem vecākiem bērniem zidovudīna farmakokinētikas
15

raksturojums līdzinās raksturojumam pieaugušajiem. Zidovudīns labi uzsūcas no zarnu trakta un bioloģiskā pieejamība visos pētītajos devu līmeņos pieaugušajiem un bērniem bija starp 60 un 74%, vidēji 65%. Cssmax līmenis pēc 120 mg zidovudīna devas (šķīdumā)/m2 ķermeņa virsmas laukuma bija 4,45 μM (1,19 μg/ml) un 7,7 μM (2,06 μg/ml) pēc 180 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma. Devas pa 180 mg/m2 četras reizes dienā bērniem izraisīja tādu pašu sistēmisko iedarbību (24 stundu AUC 40,0 hr μM jeb 10,7 hr μg/ml) kā 200 mg devas sešas reizes dienā pieaugušajiem (40,7 hr μM jeb 10,9 hr μg/ml).
Sešiem ar HIV inficētiem bērniem vecumā no 2 līdz 13 gadiem zidovudīna farmakokinētiku plazmā vērtēja laikā, kad viņi saņēma 120 mg/m2 zidovudīna trīsreiz dienā, kā arī pēc tam, kad viņi pārgāja uz 180 mg/m2 divreiz dienā. Sistēmiskā iedarbība (dienas AUC un Cmax) plazmā, lietojot divreiz dienā, bija ekvivalenta tai, kas tika novērota, lietojot to pašu kopējo dienas devu, dalītu trijās devās [Bergshoeff, 2004].
Kopumā lamivudīna farmakokinētika bērnu vecuma pacientiem ir līdzīga farmakokinētikai pieaugušajiem. Tomēr par 12 gadiem jaunākiem bērniem absolūtā bioloģiskā pieejamība (aptuveni 55 – 65%) bija samazināta. Turklāt mazākiem bērniem sistēmiskā klīrensa raksturlielumi bija lielāki un samazinājās līdz ar vecumu, tuvojoties pieaugušo raksturlielumiem ap 12 gadu vecumu. Šo atšķirību dēļ lamivudīna ieteicamā deva bērniem (sākot no trīs mēnešu vecuma un līdz 30 kg svarā) ir 4 mg/kg divreiz dienā. Ar šādu devu tiks sasniegts vidējais AUC0-12 no aptuveni 3800 līdz 5300 ng.h/ml. Jaunākie novērojumi liecina, ka kopējā iedarbība par 6 gadiem jaunākiem bērniem var būt par aptuveni 30% mazāka nekā citās vecuma grupās. Šobrīd tiek gaidīti papildus dati par šo tēmu. Pašlaik pieejamie dati neliecina, ka lamivudīna efektivitāte šajā vecuma grupā ir mazāka.
Farmakokinētika grūtniecības laikā: Zidovudīna un lamivudīna farmakokinētika ir līdzīga kā sievietēm, kam nav grūtniecības.
5.3 Preklīniskie dati par drošumu
Klīniski svarīgie lamivudīna un zidovudīna kombinācijas efekti ir anēmija, neitropēnija un leikopēnija.
Mutagenitāte un kancerogenitāte
Ne lamivudīns, ne zidovudīns, pētot baktērijas, nav bijuši mutagēni, bet, tāpat kā citi nukleozīdu analogi, veicot in vitro pētījumus ar zīdītāju šūnām, piemēram, peļu limfomas pētījumā, tie inhibē DNS replikāciju šūnās.
Lamivudīns nav uzrādījis nekādu genotoksisku iedarbību in vivo pētījumos ar devām, kas izraisīja plazmas koncentrāciju kāpumu 40-50 reižu virs klīniskajiem plazmas līmeņiem. Zidovudīns uzrādīja klastogēnu efektu mikrokodolu pētījumā ar atkārtotām perorālām devām pelēm. AIDS pacientiem, kas saņem zidovudīnu, ir novērots arī augstāks hromosomu bojājumu skaits perifēro asiņu limfocītos.
Pilotpētījumā ir konstatēts, ka zidovudīns ir inkorporēts leikocītu nukleārajā DNS pieaugušajiem, ieskaitot grūtnieces, kas lieto zidovudīnu HIV-1 infekcijas ārstēšanai vai vīrusu transmisijas profilaksei no mātes uz bērnu. Zidovudīns bija inkorporēts arī nabas saites asiņu leikocītu DNS zīdaiņiem, kas dzimuši ar zidovudīnu ārstētām mātēm. Transplacentārā genotoksicitātes pētījumā pērtiķiem tika salīdzināts zidovudīns viens pats un zidovudīna kombinācija ar lamivudīnu ekspozīcijās, kas ekvivalentas cilvēkam sasniedzamajām. Pētījumā tika konstatēts, ka augļiem, kas in utero tika pakļauti kombinācijas ietekmei, bija augstāks nukleozīdu analogu DNS inkorporācijas līmenis multiplos augļa orgānos un telomēra bija vairāk saīsinājusies nekā augļiem, kas bija pakļauti tikai zidovudīna ietekmei. Šo atklājumu klīniskā nozīmība nav zināma.
Lamivudīna un zidovudīna kombinācijas kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
Perorālajos kancerogenitātes pētījumos ar žurkām un pelēm lamivudīns neuzrādīja nekādu karcinogēno potenciālu.
16

Zidovudīna kancerogenitātes pētījumos (perorāli) ar žurkām un pelēm novēroja vēlīnus vaginālā epitēlija audzējus. Sekojošs intravagināls kancerogenitātes pētījums apstiprināja hipotēzi, ka vaginālo tumoru cēlonis bija ilgstoša grauzēju vaginālā epitēlija ekspozīcija ar augstām nemetabolizēta zidovudīna koncentrācijām urīnā. Nav atklāti nekādi citi ar zidovudīnu saistīti audzēji nevienam no dzimumiem nevienai sugai.
Papildus tika veikti divi transplacentārās kancerogenitātes pētījumi ar pelēm. Vienā pētījumā, ko veica ASV Nacionālais Vēža institūts, zidovudīnu lietoja maksimālajās panesamajās devās grūsnām peļu mātītēm no 12 līdz 18 grūtniecības dienai. Vienu gadu pēc dzimšanas bija palielināts audzēju sastopamības biežums plaušās, aknās un mātīšu reproduktīvajā sistēmā pēctečiem, ko pakļāva visaugstākajām devām (420 mg/kg ķermeņa masas).
Otrajā pētījumā peles tika pakļautas zidovudīna devām līdz 40 mg/kg 24 mēnešus, ekspozīcijai sākoties prenatāli 10. grūtniecības dienā. Ar terapiju saistītās atrades bija vēlīni vaginālā epitēlija audzēji, kuri parādījās līdzīgā laikā un ar līdzīgu sastopamības biežumu kā standarta orālajā kancerogenitātes pētījumā. Otrais pētījums tādējādi nesniedza pierādījumus, ka zidovudīns darbotos kā transplacentārs kancerogēns.
Kaut arī šo atražu klīniskā nozīme nav zināma, šie dati liecina, ka iespējamais klīniskais ieguvums ir būtiskāks nekā kancerogenitātes risks cilvēkiem. Reproduktīvās toksicitātes pētījumos konstatēts, ka lamivudīns palielina embriju nāves biežumu agrīnās attīstības stadijās trušiem pie relatīvi zemas sistēmiskās ekspozīcijas, salīdzinot ar to, kas tiek sasniegta cilvēkiem, taču to nenovēro žurkām pat pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas. Arī zidovudīnam ir līdzīgs efekts attiecībā uz abām sugām, taču tikai pie ļoti lielas sistēmiskās ekspozīcijas. Lamivudīns pētījumos ar dzīvniekiem nav uzrādījis teratogēnu iedarbību. Dodot žurku mātītēm toksiskas zidovudīna devas augļa organoģenēzes laikā, novēroja palielinātu anomāliju daudzumu, taču, lietojot mazākas devas, augļa patoloģijas nenovēroja.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1 Palīgvielu saraksts
Tablete: Mikrokristāliskā celuloze (E460), Nātrija cietes glikolāts, Koloidāls silīcija dioksīds, Magnija stearāts
Tabletes apvalks: Hipromeloze (E464), Titāna dioksīds (E171), Makrogols 400, Polisorbāts 80
6.2 Nesaderība
Nav piemērojama
6.3 Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
17

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 0C. 6.5 Iepakojuma veids un saturs Necaurspīdīgi polivinilhlorīda/folijas blisteriepakojumi, iepakoti kartona kastītēs. Balta, augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelīte ar bērniem neatveramu vāciņu, iepakota kartona kastītēs. Katra veida iepakojumā ir 60 apvalkotās tabletes. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/058/001 EU/1/98/058/002
9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1998. gada 18. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 13. februāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS MM/GGGG Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
18

I A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
19

A. RAŽOTĀJI(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Glaxo Operations UK Limited, (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Lielbritānija
vai
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul. Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts)
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
20

II MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
21

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
22

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Combivir 150 mg/300 mg apvalkotās tabletes Lamivudinum/zidovudinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur Lamivudinum 150 mg Zidovudinum 300 mg
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkotās tabletes Tabletes ar dalījuma līniju
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz (Der. līdz) {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 0C.
23

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/058/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ combivir
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA UN UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Combivir 150 mg/300 mg apvalkotās tabletes Lamivudinum/zidovudinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur Lamivudinum 150 mg Zidovudinum 300 mg
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkotās tabletes Tabletes ar dalījuma līniju
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz (Der. līdz) {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 0C.
25

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/058/002 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
26

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS, BLISTERI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Combivir 150 mg/300 mg apvalkotās tabletes Lamivudinum/zidovudinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur Lamivudinum 150 mg, Zidovudinum 300 mg
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 60 apvalkotās tabletes Tabletes ar dalījuma līniju
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz (Der. līdz) {MM/GGGG}
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 0C.
27

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/058/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ combivir
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
28

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Combivir 150 mg/300 mg tabletes Lamivudinum/zidovudinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS ViiV Healthcare BV 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz/ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija/ Lot 5. CITA
29

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
30

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Combivir 150 mg/300 mg apvalkotās tabletes Lamivudinum/zidovudinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju
− Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. − Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. − Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. − Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Combivir un kādam nolūkam to lieto 2. Kas jāzina pirms Combivir lietošanas 3. Kā lietot Combivir 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Combivir 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Combivir un kādam nolūkam to lieto
Combivir lieto HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem.
Combivir satur divas aktīvās vielas HIV infekcijas ārstēšanai: lamivudīnu un zidovudīnu. Tās abas pieder antiretrovīrusu zāļu grupai, ko sauc par nukleozīdu analogu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI).
Combivir pilnībā neizārstē HIV infekciju, bet samazina vīrusu daudzumu organismā un neļauj tam atkal palielināties. Combivir arī palielina CD4 šūnu skaitu asinīs. CD4 šūnas ir leikocītu veids, kam ir svarīga loma, palīdzot Jūsu organismam cīnīties ar infekciju.
Visi cilvēki uz ārstēšanu ar Combivir nereaģē vienādi. Jūsu ārsts sekos līdzi ārstēšanas efektivitātei.
2. Kas jāzina pirms Combivir lietošanas
Nelietojiet Combivir šādos gadījumos • Ja Jums ir alerģija pret lamivudīnu vai zidovudīnu, vai kādu citu (6. sadaļā minēto) šo zāļu
sastāvdaļu; • ja Jums ir ļoti mazs eritrocītu skaits (anēmija) vai ļoti mazs leikocītu skaits (neitropēnija). Ja domājat, ka kaut kas no minētā ir attiecināms uz Jums, konsultējieties ar ārstu.
Īpaša piesardzība, lietojot Combivir, nepieciešama šādos gadījumos Dažiem cilvēkiem, kuri lieto Combivir vai citus kombinētos līdzekļus HIV ārstēšanai, ir lielāks nopietnu blakusparādību risks. Jums jāapzinās šāds papildu risks: • ja Jums jebkad ir bijusi aknu slimība, arī B vai C hepatīts (ja Jums ir B hepatīta infekcija,
nepārtrauciet lietot Combivir bez ārsta ziņas, jo iespējama hepatīta atjaunošanās); • ja Jums ir nieru slimība;
31

• ja Jums ir izteikta aptaukošanās (īpaši, ja esat sieviete).
Aprunājieties ar ārstu, ja kaut kas no iepriekš minētā ir attiecināms uz Jums. Jūsu ārsts izlems, vai aktīvās vielas ir Jums piemērotas. Jums zāļu lietošanas laikā var būt jāveic papildu pārbaudes, arī asins analīzes. Vairāk informācijas skatīt 4. sadaļā.
Pievērsiet uzmanību nozīmīgiem simptomiem Dažiem cilvēkiem, kuri lieto zāles HIV infekcijas ārstēšanai, var rasties citi iespējami nopietni traucējumi. Jums jāzina, kādām svarīgām pazīmēm un simptomiem jāpievērš uzmanība, lietojot Combivir.
Izlasiet informāciju “ HIV kombinētās terapijas citas iespējamās blakusparādības” šīs lietošanas instrukcijas 4. sadaļā.
Sargiet citus cilvēkus HIV infekcija izplatās seksuālu kontaktu ceļā, stājoties dzimumattiecībās ar inficētu personu, vai pārnesot inficētas asinis (piemēram, lietojot vienu injekciju adatu). Lai gan efektīvas pretretrovīrusu terapijas rezultātā risks mazinās, tomēr Jūs varat turpināt izplatīt HIV arī šo zāļu lietošanas laikā.
Pārrunājiet ar savu ārstu nepieciešamos piesardzības pasākumus, lai izvairītos no citu cilvēku inficēšanas.
Citas zāles un Combivir Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot augu izcelsmes zāles, vai citas zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Atcerieties pastāstīt ārstam vai farmaceitam, ja Combivir lietošanas laikā sākat lietot jaunas zāles.
Šīs zāles nedrīkst lietot kopā ar Combivir: • citas lamivudīnu saturošas zāles HIV infekcijas vai B hepatīta infekcijas ārstēšanai; • emtricitabīns HIV infekcijas ārstēšanai; • stavudīns, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai; • ribavirīns vai ganciklovira injekcijas vīrusu infekciju ārstēšanai; • antibiotikas kotrimoksazola lielas devas; • kladribīns, ko lieto matšūnu leikozes ārstēšanai.
Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs tiekat ārstēts ar kādām no šīm zālēm.
Dažas zāles var palielināt blakusparādību rašanās iespējamību vai pastiprināt blakusparādības. Pie tām pieder: • nātrija valproāts, ko lieto epilepsijas ārstēšanai; • interferons, ko lieto vīrusu infekciju ārstēšanai; • pirimetamīns, ko lieto malārijas un citu parazītisku infekciju ārstēšanai; • dapsons, ko lieto pneimonijas profilaksei un ādas infekciju ārstēšanai; • flukonazols vai flucitozīns, ko lieto sēnīšu infekciju, piemēram, piena sēnītes infekcijas
ārstēšanai; • pentamidīns vai atovakvons, ko lieto parazītisku infekciju, piemēram, Pneumocystis jirovecii
pneimonijas (bieži sauktas par PCP) ārstēšanai; • amfotericīns vai kotrimoksazols sēnīšu un baktēriju infekciju ārstēšanai; • probenecīds podagras un līdzīgu traucējumu ārstēšanai, ko lieto kopā ar dažām antibiotikām, lai
to iedarbība būtu efektīvāka; • metadons, ko lieto kā heroīna aizvietotāju; • vinkristīns, vinblastīns vai doksorubicīns, ko lieto vēža ārstēšanai.
Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat kādas no šīm zālēm.
32

Dažas zāles mijiedarbojas ar Combivir. Pie tām pieder: • antibiotika klaritromicīns.
Ja lietojat klaritromicīnu, šo zāļu deva jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc Combivir lietošanas.
• fenitoīns epilepsijas ārstēšanai. Pastāstiet savam ārstam, ja lietojat fenitoīnu. Jūsu ārstam Combivir lietošanas laikā var būt Jūs jānovēro.
• sorbītu un citus daudzvērtīgos spirtus (piemēram, ksilītu, mannītu, laktītu un maltītu) saturošas zāles (parasti šķidrumi), kuras lieto regulāri.
Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs tiekat ārstēts ar kādām no šīm zālēm.
Grūtniecība Ja esat grūtniece, ja Jums iestājas grūtniecība vai ja to plānojat, konsultējieties ar ārstu par risku un ieguvumu, kādu Jums un Jūsu bērnam rada Combivir lietošana.
Combivir un līdzīgas zāles var izraisīt blakusparādības vēl nedzimušiem bērniem. Ja Jūs esat lietojusi Combivir grūtniecības laikā, Jūsu ārsts var noteikt regulāri veikt asins analīzes un citas diagnostiskās pārbaudes, lai novērotu bērna attīstību. Bērniem, kuru mātes grūtniecības laikā lietojušas NRTI, ieguvums no aizsardzības pret HIV attaisno blakusparādību risku.
Zīdīšanas periods HIV pozitīvas sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo HIV infekcija ar mātes piena starpniecību var nonākt bērna organismā. Neliels daudzums Combivir sastāvdaļu arī var nonākt mātes pienā. Ja barojat bērnu ar krūti vai domājat to darīt,
nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Combivir var izraisīt reiboni un citas blakusparādības, kas mazina modrību.
Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, ja Jūs nejūtaties labi.
3. Kā lietot Combivir
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Norijiet Combivir tabletes, uzdzerot nedaudz ūdens. Combivir var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no tās.
Ja nevarat norīt veselas tabletes, tās var sasmalcināt un sajaukt ar nelielu daudzumu pārtikas vai dzēriena; visa deva jāizlieto nekavējoties.
Regulāri sazinieties ar ārstu Combivir palīdz kontrolēt Jūsu stāvokli. Lai nepieļautu slimības progresēšanu, Jums tas jālieto katru dienu. Jums joprojām var rasties citas infekcijas un slimības, kas saistītas ar HIV infekciju.
Uzturiet kontaktu ar ārstu un nepārtrauciet lietot Combivir bez ārsta ziņas.
33

Cik daudz zāļu lietot
Pieaugušie un pusaudži, kuru ķermeņa masa ir 30 kg vai vairāk Parastā Combivir deva ir viena tablete divreiz dienā. Tabletes jālieto noteiktos laikos, starp katras tabletes lietošanu ievērojot aptuveni 12 stundu starplaiku.
Bērni ar ķermeņa masu 21 – 30 kg Parastā Combivir sākumdeva ir puse tabletes (½) no rīta un viena vesela tablete vakarā.
Bērni ar ķermeņa masu 14 – 21 kg Parastā Combivir sākumdeva ir puse tabletes (½) no rīta un puse tabletes (½) vakarā.
Bērniem, kuru ķermeņa masa ir mazāka par 14 kg, lamivudīns un zidovudīns (Combivir sastāvdaļas) jālieto atsevišķi.
Ja esat lietojis Combivir vairāk nekā noteikts Ja Jūs nejauši esat lietojis Combivir vairāk nekā noteikts, pastāstiet par to savam ārstam vai farmaceitam vai sazinieties ar tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu, lai saņemtu ieteikumus par tālāko rīcību.
Ja esat aizmirsis lietot Combivir Ja esat aizmirsis vienu devu, lietojiet to, tiklīdz atceraties. Pēc tam turpiniet ārstēšanu, kā iepriekš. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
4. Iespējamās blakusparādības
HIV infekcijas ārstēšanas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Tas daļēji tiek saistīts ar veselības atgūšanu un dzīvesveidu, bet lipīdu līmeņa izmaiņu gadījumā – dažreiz arī ar zālēm pret HIV. Jūsu ārsts veiks izmeklējumus, lai atklātu šīs izmaiņas.
Combivir lietošana bieži izraisa taukaudu izzušanu no kājām, rokām un sejas (lipoatrofija). Ir konstatēts, ka pēc zidovudīna lietošanas pārtraukšanas šī ķermeņa taukaudu izzušana nav pilnībā atgriezeniska. Ārstam jākontrolē, vai Jums nerodas lipoatrofijas pazīmes. Pastāstiet ārstam, ja ievērojat taukaudu izzušanu no kājām, rokām un sejas. Ja šādas pazīmes rodas, Combivir lietošana jāpārtrauc un jāmaina HIV infekcijas ārstēšana.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ja Jums tiek ārstēta HIV infekcija, var būt grūti noteikt, vai attiecīgais simptoms ir Combivir vai citu lietoto zāļu blakusparādība vai HIV slimības izpausme. Šī iemesla dēļ ir ļoti svarīgi pārrunāt ar savu ārstu visas Jūsu veselības stāvokļa izmaiņas.
Bez tālāk minētajām Combivir blakusparādībām kombinētas HIV terapijas gadījumā var rasties arī citi traucējumi.
Ir svarīgi, lai Jūs izlasītu tālāk šajā sadaļā sniegto informāciju zem virsraksta "HIV kombinētās terapijas citas iespējamās blakusparādības".
Ļoti biežas blakusparādības Tās var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem: • galvassāpes; • slikta dūša (nelabums).
34

Biežas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem: • vemšana; • caureja; • vēdersāpes; • ēstgribas zudums; • reibonis; • nogurums, enerģijas trūkums; • drudzis (augsta temperatūra); • slikta vispārējā pašsajūta; • miega traucējumi (bezmiegs); • muskuļu sāpes un diskomforts; • sāpes locītavās; • klepus; • deguna kairinājums vai izdalījumi no deguna; • izsitumi uz ādas; • matu izkrišana (alopēcija).
Biežas blakusparādības, kas konstatējamas ar asins analīžu palīdzību: • mazs eritrocītu skaits (anēmija) vai mazs leikocītu skaits (neitropēnija vai leikopēnija); • paaugstināts aknu enzīmu līmenis; • palielināts bilirubīna (vielas, kas veidojas aknās) daudzums asinīs, kas ādai var piešķirt dzeltenu
nokrāsu.
Retākas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem: • elpas trūkums; • vēdera uzpūšanās (meteorisms); • nieze; • muskuļu vājums.
Retāka blakusparādība, kas konstatējama ar asins analīžu palīdzību: • asins recēšanā iesaistīto šūnu skaita samazināšanās (trombocitopēnija) vai visa veida asins šūnu
skaita samazināšanās (pancitopēnija).
Retas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem: • nopietna alerģiska reakcija ar sejas, mēles vai rīkles pietūkumu, kas var izraisīt rīšanas vai
elpošanas grūtības; • aknu darbības traucējumi, piemēram, dzelte, palielinātas vai taukainas aknas, iekaisums
(hepatīts); • laktacidoze (pārāk liels pienskābes daudzums asinīs; skatīt nākamo punktu “HIV kombinētās
terapijas citas iespējamās blakusparādības”); • aizkuņģa dziedzera iekaisums (pankreatīts); • sāpes krūtīs, sirds muskuļa slimība (kardiomiopātija); • lēkmes (krampji); • nomākts garastāvoklis vai trauksme, nespēja koncentrēties, miegainība; • gremošanas traucējumi, garšas sajūtas traucējumi; • nagu, ādas vai mutes gļotādas krāsas pārmaiņas; • sajūtas, kas atgādina saslimšanu ar gripu — drebuļi un svīšana; • tirpšanas sajūta ādā (durstoša un dedzinoša sajūta); • locekļu vājuma sajūta; • muskuļaudu sairšana; • nejutīgums; • biežāka urinēšana;
35

• krūšu piebriešana vīriešiem.
Retas blakusparādības, kas konstatējamas ar asins analīžu palīdzību: • paaugstināts enzīma amilāzes līmenis; • kaulu smadzeņu nespēja izstrādāt jaunas sarkanās asins šūnas (izolēta eritrocītu aplāzija).
Ļoti retas blakusparādības Tās var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem:
Ļoti reta blakusparādība, kas konstatējama ar asins analīžu palīdzību: • kaulu smadzeņu nespēja veidot jaunus eritrocītus vai leikocītus (aplastiskā anēmija).
Ja Jums rodas blakusparādības Ja Jūs novērojat kādas blakusparādības, kas šajā instrukcijā nav minētas, vai kāda no minētajām blakusparādībām Jums izpaužas smagi, lūdzu, izstāstiet to savam ārstam vai farmaceitam.
HIV kombinētās terapijas citas iespējamās blakusparādības Kombinētā terapija, piemēram, Combivir, HIV ārstēšanas laikā var izraisīt citu traucējumu rašanos.
Iespējams senu infekciju uzliesmojums Cilvēkiem ar progresējošu HIV infekciju (AIDS) ir novājināta imūnsistēma, un viņiem ir lielāka nopietnu (oportūnistisku) infekciju rašanās iespējamība. Uzsākot šādu cilvēku ārstēšanu, viņiem var uzliesmot senas, slēptas infekcijas, izraisot iekaisuma pazīmes un simptomus. Iespējams, ka šādu simptomu rašanās cēlonis ir organisma imūnsistēmas nostiprināšanās tiktāl, ka organisms sāk cīņu ar šīm infekcijām.
Pēc tam, kad sākat lietot zāles HIV infekcijas ārstēšanai, līdztekus oportūnistiskām infekcijām var rasties arī autoimūni traucējumi (traucējumi, kas rodas, kad imūnsistēma uzbrūk veseliem organisma audiem). Autoimūni traucējumi var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas. Ja Jūs pamanāt kādas infekcijas pazīmes vai citus simptomus, piemēram, muskuļu vājumu, vājumu, kas sākas plaukstās un pēdās un izplatās uz augšu ķermeņa virzienā, sirdsklauves, trīci vai hiperaktivitāti, lūdzu, nekavējoties informējiet savu ārstu, lai uzsāktu nepieciešamo ārstēšanu.
Ja Jums Combivir lietošanas laikā rodas jebkādi infekcijas simptomi, nekavējoties informējiet par to ārstu. Nelietojiet citas zāles infekcijas ārstēšanai bez ārsta ziņas.
Laktacidoze ir reta, bet būtiska blakusparādība Dažiem cilvēkiem, kuri lieto Combivir, rodas traucējumi, ko dēvē par laktacidozi un ko pavada aknu palielināšanās. Laktacidozi izraisa pienskābes uzkrāšanās organismā. Šis traucējums sastopams reti; ja tas attīstās, tas parasti rodas pēc dažiem ārstēšanas mēnešiem. Tas var būt bīstams dzīvībai, jo izraisa iekšējo orgānu mazspēju. Lielāka laktacidozes rašanās iespējamība ir cilvēkiem, kuriem ir aknu slimība vai aptaukošanās (izteikts liekais svars), īpaši sievietēm.
Laktacidozes pazīmes ir šādas: • dziļa, strauja, apgrūtināta elpošana; • miegainība; • locekļu nejutīgums vai vājums; • slikta dūša vai vemšana; • vēdersāpes.
Ārstēšanas laikā ārsts Jūs novēros, lai vērtētu, vai nerodas laktacidozes pazīmes. Ja Jums ir jebkurš no iepriekš minētajiem simptomiem vai citi simptomi, kas Jūs satrauc,
pēc iespējas ātrāk sazinieties ar ārstu.
36

Jums var rasties problēmas ar kauliem Dažiem cilvēkiem, kas lieto kombinētu terapiju HIV ārstēšanai, rodas stāvoklis, ko dēvē par osteonekrozi. Tā gadījumā atmirst kaulaudu daļas nepietiekamas asins apgādes dēļ. Lielāka šī stāvokļa rašanās iespējamība ir cilvēkiem: • kas kombinēto terapiju lietojuši ilgstoši; • kas vienlaikus lieto kortikosteroīdu grupas pretiekaisuma līdzekļus; • kas lieto alkoholu; • kam ir ļoti novājināta imūnsistēma; • kam ir liekais svars.
Osteonekrozes pazīmes ir šādas: • stīvums locītavās; • sāpes un smelgšana (īpaši gurnos, ceļgalos vai plecos); • apgrūtinātas kustības. Ja konstatējat kādu no šiem simptomiem,
ziņojiet par to savam ārstam.
Veicot asins analīzes, var atklāt arī citus traucējumus Kombinētā terapija HIV ārstēšanai var izraisīt arī: • paaugstinātu pienskābes līmeni asinīs, kas retos gadījumos var izraisīt laktacidozi.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Combivir
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes.
Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.
Ja Jums ir nevajadzīgas Combivir tabletes, tās nedrīkst izmest kopā ar sadzīves atkritumiem vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Combivir satur Aktīvās vielas ir lamivudīns un zidovudīns. Citas sastāvdaļas ir: • tabletes kodolā: mikrokristāliskā celuloze, nātrija cietes glikolāts (bez glutēna), magnija stearāts,
koloidālais silīcija dioksīds. • tabletes apvalkā: hipromeloze, titāna dioksīds, makrogols 400 un polisorbāts 80.
Combivir ārējais izskats un iepakojums Combivir apvalkotās tabletes ir iepakotas kartona kastītēs, kas satur blisteriepakojumus vai pudelītes ar bērniem neatveramu vāciņu. Katra veida iepakojumā ir 60 apvalkotās tabletes. Tās ir baltas līdz bālganas kapsulas formas tabletes ar dalījuma līniju, no abām pusēm marķētas ar kodu GXFC3.
37

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Glaxo Operations UK Limited (tirgū ar nosaukumu Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Herts SG12 0DJ Lielbritānija

ViiV Healthcare BV Huis ter Heideweg 62 3705 LZ Zeist Nīderlande

vai

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. ul. Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Polija

38

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare sprl/bvba Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 [email protected]

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare sprl/bvba Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 [email protected]

Malta GlaxoSmithKline (Malta) Limited Tel: + 356 21 238131

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 [email protected]

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)30 6986060 [email protected]

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 [email protected]

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 902 051 260 [email protected]

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969 [email protected]

Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA. Tel: + 351 21 094 08 01 [email protected]

Hrvatska GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 385 1 6051 999

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208

39

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia ViiV Healthcare S.r.l. Tel: + 39 (0)45 9212611
Κύπρος GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00 [email protected]
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 [email protected]

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 [email protected]
Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 [email protected]
Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 [email protected]
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]
United Kingdom ViiV Healthcare UK Limited Tel: + 44 (0)800 221441 [email protected]

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

40



Нажмите здесь, если Вы не видите инструкции (Если у Вас нет встроенного просмотрщика PDF/DOCX файлов)

COMBIVIR. Исходный [.PDF] документ с инструкцией к лекарственному средству от веб-сайта EMA можно загрузить здесь.

EUROPEAN MEDICINES AGENCY

SCIENCE MEDICINES HEALTH

EMA/310371/2010

EMEA/H/C/190

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Combivir

lamivudīns un zidovudīns

Šis dokuments ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Combivir. Tajā ir paskaidrots, kā Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) novērtēja šīs zāles, pirms sniegt pozitīvu reģistrācijas apliecības piešķiršanas atzinumu un ieteikumus par Combivir lietošanu.

Kas ir Combivir?

Combivir ir zāles, kas satur divas aktīvās vielas - lamivudīnu (150 mg) un zidovudīnu (300 mg). Tās ir pieejamas kā baltas, kapsulas formas tabletes.

Kāpēc lieto Combivir?

Combivir lieto kopā ar vismaz vēl vienām pretvīrusu zālēm, lai ārstētu pacientus, kas ir inficēti ar cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV), vīrusu, kurš izraisa iegūtā imūndeficīta sindromu (AIDS).

Šīs zāles var iegādāties tikai pret recepti.

Kā lieto Combivir?

Ārstēšanu ar Combivir drīkst uzsākt ārsts ar pieredzi HIV infekcijas kontrolēšanā.

Ieteicamā Combivir deva pacientiem no 12 gadu vecuma, kas sver vismaz 30 kg, ir viena tablete divas reizes dienā. Bērniem (līdz 12 gadu vecumam), kas sver no 14 līdz 30 kg, ieņemamo tablešu un pustablešu skaits ir atkarīgs no viņu svara. Bērniem, kas sver mazāk nekā 14 kg, jālieto atsevišķus iekšķīgi lietojamus šķīdumus, kas satur lamivudīnu un zidovudīnu. Bērni, kas lieto Combivir, rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu blakusparādības.

Tabletes vēlams norīt veselas, tās nesasmalcinot. Pacienti, kas nevar norīt tabletes, var tās sasmalcināt un pievienot nelielam ēdiena vai dzēriena daudzumam tieši pirms zāļu devas ieņemšanas. Ja pacientiem ir jāpārtrauc lietot lamivudīnu vai zidovudīnu, vai viņiem ir jālieto atšķirīgas devas

An agency of the European Union

7 Westferry Circus • Canary Wharf • London E14 4HB • United Kingdom Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416 E-mail [email protected] Website www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2010. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

sakara ar nieru, aknu vai asins traucējumiem, viņiem jalieto zāles, kas satur atsevišķi lamivudinu vai zidovudīnu.

Plašāka informācija atrodama zāļu lietošanas pamācībā.

Kā Combivir darbojas?

Abas Combivir aktīvās vielas, lamivudīns un zidovudīns, ir nukleozīdu revertāzes inhibitori (NRTI). Tās abas darbojas līdzīgi, bloķējot reverso transkriptāzi - fermentu, ko ražo HIV, kas ļauj vīrusam inficēt organisma šūnas un atražot vīrusus. Combivir, kad tās lieto kopā ar vismaz vēl vienām pretvīrusu zālēm, samazina HIV daudzumu asinīs un uztur to zemā līmenī. Combivir neizārstē nedz HIV infekciju, nedz arī AIDS, bet tās var palēnināt bojājumus imūnsistēmā un samazināt ar AIDS saistītu infekciju un slimību attīstību.

Abas aktīvās vielas ir pieejamas Eiropas Savienībā (ES) vairākus gadus: lamivudīns kopš 1996. gada reģistrēts ar nosaukumu Epivir, un zidovudīns pieejams ES kopš 20. gadsimta 80. gadu vidus.

Kā noritēja Combivir izpēte?

Tā kā lamivudīns un zodovudīns ir pieejami Eiropas Savienībā (ES) vairākus gadus, uzņēmums iesniedza informāciju, kas gūta agrākos abu vielu kombinētas lietošanas pētījumos.

Uzņēmums salīdzināja arī kombinēto tablešu lietošanu ar atsevišķu lamivudīna un zidovudīna tablešu lietošanu pētījumā ar 75 pacientiem no 12 gadu vecuma, kas pirms tam nebija saņēmuši zāles pret HIV infekciju. Galvenie iedarbīguma rādītāji bija izmaiņas HIV līmenī asinīs (vīrusu slodze) un CD4 T-šūnu skaitā asinīs (CD4 šūnu skaitā) pēc 12 nedēļu ilgas ārstēšanas. CD4 T-šūnas ir baltie asinsķermenīši, kam ir svarīga loma cīņā ar infekcijām, bet kurus HIV iznīcina. Uzņēmums arī noskaidroja, kā kombinētā tablete uzsūcas organismā, salīdzinot ar atsevišķajām tabletēm.

Lai apstiprinātu rekomendācijas attiecībā uz Combivir devām bērniem, uzņēmums iepazīstināja ar informāciju, kas iegūta pētījumu gaitā, kad apsekoja bērnus, kuri lietoja zāles atsevišķi, lai noteiktu lamivudīna un zidovudīna koncentrāciju asinīs. Turklāt uzņēmums iepazīstināja ar informāciju par paredzamo divu vielu koncentrāciju asinīs bērniem, kas lieto abu vielu kombināciju vienā tabletē.

Kāds ir Combivir iedarbīgums šajos pētījumos?

Combivir efektīvi samazināja vīrusu slodzi un palielināja CD4 šūnu skaitu. Agrākie pētījumi parādīja, ka aktīvās vielas lamivudīns un zidovudīns, lietojot tās kopā, var samazināt vīrusu slodzi un palielināt CD4 šūnu skaitu apmēram pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas.

Jaunajā pētījumā pacientiem, kas lietoja Combivir, kā arī tiem, kas saņēma divas aktīvās vielas atsevišķi, vīrusu slodzes samazināšanās bija līdzīga. Pēc 12 nedēļām vīrusu slodze bija samazinājusies par vairāk nekā 95 %. Abām grupām bija arī līdzīgs CD4 šūnu skaita pieaugums. Kombinētā tablete organismā uzsūcās tāpat, kā atsevišķās tabletes.

Līdzīgus rezultātus kā pieaugušajiem attiecībā uz divu aktīvo vielu līmeņiem novēroja bērniem, kas lietoja ieteicamās Combivir devas.

Kāds pastāv risks, lietojot Combivir?

Visbiežāk novērotās Combivir blakusparādības (vairāk nekā vienam pacientam no desmit), ir caureja un slikta dūša. Pilns visu Combivir izraisīto blakusparādību apraksts ir atrodams zāļu lietošanas

pamācībā.

Combivir nedrīkst lietot cilvēki ar paaugstinātu jutību (alerģiju) pret lamivudīnu, zidovudīnu vai kādu citu šo zāļu sastāvdaļu. Sakarā ar to, ka šīs zāles satur zidovudīnu, Combivir nedrīkst lietot pacienti ar zemu neitrofilu (balto asinsķermenīšu veida) skaitu vai anēmiju (zemu sarkano asinsķermenīšu skaitu).

Tāpat kā no citām HIV zālēm, pacientiem, kas lieto Combivir, var būt lipodistrofijas (ķermeņa tauku sadalījuma izmaiņu), osteonekrozes (kaulu audu atmiršanas) vai imūnreaktivācijas sindroma (infekcijas simptomu no atjaunojošās imūnsistēmas) risks. Aknu bojājumu risks Combivir lietošanas laikā ir lielāks pacientiem ar aknu slimībām (tai skaitā B vai C hepatītu). Tāpat kā citi NRTI (nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori), Combivir var izraisīt laktātacidozi (pienskābes uzkrāšanos organismā), savukārt zīdaiņiem, kuru mātes Combivir lieto grūtniecības laikā, zāles var izraisīt mitohondriju disfunkciju (šūnu enerģiju ražojošo komponentu bojājumus, kas var izraisīt izmaiņas asinīs).

Kāpēc Combivir tika apstiprinātas?

CHMP nolēma, ka pacienta ieguvums, lietojot Combivir, pārsniedz šo zāļu radīto risku, un ieteica izsniegt Combivir reģistrācijas apliecību.

Cita informācija par Combivir.

Eiropas Komisija 1998. gada 18. martā izsniedza Combivir reģistrācijas apliecību, kas derīga visā Eiropas Savienībā. Reģistrācijas apliecības īpašnieks ir uzņēmums ViiV Healthcare UK Limited. Reģistrācijas apliecības derīguma termiņš nav ierobežots.

Pilns Combivir EPAR teksts ir atrodams šejt. Sīkākas ziņas par ārstēšanu ar Combivir pieejamas zāļu lietošanas pamācībā (kas arī ir daļa no EPAR) vai iegūstamas, sazinoties ar ārstu vai farmaceitu.

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 05.2010.

Combivir

EMA/375487/2010

3. lappuse no 3