tabletes kapsulas Сenas,instrukcijas.,deva,zāle/preparāts  

APTEKA.LV

Esiet veseli!

Ja Jūs slikti saredzat - spiediet  šeit!
Latvijas aptieku akcijas!-Сenas-Akcija               Latvijas aptieku akcijas!
Latvijas aptieku karte-СenasLatvijas aptieku karte Dežūrārsti. Medicīnskā palīdzība-СenasDežūrārsti. Medicīnskā palīdzība
Aktuālie vakcinācijas piedāvājumi-Сenas-Akcija               Vakcinācijas piedāvājumi
Zāļu un to analogu meklēšana:-Сenas Zāļu alfabētiskā meklēšana: ABCDEFG...

Zāļu un to analogu meklēšana:

Meklētājā ievadīt nemazāk kā 3 simbolus:

         Noderīgi         

Rindas uz izmeklējumus
Kompensējamo zāļu saraksti

Zāļu nepamatota lietošana ir kaitīga veselībai! Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet lietošanas instrukciju! Vietne nekādā gadījumā nenes atbildību par zemāk publicēto preparāta aprakstu. Jūs pats uzņematies risku par tā lietošanu vai nelietošanu!

TORVACARD 10MG FILM COATED TBL N30

Uz 2017-Jan-23
TORVACARD-zāle/preparāts -tabletes aptuvenā pirkšanas cena uz "TORVACARD 10MG FILM COATED TBL N30 " Rīgā, Latvijā ir:

  • 3.22€  3.42$  2.79£  205Rub  30.6SEK  14PLN  13.04₪ 

Maksimāla pieļaujamā valsts cena Latvijā (no ZVA tīmekļa vietne) Euro:

Maksimāla pieļaujamā cena Latvijā rādīta/indiceta attēlā uz zāle/preparāts -tabletes  TORVACARD 10MG FILM COATED TBL N30

    Pārbaudīt vēlreiz.

ATĶ kods: C10AA05Aktīvās vielas: Atorvastatinum

Ražotājs: Lēčiva. 
TORVACARD 10MG FILM COATED TBL N30 - kompensējams medikaments Latvijā. 
Izsniegšanas kārtība: Recepšu zāle.

Zāles vai produkta nosaukums  Сenas Aptieku tīkls
TORVACARD 10MG FILM COATED TBL N30 (K)
3.22€ A-aptieka (Jan-2016) Riga
TORVACARD 10MG TBL 10MG N30
3.26€ Aptieka Igaunija Valga südameapteek (Igaunija) (Jan-2017)
Preparāta instrukcija krievu valodā. Здесь инструкция к препарату на русском языке

SASKAŅOTS ZVA 12-07-2012

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

TORVACARD 10 mg apvalkotās tabletes TORVACARD 20 mg apvalkotās tabletes TORVACARD 40 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

TORVACARD 10 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 10 mg atorvastatīna (Atorvastatinum) (atorvastatīna kalcija sāls veidā).

TORVACARD 20 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 20 mg atorvastatīna (Atorvastatinum) (atorvastatīna kalcija sāls veidā).

TORVACARD 40 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 40 mg atorvastatīna (Atorvastatinum) (atorvastatīna kalcija sāls veidā).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

TORVACARD 10 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 26,30 mg laktozes monohidrāta. TORVACARD 20 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 52,60 mg laktozes monohidrāta. TORVACARD 40 mg apvalkotās tabletes: katra apvalkotā tablete satur 105,20 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3.    ZĀĻU FORMA

TORVACARD 10 mg apvalkotās tabletes: baltas līdz bālganas, abpusēji izliektas ovālas formas apvalkotās tabletes apmēram 9,0 x 4,5 mm.

TORVACARD 20 mg apvalkotās tabletes: baltas līdz bālganas, abpusēji izliektas ovālas formas apvalkotās tabletes apmēram 12,0 x 6,0 mm.

TORVACARD 40 mg apvalkotās tabletes: baltas līdz bālganas, abpusēji izliektas ovālas formas apvalkotās tabletes apmēram 13,9 x 6,9 mm.

4.    KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmija

TORVACARD indicēts kā piedeva diētai, lai pazeminātu pārāk augstu kopējā holesterīna (kopēj ā H), ZBL holesterīna (ZBL H), apolipoproteīna B un triglicendu līmeni plazmā pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem no 10 gadu vecuma ar primāro hiperholesterinēmiju, tostarp pārmantoto hiperholesterinēmiju (heterozigoto formu) un kombinēto (jaukto) hiperlipidēmiju (atbilst IIa vai IIb tipam pēc Fredriksona klasifikācijas) tad, ja diēta un citi nemedikamentozās ārstēšanas pasākumi nav pietiekami iedarbīgi.

TORVACARD indicēts kopējā holesterīna un ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanai pieaugušiem ar pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigoto formu vai nu kā papildu līdzeklis citai lipīdus pazeminošai terapijai (piem., ZBL aferēzei) vai arī tad, ja šāda veida ārstēšanas metodes nav pieejamas.

Kardiovaskulārās slimības profilakse

Kardiovaskulāru notikumu profilaksei pacientiem ar augstu pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risku (skatīt apakšpunktu 5.1) papildus pārējo riska faktoru korekcijai.

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

TORVACARD paraksta pacientiem, kuri jau ievēro standarta diētu holesterīna pazemināšanai, un viņiem ši diēta jāturpina arī visu TORVACARD lietošanas laiku.

Devu izvēlas individuāli atkarībā no ZBL holesterīna sākumskaitļa, terapijas mērķa un pacienta reakcijas uz terapiju.

Parastā sākumdeva ir 10 mg reizi dienā. Devu pielāgošanu veic ar 4 nedēļu vai vēl garākiem intervāliem. Maksimālā deva ir 80 mg reizi dienā.

Primārā hiperholesterinēmija un kombinētā (jauktā) hiperlipidēmija

Lielākai daļai pacientu lipīdu kontrolei ir pietiekama atorvastatīna 10 mg deva reizi dienā. Ārstnieciskā iedarbība izpaužas 2 nedēļu laikā, un maksimālais terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts 4 nedēļās. Ilgstošas terapijas laikā iedarbība saglabājas.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozisotā forma

Terapija jāsāk ar 10 mg atorvastatīna reizi dienā. Devu pielāgo individuāli ik pēc 4 nedēļām līdz dienas devai 40 mg. Pēc tam vai nu devu palielina - maksimāli līdz 80 mg dienā, vai arī 40 mg atorvastatīna devu kombinē ar žultsskābes saistītājiem sveķiem.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas homozisotā _forma

Pieejami ierobežoti dati (skatīt apakšpunktu 5.1).

Atorvastatīna deva homozigotās pārmantotās hiperholesterinēmijas pacientiem ir no 10 līdz 80 mg dienā (skatīt apakšpunktu 5.1). Šiem pacientiem atorvastatīnu ordinē kā papildu līdzekli līdztekus citai lipīdus pazeminošai terapijai (piem., ZBL aferēzei) vai tad, ja šāda terapija nav pieejama.

Kardiovaskulārās slimības _profilakse

Sākotnējos profilakses pētījumos tika izmantota deva 10 mg dienā. Lai panāktu pašreizēj ām vadlīnijām atbilstošu ZBL holesterīna līmeni, var būt nepieciešamas lielākas devas.

Nieru mazspēja

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 4.4).

Aknu mazspēja

TORVACARD jālieto piesardzīgi pacientiem ar aknu mazspēju (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2). TORVACARD ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt apakšpunktu 4.3).

Lietošana sados vecākiem cilvēkiem

Ieteicamo devu iedarbīgums un lietošanas drošums pacientiem, vecākiem par 70 gadiem, ir tāds pats kā kopējā populācijā.

Lietošana bērniem

Hiperholesterinemija:

Bērnu ārstēšanu dnkst veikt tikai specialists, kuram ir pieredze bemu hiperlipidemijas arstešana, un pacientiem regulāri jānovērtē stāvokļa uzlabošanās.

Pacientiem vecumā virs 10 gadiem ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā, ko var palielināt līdz 20 mg dienā. Devas palielināšana jāveic atbilstoši pediatrisko pacientu individuālai atbildes reakcijai un panesamībai. Zāļu drošības informācija pediatriskiem pacientiem, kuri ārstēti ar devām virs 20 mg, kas atbilst 0,5 mg/kg, ir ierobežota.

Lietošanas pieredze bērniem vecumā no 6 līdz 10 gadiem ir ierobežota (skatīt apakšpunktu 5.1).

Atorvastatīns nav indicēts lietošanai bērniem līdz 10 gadu vecumam.

Šai populācijai piemērotākas var būt citas zāļu formas/ stiprumi.

Lietošanas veids

TORVACARD ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Visa atorvastatīna dienas deva tiek lietota vienā reizē. To var lietot jebkurā laikā, gan kopā ar ēdienu, gan starp ēdienreizēm.

4.3    Kontrindikācijas

TORVACARD kontrindicēts pacientiem:

-    ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai pret jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām šo zāļu palīgvielām;

-    ar aktīvu aknu slimību vai nenoskaidrota iemesla dēļ pastāvīgi paaugstinātu seruma transamināžu līmeni, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu;

-    ar miopātiju;

-    grūtniecības laikā, zīdīšanas periodā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto piemērotu kontracepcijas metodi (skatīt apakšpunktu 4.6).

4.4    Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz aknām

Pirms ārstēšanas sākuma un regulāri tās laikā jāpārbauda aknu funkcionālie testi.

Pacientiem, kam ārstēšanās gaitā parādās aknu bojājuma pazīmes vai simptomi, jāveic aknu funkcionālie testi. Pacienti, kam paaugstinājies transamināžu līmenis, jānovēro līdz šī parādība izzūd. Gadījumos, kad ilgstoši pieturas transamināžu līmenis, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicams samazināt TORVACARD devu vai pārtraukt zāļu lietošanu (skatīt apakšpunktu 4.8).

Piesardzīgi TORVACARD ordinējams pacientiem, kuri ievērojamā daudzumā lieto alkoholu un/vai kam anamnēzē ir aknu slimība.

Insulta novēršana ar holesterīna līmeņa agresīvu pazemināšanu (SPARCL — Stroke Prevention by Aggressive

Reduction in Cholesterol Levels)

Post hoc analizējot insulta apakštipus pacientiem bez koronāras sirds slimības (KSS), kuri nesen pārcietuši insultu vai tranzitoru išēmisku lēkmi (TIL), konstatēts, ka pacientiem, kuriem sākta ārstēšana ar 80 mg atorvastatīna dienā, hemorāģisks insults sastopams biežāk nekā placebo saņēmušo pacientu grupā. Paaugstināts hemorāģiskā insulta risks sevišķi raksturīgs pacientiem ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu un lakunāru infarktu pirms pētījuma sākuma. Pacientiem, kuri agrāk pārcietuši hemorāģisku insultu, riska un ieguvuma attiecību, ārstējot viņus ar 80 mg atorvastatīna, nav iespējams droši izsvērt, un, iekams sākt šādu pacientu ārstēšanu, rūpīgi jānovērtē hemorāģiska insulta potenciālais risks (skatīt apakšpunktu 5.1).

Ietekme uz skeleta muskulatūru

Atorvastatīns tāpat kā visi HMG-CoA reduktāzes inhibitori retos gadījumos var skart skeleta muskuļus un izraisīt mialģiju, miozītu vai miopātiju, kas var progresēt līdz rabdomiolīzei - iespējami dzīvību apdraudošam stāvoklim, kas raksturīgs ar ievērojamu KFK līmeņa pieaugumu (> 10 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR)), mioglobinēmiju un mioglobinūriju, kura var radīt nieru mazspēju.

Pirms lietošanas

Atorvastatīns piesardzīgi ordinējams pacientiem ar rabdomiolīzi predisponējošiem faktoriem. Sekojošos gadījumos pirms statīnu terapijas vajadzētu noteikt kreatīna fosfokināzes (KFK) līmeni:

-    nieru bojājums;

-    hipotireoze;

-    iedzimtas muskuļu slimības personīgi vai ģimenē;

-    anamnēzē muskuļu toksicitāte, lietojot statīnus vai fibrātus;

-    anamnēzē aknu slimība un/vai pārmērīga alkohola lietošana;

-    gados vecākiem cilvēkiem (vecumā > 70 gadiem), šāda mērījuma nepieciešamība tiek apsvērta atbilstoši citu rabdomiolīzes predisponējošo faktoru esamībai;

-    situācijās, kad iespējama zāļu līmeņa plazmā palielināšanās, piemēram, zāļu mijiedarbība (skatīt apakšpunktu 4.5), un īpašās populācijās, ieskaitot ģenētiskas subpopulācijas (skatīt apakšpunktu 5.2).

Šajos gadījumos ārstēšanas risks būtu jāapsver attiecībā pret iespējamo ieguvumu un ieteicama klīniskā novērošana.

Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (> 5 reizes pārsniedzot NAR), terapiju nevajadzētu uzsākt. Kreatīna _fosfokināzes mērījums

Kreatīna fosfokināzi (KFK) nevajadzētu noteikt pēc smagas nodarbes vai jebkura ticama alternatīva KFK palielinājuma iemesla esamības, kas padara šo mērījumu interpretāciju sarežģītu. Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (> 5 reizes pārsniedzot NAR), mērījums būtu jāatkārto pēc 5-7 dienām, apstiprinot rezultātus.

Terapijas laikā

-    Pacienti jālūdz nekavējoties ziņot, ja viņiem rastos muskuļu sāpes, krampji vai vājums, īpaši tad, ja tas saistās ar savārgumu vai drudzi.

-    Ja šādi simptomi parādās pacientam lietojot atorvastatīna terapiju, būtu jānosaka KFK līmeni. Ja tas ir būtiski palielināts (> 5 reizes pārsniedzot NAR), terapija būtu jāpārtrauc.

-    Ja muskuļu simptomātika ir izteikta un rada diskomfortu ikdienā, pat ja KFK līmenis ir palielināts ≤ 5 reizēm pārsniedzot NAR, terapijas pārtraukšana būtu apsverama.

-    Ja simptomi pāriet un KFK līmenis normalizējas, varētu apsvērt atkārtotu atorvastatīna vai kāda cita statīna terapiju zemākās devās, pacientam nodrošinot novērošanu.

-    Atorvastatīna lietošana jāpārtrauc, ja rodas klīniski nozīmīgs KFK līmeņa paaugstināšanās (> 10 reizes pārsniedz NAR) vai pastāv aizdomas par rabdomiolīzi vai tā tiek diagnosticēta.

Vienlaikus terapija ar citām zālēm

Rabdomiolīzes risks pieaug, ja atorvastatīnu lieto kopā ar zālēm, kas var palielināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā, tādām kā spēcīgi CYP3A4 inhibitori vai transporta proteīni (piemēram, ciklosponns, telitromicīns, klaritromicīns, delavirdīns, stiripentols, ketokonazols, vorikonazols, itrakonazols, posakonazols un HIV proteāzes inhibitori, ieskaitot ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru u.c.). Miopātijas risku var paaugstināt arī gemfibrozila un citu fibnnskābes atvasinājumu, eritromicīna, nikotīnskābes un ezetimiba līdztekus lietošana. Ja iespējams, šo zāļu vietā jāizvēlas alternatīvi (bez mijiedarbības) terapijas līdzekļi.

Gadījumos, kad nepieciešama šo zāļu lietošana līdztekus atorvastatīnam, rūpīgi jāapsver ieguvums no šādas kombinētas terapijas un tās potenciālais risks. Pacientiem, kuri lieto zāles, kas paaugstina atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ieteicams lietot mazāko atorvastatīna maksimālo devu. Bez tam, ja pacients lieto spēcīgu CYP3A4 inhibitoru, ieteicams parakstīt mazāku atorvastatīna sākumdevu un šādi pacienti rūpīgi jānovēro klīniski (skatīt apakšpunktu 4.5).

Nav ieteicams lietot atorvastatinu vienlaikus ar fucidinskabi. Fucidinskabes lietošanas laika var but nepieciešama atorvastatīna lietošanas pagaidu pārtraukšana (skatīt apakšpunktu 4.5).

Lietošana bērniem

Ietekme uz drošu bērna attīstību nav noteikta (skatīt apakšpunktu 4.8).

Intersticiāla plaušu slimība

Ir ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem dažu statīnu lietošanas laikā, īpaši, ja terapija bija ilgstoša (skatīt apakšpunktu 4.8). iespējamās pazīmes var but dispnoja, neproduktīvs klepus un vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās (nogurums, ķermeņa masas zudums un drudzis). Ja rodas aizdomas, ka pacientam attīstās intersticiāla plaušu slimība, terapija ar statīniem jāpārtrauc.

Cukura diabēts

Ir dati, kas liecina, ka statīnu grupas preparāti paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem, kuriem ir augsts risks nākotnē attīstīties cukura diabētam, var radīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kad neieciešama diabēta terapija. Tomēr šo risku atsver statīnu lietošanas noteiktā vaskulārā riska samazināšanās un tāpēc tas nevarētu but iemesls statīnu terapijas pārtraukšanai. Riska pacientiem (glikozes līmenis tukšā dušā 5,6 - 6,9 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jāveic gan klīniskā, gan bioķīmiskā novērošana atbilstoši nacionālajām vadlīnijām.

Palīgvielas

TORVACARD satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīnu

Atorvastatīnu metabolizē citohroms P450 3A4 (CYP3A4) un tas ir transporta proteīnu, piemēram, aknās pārveidojošā transportiera OATP1B1, substrāts. Tādu zāļu, kas ir CYP1A4 inhibitori vai transporta proteīni vienlaikus lietošana var izraisīt paaugstinātu atorvastatīna līmeni plazmā un paaugstinātu miopātijas risku. Paaugstināts risks var but arī ar citu zāļu vienlaikus lietošanu, kas var izraisīt miopātiju, tādām kā fibnnskābes atvasinājumi un ezetimibs (skatīt apakšpunktu 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pierādīts, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt ievērojami paaugstinātu atorvastatīna koncentrāciju (skatīt 1. tabulu un specifisku informāciju zemāk). Ja iepējams, jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ciklosporīna, telitromicīna, klaritromicīna, delavirdīna, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola un HIV proteāzes inhibitoru, ieskaitot ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru u.c) līdztekus lietošanas. Gadījumos, kad no šo zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, jāapsver zemākas atorvastatīna sākuma devas un zemākas maksimālās devas izvēle, un tiek ieteikta atbilstoša pacientu novērošana (skatīt 1. tabulu).

Mērenas darbības CYP3A4 inhibitori (piemēram, eritromicīns diltiazems, verapamils un flukonazols) var paaugstināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā (skatīt 1. tabulu). Lietojot eritromicīnu kombinācijā ar statīniem, novērots paaugstināts miopātijas attīstīšanās risks. Mijiedarbības pētījumi, kas izvērtētu amiodarona vai verapamila ietekmi uz atorvastatīnu, nav veikti. Ir zināms, ka gan amiodarons, gan verapamils inhibē CYP3A4 aktivitāti un vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu var izraisīt paaugstinātu atorvastatīna iedarbību. Tādēļ, lietojot vienlaikus mērenas darbības CYP3A4 inhibitorus, jāizvēlas zemākā maksimala atorvastatina deva un tiek ieteikta atbilstoša pacientu klīniska novērošana. Atbilstoša klīniska novērošana tiek rekomendēta pēc terapijas uzsākšanas vai sekojošas inhibitora devas pielāgošanas.

CYP3A4 inducētāji

Atorvastatīna un citohroma P450 3A inducētāju (piemēram, efavirenza, rifampicīna, asinszāles preparātu) vienlaikus lietošana var izraisīt mainīgu atorvastatīna koncentracijas plazma samazinajumu. Rifampicīna dubultā mijiedarbības mehānisma dēļ (citohroma P450 3A inducēšana un hepatocītu saistīšanas trasportiera OATP1B1 inhibīcija), atorvastatīna un rifampicīna vienlaicīga lietošana tiek rekomendēta, jo novēlota atorvastatīna lietošana pēc rifampicīna lietošanas tika saistīta ar ievērojamu atorvastatīna koncentrācijas plazmā samazināšanos. Lai gan rifampicīna ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma, pacientiem rūpīgi jānovēro zāļu efektivitāte, ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties.

Transporta proteīnu inhibitori

Transporta proteīnu inhbitori (piem, ciklosporīns) var paaugstināt sistēmiskā atorvastatīna iedarbību (skatīt 1. tabulu). Aknu saistīšanas transportieru inhibīcijas ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma. Ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, tiek rekomendēta devas samazināšana un efektivitātes klīniskā novērošana (skatīt 1. tabulu).

Gemfibrozils /fibrīnskābes atvasinājumi

Fibrātu lietošana pati par sevi ir saistīta ar muskuļiem saistītām blakusparādībām, ieskaitot rabdomiolīzi. Šo blakusparādību attīstīšanās risks var būt lielāks, lietojot fibrīnskābes atvasinājumus vienlaikus ar atorvastatīnu. Ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, jālieto zemākā atorvastatīna deva, kas sasniedz terapeitisko mērķi un pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt apakšpunktu 4.4).

Ezetimibs

Ezetimiba lietošana pati par sevi ir saistīta ar muskuļiem saistītām blakusparādībām, ieskaitot rabdomiolīzi. Tādēļ šo blakusparādību rašanās risks var būt lielāks, lietojot ezetimibu un atorvastatīnu vienlaikus. Šiem pacientiem tiek rekomendēta atbilstoša klīniskā uzraudzība.

Kolestipols

Vienlaikus lietojot kolestipolu un TORVACARD, atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā bija zemāks (apmēram par 25%). Tomēr lipīdu līmeni pazeminošais efekts, kombinējot TORVACRD ar kolestipolu, bija lielāks nekā tad, ja šīs zāles lietoja monoterapijas veidā.

Fucidīnskābe

Atorvastatīna un fucidīnskābes mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tāpat kā citiem statīniem, pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par ar muskuļiem saistītām blakusparādībām, ieskaitot rabdomiolīzi, lietojot atorvastatīnu un fucidīnskābi vienlaikus. Šīs mijiedarbības mehānisms nav zināms. Pacienti rūpīgi jānovēro, un var būt nepieciešama atorvastatīna terapijas pagaidu pārtraukšana.

Atorvastatīna ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm

Digoksīns

Kad vienlaikus tika lietotas vairākas digoksīna devas un 10 mg atorvastatīna, digoksīna līmenis vienmērīgas koncentrācijas apstākļos plazmā nedaudz palielinājās. Pacienti, kuri lieto digoksīnu, atbilstoši jānovēro.

Perorālie kontraceptīvie līdzekli

Atorvastatīna vienlaikus lietošana ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem paaugstina noretindrona un etinilestradiola līmeni plazmā.

Varfarīns

Klīniskā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ilgstošu varfanna terapiju, 80 mg atorvastatīna dienā lietošana vienlaikus ar varfannu izraisīja nelielu protrombīna laika samazināšanos par apmēram 1,7 sekundēm pirmo četru dienu laikā, kas atgriezās normas robežās pēc 15 atorvastatīna lietošanas dienām. Lai gan tikai ļoti retos gadījumos ziņots par klīniski nozīmīgu antikoagulantu mijiedarbību, protrombīna laiks jānosaka pirms atorvastatīna lietošanas uzsākšanas pacientiem, kuri saņem kumarīnu grupas antikoagulantus, kā arī pietiekami bieži terapijas laikā, lai pārliecinātos, ka nenotiek nozīmīgas protrombīna laika izmaiņas. Tiklīdz ir apstiprinājies stabils protrombīna laiks, tas var tikt uzraudzīts tādos intervālos, kādi parasti tiek rekomendēti kumannu grupas antikoagulantu pacientiem. Šī procedūra ir jāatkārto, ja atorvastatīna deva tiek mainīta vai tā lietošana tiek pārtraukta. Atorvastatīna lietošana netiek saistīta ar asiņošanu vai izmaiņām protrombīna laikā pacientiem, kuri nelieto antikoagulantus.

1. tabula: Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīna farmakokinētiku

Vienlaikus lietotas zāles un dozēšana

Atorvastatins

Deva (mg)    AUc&

izmaiņas

#

Klīniskie ieteikumi

Tipranavirs 500 mg BID/ Ritonavirs 200 mg BID, 8 dienas (14. līdz 21.diena)

40 mg 1. dienā, 10 mg 20.dienā

↑ 9.4 reizes

Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, nepārsniegt atorvastatīna devu

10 mg dienā. Šiem pacientiem tiek ieteikta klīniskā uzraudzība.

Ciklosporīns 5.2

mg/kg/dienā, stabila deva

10 mg OD 28 dienas

↑ 8.7 reizes

Lopinavirs 400 mg BID/ Ritonavirs 100 mg BID, 14 dienas

20 mg OD 4 dienas

↑ 5.9 reizes

Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, tiek rekomendēta zemāka atorvastatīna uzturošā deva. Ja atorvastatīna deva pārsniedz

20 mg, tiek ieteikta šo pacientu klīniskā uzraudzība.

Klaritromicīns 500 mg

BID, 9 dienas

80 mg OD 8 dienas

↑ 4.4 reizes

Sakvinavirs 400 mg BID/ Ritonavirs (300 mg BID no

5. līdz 7.dienai, paaugstināta līdz 400 mg

BID 8.dienā), 5.-18. dienai, 30 minūtes pēc atorvastatīna lietošanas

40 mg OD 4 dienas

↑ 3.9 reizes

Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, tiek rekomendēta zemāka atorvastatīna uzturošā deva. Ja atorvastatīna deva pārsniedz

40 mg, tiek ieteikta šo pacientu klīniskā uzraudzība.

Darunavirs 300 mg BID/ Ritonavirs 100 mg BID, 9 dienas

10 mg OD 4 dienas

↑ 3.3 reizes

Itrakonazols 200 mg OD, 4 dienas

40 mg SD

↑ 3.3 reizes

Fosamprenavirs 700 mg

BID/ Ritonavirs 100 mg

BID, 14 dienas

10 mg OD 4 dienas

↑ 2.5 reizes

Fosamprenavirs 1400 mg BID, 14 dienas

10 mg OD 4 dienas

↑ 2.3 reizes

Nelfinavirs 1250 mg BID,

14 dienas

10 mg OD 28 dienas

↑ 1.7 reizesA

Nav īpašu ieteikumu.

Greipfrūtu sula, 240 mL

40 mg, SD

↑ 37%

Neiesaka vienlaikus lietot

OD *

atorvastatīnu un lielu daudzumu greipfrūtu sulas.

Diltiazems 240 mg OD, 28 dienas

40 mg, SD

↑ 51%

Pēc terapijas uzsakšanas vai sekojošas devas pielagošanas, šiem pacientiem tiek ieteikta atbilstoša klīniska uzraudzība.

Eritromicīns 500 mg QID,

7 dienas

10 mg, SD

t 33%a

Šiem pacientiem tiek ieteikta mazaka maksimala deva un klīniska uzraudzība.

Amlodipīns 10 mg, vienreizēja deva

80 mg, SD

↑ 18%

Nav īpašu ieteikumu.

Cimetidīns 300 mg QID, 2 nedēļas

10 mg OD 4 nedēļas

. ļ mazak neka

1%a

Nav īpašu ieteikumu.

Magnija un alumīnija hidroksīdu antacīda suspensija, 30 mL QID, 2 nedēļas

10 mg OD 4 nedēļas

ļ 35%a

Nav īpašu ieteikumu.

Efavirenzs 600 mg OD, 14 dienas

10 mg for 3 days

ļ 41%

Nav īpašu ieteikumu.

Rifampicīns 600 mg OD, 7 dienas (vienlaikus lietošana)

40 mg SD

↑ 30%

Ja no vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, atorvastatīna vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu ir rekomendēta ar klīnisko uzraudzību.

Rifampicīns 600 mg OD, 5 dienas (dalītas devas)

40 mg SD

ļ 80%

Gemfibrozils 600 mg BID,

7 dienas

40 mg SD

↑ 35%

Šiem pacientiem tiek rekomendēta zemaka sakuma deva un klīniska uzraudzība.

Fenofibrats 160 mg OD, 7 dienas

40mg SD

↑ 3%

Šiem pacientiem tiek rekomendēta zemaka sakuma deva un klīniska uzraudzība.

&

Dati, kas doti ka x-reizes izmaiņas, atspoguļo attiecību starp zaļu vienlaikus lietošanu tikai pret atorvastatīnu (t.i., 1-reizi = izmaiņu nav). Dati, kas doti ka % izmaiņas, atspoguļo % atšķirību attiecība tikai pret atorvastatīnu (t.i., 0% = nav izmaiņu).

#

Klīniskam nozīmīgumam skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.5.

* Satur vienu vai vairākus komponentus, kas inhibē CYP3A4 un var paaugstināt līmeni plazma zālēm, kuras tiek metabolizētas ar CYP3A4. 240 ml glazes greipfrūtu sulas lietošana arī izraisīja aktīva ortohidroksi metabolīta AUC samazinašanos par 20,4%. Liela daudzuma greipfrūtu sulas lietošana (vairak neka 1,2 l diena 5 dienas) paaugstinaja atorvastatīna AUC 2,5 reizes un aktīvo (atorvastatīns un metabolīti) AUC.

A Kopēja atorvastatīna ekvivalenta aktivitate.

Palielinajums paradīts ka “t”, samazinajums ka “ļ”.

OD = vienreiz diena; SD = vienreizēja deva; BID = divreiz diena; QID = četras reizes diena.

fenazona klīrensu.

2. tabula: Atorvastatina ietekme uz vienlaikus lietoto zaļu farmakokinetiku

Atorvastatīns un dozēšana

Vienlaikus lietotās zāles

Zāles/Deva (mg)

&

AUC izmaiņas

Klīniskie ieteikumi

80 mg OD 10 dienas

Digoksīns 0,25 mg OD,

20 dienas

↑ 15%

Pacienti, kuri lieto digoksīnu, rūpīgi jānovēro.

40 mg OD 22 dienas

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi OD, 2 mēneši - noretindrons 1 mg -etinilestradiols 35 μg

↑ 28% ↑ 19%

Nav specifisku rekomendāciju.

80 mg OD 15 dienas

* Fenazons, 600 mg SD

↑ 3%

Nav specifisku rekomendāciju.

& _ _ _

Dati, kas doti ka % izmaiņas atspoguļo % atšķirību tikai pret atorvastatīnu (t.i., 0% = nav izmaiņu).

* Atkārtota atorvastatīna un fenazona vienlaikus lietošana uzradīja nelielu vai nenosakāmu ietekmi uz


Palielinājums parādīts kā “t”, samazinājums kā “ļ”.

OD = vienreiz dienā; SD = vienreizēja deva.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušiem. Mijiedarbību apjoms pediatriskā populācijā nav zināms. Iepriekš minētā zāļu mijiedarbība pieaugušiem un apakšpunktā 4.4 minētie brīdinājumi jāņem vērā arī pediatriskai populācijai.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšana

Sievietes dzemdētspējīgā vecumā

Sievietēm dzemdētspējīgā vecumā terapijas laikā jālieto atbilstoša kontracepcijas metode (skatīt apakšpunktu

4.3).

Grūtniecība

TORVACARD ir kontrindicēts grūtniecēm (skatīt apakšpunktu 4.3). Zāļu drošums grūtniecības laikā pagaidām nav pierādīts. Kontrolēti klīniskie pētījumi ar atorvastatīna lietošanu grūtniecēm nav veikti. Saņemti reti ziņojumi par iedzimtām anomālijām pēc HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas. Pētījumi dzīvniekiem uzrāda zāļu toksisku iedarbību uz vairošanos (skatīt apakšpunktu 5.3).

Mātes ārstēšana ar atorvastataīnu var samazināt augļa mevalonāta līmeni, kas ir holesterīna sintēzes prekursors. Ateroskleroze ir hronisks process, un parasti lipīdu līmeni pazeminošo līdzekļu lietošanas pārtraukšanai grūtniecības laikā ir neliela riska ietekme ilgtermiņā, saistībā ar primāro hiperholesterinēmiju. Tādēļ TORVACARD nevajadzētu lietot grūtniecēm, sievietēm, kuras cenšas palikt stāvoklī vai domā, ka varētu būt stāvoklī. Ārstēšana ar TORVACARD jāpārtrauc grūtniecības laikā vai līdz brīdim, kad tiek apstiprināts, ka sieviete nav stāvoklī (skatīt apakšpunktu 4.3.)

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai atorvastatīns vai tā metabolīti nonāk mātes pienā. Žurkām atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā ir līdzīgs to līmenim pienā (skatīt apakšpunktu 5.3). Ņemot vērā nopietnu blakusparādību rašanās iespēju, sievietēm, kuras lieto TORVACARD nevajadzētu barot ar krūti savus bērnus (skatīt apakšpunktu 4.3). Atorvastatīna lietošana ir kontrindicēta bērna zīdīšanas laikā (skatīt apakšpunktu

4.3).

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem atorvastatīns neuzrādīja ietekmi uz vīrišķo vai sievišķo fertilitāti (skatīt apakšpunktu

5.3).

4.7    Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Atorvastatīns praktiski neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8    Nevēlamās blakusparādības

Pēc placebo kontrolēto klīnisko pētījumu datiem, no 16066 pacientiem (8755 Lipitor salīdzinot ar 7311 placebo), kuri lietoja atorvastatīnu vidēji 53 nedēļas, blakusparādību dēļ pētījumu pārtrauca 5,2% atorvastatīna grupas pacienti, salīdzinot ar 4,0% placebo grupas pacientu.

Pēc klīnisko pētījumu datiem un ilgstošu pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzi tālāk uzrādīts atorvastatīna blakusparādību profils.

Konstatēto blakusparādību biežums sadalīts šādās gradācijās: bieži (> 1/100, < 1/10), retāk (≥1/1000,

<1/100), reti (≥1/10000, <1/1000) un ļoti reti ≥1/10000).

Infekcijas un infestācijas:

Bieži: nazofaringīts.

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

Reti: trombocitopēnija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: alerģiskas reakcijas.

Ļoti reti: anafilakse.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: hiperglikēmija.

Retāk: hipoglikēmija, svara pieaugums, anoreksija.

Psihiskie traucējumi Retāk: murgi, bezmiegs.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvas sāpes.

Retāk: reibonis, parestēzija, hipoestēzija, disgēzija (garšas uztveres traucējumi), amnēzija.

Reti: perifēra neiropātija.

Acu slimības Retāk: neskaidra redze.

Reti: redzes traucējumi.

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: tinnīts.

Ļoti reti: dzirdes zudums.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: sāpes rīklē un kaklā, deguna asiņošana.

Kunģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: aizcietējums, vēdera uzpūšanās, dispepsija, slikta dūša, caureja.

Retāk: vemšana, sāpes vedera, atraugas, pankreatits.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: hepatīts.

Reti: holestāze.

Ļoti reti: aknu mazspēja.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: nātrene, izsitumi uz ādas, nieze, alopēcija.

Reti: angioneirotiskā tūska, bullozs dermatīts, ieskaitot multiformo eritēmu, Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermālo nekrolizi.

Skeleta - muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, muskuļu spazmas, locītavu pietūkums, sāpes mugurā.

Retāk: sāpes skausta rajonā, muskuļu vājums.

Reti: miopātija, miozīts, rabdomiolīze, tendinopātija, kas dažreiz komplicējas ar cīpslas plīsumu.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti reti: ginekomastija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: savārgums, astēnija, sāpes krūtīs, perifēra tūska, nogurums, drudzis.

Izmeklējumi

Bieži: izmainīti aknu funkcionālie testi, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs.

Retāk: leikocīti urīnā.

Tāpat kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas laikā pacientiem, kuri ārstējas ar atorvastatīnu, novērota transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā. Šīs novirzes parasti bija nelielas un pārejošas, un to dēļ nebija jāpārtrauc ārstēšanās. Klīniski būtisks transamināžu līmeņa pieaugums serumā (vairāk nekā 3 reizes pārsniedza NAR) konstatēts 0,8% ar atorvastatīnu ārstēto pacientu. Šī paaugstināšanās bija atkarīga no devas un atgriezeniska visiem pacientiem.

Kreatinīnfosfokināzes (KFK) līmeņa pieaugums serumā, kas vairāk nekā 3 reizes pārsniedza NAR, klīniskajos pētījumos novērots 2,5% ar atorvastatīnu ārstēto pacientu - tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus. KFK līmenis, kas vairāk nekā 10 reizes pārsniedza NAR, novēroja 0,4% pacientu, kas lietoja atorvastatīnu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Zāļu grupai raksturīgā ietekme

-    Seksuāla disfunkcija,

-    Depresija,

-    Atsevišķi intersticiālas plaušu slimības gadījumi, īpaši ilgstošas terapijas laikā (skatīt apakšpunktu

4.4).

-    Cukura diabēts: Biežums atkarīgs, vai ir riska faktori (glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā ≥ 5,6 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m2, paaugstināts triglicendu līmenis, hipertensija anamnēzē), vai to nav.

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu datubāze satur drošības datus par 249 pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma atorvastatīnu. Starp tiem 7 pacienti bija vecumā līdz 6 gadiem, 14 pacienti bija vecumā no 6 līdz 9 gadiem, un 228 pacienti bija vecumā no 10 līdz 17 gadiem.

Nervu sistēmas traucējumi Bieži: galvassāpes

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi Bieži: sāpes vēderā

Izmeklējumi

Bieži: alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās, kreatinīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs.

Balstoties uz pieejamiem datiem, paredzamais blakusparādību biežums, veids un nopietnība bērniem ir tāds pats kā pieaugušiem. Pašlaik ir ierobežota pieredze par zāļu drošību ilgtermiņa lietošanā pediatriskā populācijā.

4.9 Pārdozēšana

Atorvastatīna pārdozēšanas gadījumā specifiskas terapijas nav. Ja notikusi pārdozēšana, pacients jāārstē simptomātiski un, pēc nepieciešamības jāuzsāk uzturošie pasākumi. Jāveic aknu funkcionālie testi un jāseko KFK līmenim serumā. Tā kā atorvastatīns intensīvi saistās ar plazmas proteīniem, nav sagaidāms, ka hemodialīze būtiski paātrinās atorvastatīna klīrensu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Lipīdus pārveidojošie līdzekļi, HMG-CoA reduktāzes inhibitori,

ATĶ kods: C10AA05

Atorvastatīns ir selektīvs, konkurējošs HMG-CoA reduktāzes inhibitors. HMG-CoA reduktāze ir enzīms, no kura atkarīga 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzīma A pārvēršanās mevalonātā - sterolu, tostarp holesterīna, priekštecī. Aknās triglicendi un holesterīns tiek iekļauti ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL) struktūrā, kuri nonāk plazmā un tiek transportēti uz perifērajiem audiem. No ĻZBL veidojas zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), kas tiek katabolizēti galvenokārt ar receptoru starpniecību, kuriem piemīt augsta afinitāte pret ZBL (ZBL receptori).

Atorvastatīns pazemina holesterīna un lipoproteīnu līmeni serumā, inhibējot HMG-CoA reduktāzi un tādējādi kavējot holesterīna biosintēzi aknās, kā arī palielina ZBL receptoru skaitu uz hepatocītu virsmas, tādējādi paātrinot ZBL saistīšanos un katabolismu.

Atorvastatīns kavē ZBL veidošanos un reducē ZBL daļiņu skaitu. Atorvastatīns izteikti un ilglaicīgi paaugstina ZBL receptoru aktivitāti, vienlaikus radot labvēlīgas kvalitatīvas pārmaiņas cirkulējošo ZBL daļiņu struktūrā. Atorvastatīns samazina ZBL holesterīna daudzumu arī homozigotās pārmantotās hiperholesterinēmijas pacientiem, proti, ir efektīvs populācijā, kas līdz šim nav reaģējusi uz lipīdus samazinošiem medikamentiem.

Dažādu devu iedarbības pētījumos pierādīts, ka atorvastatīns samazina kopējā holesterīna (30%-46%), ZBL holesterīna (41%-61%), apolipoproteīna B (34%-50%) un triglicendu (14%-33%) koncentrāciju, vienlaikus vairāk vai mazāk paaugstinot ABL holesterīna un apolipoproteīna A1 līmeni. Šie rezultāti attiecas uz pacientiem ar pārmantotu heterozigotu hiperholesterinēmiju, nepārmantotām hiperholesterinēmijas formām un jaukto hiperlipidēmiju, tostarp pacientiem ar neinsulinējamo cukura diabētu.

Pierādīts, ka kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un apolipoproteīna B līmeņa krišanās samazina kardiovaskulāru epizožu un kardiovaskulārās mirstības risku.

Pārmantotas hiperholesterinēmijas homozigotā forma

Daudzcentru 8 nedēļu atklātā līdzjūtīgas ārstēšanas pētījumā ar dažāda ilguma izvēles pagarinājuma fāzi, tika iesaistīti 335 pacienti, no kuriem 89 tika identificēti kā pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigtās formas pacienti. No šiem 89 pacientiem vidējais ZBL holesterīna samazinājums bija aptuveni 20%. Atorvastatīns tika lietots devās līdz 80mg/ dienā.

Ateroskleroze

Pētījumā par aterosklerozes reversibilitāti ar agresīvu lipīdus pazeminošu terapiju (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL)) pacientiem ar koronāro sirds slimību novērtēja intensīvas lipīdus pazeminošas terapijas efektu ar 80 mg atorvastatīna un standarta lipīdus pazeminošu terapiju ar 40 mg pravastatīna uz koronāro aterosklerozi, izvērtējot ar intravaskulāro ultrasonogrāfiju (IVUS) angiogrāfijas laikā. Šajā randomizētā, dubult-aklā, multicentru, kontrolētā klīniskā pētījumā 502 pacientiem IVUS tika veikta pētījumu uzsākot un pēc 18 mēnešiem. Atorvastatīna grupā (n=253) ateroskleroze nebija progresējusi.

Ateromas kopējā tilpuma vidējās izmaiņas procentuāli (primārais pētījuma kritērijs) salīdzinot ar pētījuma sākumu bija - 0,4% (p=0,98) atorvastatīna grupā un + 2,7% (p=0,001) pravastatīna grupā (n=249). Salīdzinot ar pravastatīnu, atorvastatīna efekts bija statistiski ticams (p=0,02). Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdus pazeminošās terapijas ietekme uz kardiovaskulāriem galarezultātiem (piemēram, revaskularizācijas nepieciešamība, nefatāls miokarda infarkts, koronāra nāve).

Atorvastatīna grupā ZBL holesterīna pazeminājums bija vidēji līdz 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), pētījumu uzsākot 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) un pravastatīna grupā ZBL holesterīns vidēji tika samazināts līdz 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), pētījumu uzsākot 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p=0,0001). Atorvastatīns arī būtiski samazināja kopējā holesterīna daudzumu par 34,1% (pravastatīns: -18,4%, p<0,0001), vidējo triglicendu līmeni par 20% (pravastatīns: - 6,8%, p=0,0009) un vidējo apolipoproteīna B līmeni par 39,1% (pravastatīns: - 22,0%, p<0,0001). Atorvastatīns vidēji palielināja ABL holesterīnu par 2,9% (pravastatīns: + 5,6%, p=nav ticams). Atorvastatīna grupā CRO vidēji samazinājās par 36,4% salīdzinājumā ar 5,2% pravastatīna grupā (p<0,0001).

Pētījuma rezultāti tika iegūti lietojot 80 mg lielu devu. Tādēļ tos nevar attiecināt uz zemākām zāļu devām. Drošības un panesamības profili abās terapijas grupās bija līdzīgi.

Šajā pētījumā netika izvērtēta intensīvas lipīdu līmeņa samazināšanas ietekme uz galvenajiem kardiovaskulārajiem galarezultātiem. Tādēļ šo rezultātu klīniskais nozīmīgums saistībā ar kardiovaskulāro notikumu primāro un sekundāro novēršanu nav zināma.

Akūts koronārs sindroms

MIRACL pētījumā novērtēta 80 mg liela atorvastatīna deva 3086 pacientiem (atorvastatīns n=1538; placebo n=1548) ar akūtu koronāro sindromu (MI bez Q zoba vai nestabilo stenokardiju). Terapija tika uzsākta akūtajā periodā uzreiz pēc stacionēšanas un turpinājās 16 nedēļas. Terapija ar atorvastatīnu 80 mg/dienā pagarināja laiku līdz kombinētajam primārajam galarezultātam, kurš definēts kā jebkura cēloņa izraisīta nāve, nefatāls MI, atdzīvināšana pēc sirds apstāšanās vai stenokardija ar miokarda išēmijas pazīmēm, kādēļ nepieciešama hospitalizācija, liecinot par riska samazinājumu par 16% (p=0,048). To veidoja galvenokārt atkārtotas hospitalizācijas gadījumu skaita samazināšanās par 26% stenokardijas un miokarda išēmijas dēļ (p=0,018). Atšķirības pēc citiem, sekundāriem galarezultātiem nebija statistiski nozīmīgas (kopumā: placebo - 22,2%, atorvastatīns - 22,4%).

Atorvastatīna drošuma profils MIRACL pētījumā neatšķīrās no apakšpunktā 4.8 aprakstītā.

Kardiovaskulārās slimības profilakse

Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu sirds koronāro slimību (KSS) vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā - angļu-skandināvu kardiālo rezultātu pētījuma lipīdu līmeņa pazemināšanas atzarā (ASCOT-LLA - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pētījumā iekļautie pacienti bija hipertensīvi, 40-79 gadus veci, bez miokarda infarkta vai stenokardijas ārstēšanas anamnēzes, ar triglicendu līmeni TG ≤6.5 mmol/l (251 mg/dl). Visiem pacientiem bija ne mazāk kā 3 iepriekš definēti riska faktori: vīrieša dzimums, vecums ≥ 55 gadi, smēķēšana, cukura diabēts, KSS pirmās pakāpes radiniekam, TG:ABL holesterīns >6, perifēro asinsvadu slimība, kreisā ventrikula hipertrofija, pārciests cerebrovaskulārs notikums, specifiskas EKG pārmaiņas, proteinūrija/ albuminūrija. Ne visiem pacientiem bija augsts pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risks.

Pacienti saņēma hipotensīvu terapiju (amlodipīnu vai atenololu) un, vai nu atorvastatīnu 10 mg dienā (n=5168), vai placebo (n=5137).

Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:

Notikums

Relatīvā riska samazinājums (%)

Notikumu skaits (Atorvastatīns vs placebo)

Absolūtā riska samazinājums (%)*

p

Fatāla KSS + nefatāls MI

36%

100 vs 154

1,1%

0,0005

Kardiovaskulāro notikumu un revaskularizācijas procedūru kopskaits

20%

389 vs 483

1,9%

0,0008

Koronāro notikumu kopskaits

29%

178 vs 247

1,4%

0,0006

*Pēc notikumu aptuvenā skaita starpības vidēji 3,3 gadus ilgā novērošanas periodā. KSS - sirds koronārā slimība, MI - miokarda infarkts.

Būtiski nesamazinājās kopējā un kardiovaskulārā mirstība (185 vs 212 atgadījumi, p=0,17 un 74 vs 82 atgadījumi, p=0,51). Apakšgrupu analīzē pēc dzimuma (81% vīriešu, 19% sieviešu) konstatēts labvēlīgs atorvastatīna efekts vīriešiem, bet ne sievietēm, iespējams, tādēļ, ka sieviešu apakšgrupā novērots neliels notikumu skaits. Vispārējā un kardiovaskulārā mirstība bija lielāka sievietēm (38 vs 30 un 17 vs 12), tomēr šī atrade nebija statistiski nozīmīga. Novērota būtiska sakarība ar hipotensīvo pamatterapiju. Atorvastatīns ievērojami samazināja primārā gala iznākuma (fatālas KSS + nefatāla MI) iestāšanos ar amlodipīnu ārstētiem pacientiem (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), turpretim ar atenololu ārstēto pacientu grupā tas nenotika (HR 0,83 (0,59-1,17 ), p= 0,287).

Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu kardiovaskulāro slimību vērtēta arī randomizētā, dubultmaskētā, multicentru, placebo kontrolētā pētījumā - Atorvastatīna kolaboratīvā pētījumā diabēta pacientiem (CARDS - Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) - kurā bija ietverti pacienti ar 2.tipa cukura diabētu vecumā no 40-75 gadiem, bez kardiovaskulāras slimības anamnēzē, kam ZBL-H ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) un TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiem pacientiem bija vismaz 1 no šādiem riska faktoriem: hipertensija, smēķēšanas turpināšana, retinopātija, mikroalbuminūrija vai makroalbuminūrija.

Pacienti vidēji 3,9 gadus lietoja vai nu atorvastatīnu pa 10 mg dienā (n=1428), vai placebo (n=1410). Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:

Notikums

Relatīvā riska samazinājums (%)

Notikumu skaits (Atorvastatīns vs placebo)

Absolūtā riska samazinājums

(%)*

p

Nozīmīgi kardiovaskulārie notikumi (fatāli un nefatāli AMI, “mēmi” MI,

37%

83 vs 127

3,2%

0,0010

akūta koronāra nāve, nestabilā stenokardija, koronāro artēriju šuntēšana, perkutānā transluminālā koronārā angioplastija, revaskularizācijas, insulti)

MI (fatāli un nefatāli, “mēmi” MI)

42%

38 vs 64

1,9%

0,0070

Insulti (fatāli un nefatāli)

48%

21 vs 39

1,3%

0,0163

*Pec notikumu aptuvena skaita starpības vidēji 3,9 gadus ilga novērošanas perioda. AMI - akūts miokarda infarkts; MI - miokarda infarkts.

Terapijas efekta atkarība no pacienta dzimuma, vecuma vai sākotnēja ZBL holesterīna līmeņa netika konstatēta. Novērota pozitīva tendence mirstības ziņā (82 nāves gadījumi placebo grupā un 61 nāves gadījums atorvastatīna grupā; p=0,0592).

Atkārtots insults

Pētījumā “Insulta novēršana ar holesterīna līmeņa agresīvu pazemināšanu” (SPARCL) novērtēts 80 mg atorvastatīna vai placebo efekts 4731 pacientam bez koronārās sirds slimības anamnēzē, kuri pēdējo 6 mēnešu laikā pārcietuši insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi (TIL). 60% no viņiem bija vīrieši, pacienti bija vecumā no 21-92 gadiem (vidējais vecums - 63 gadi), un ZBL līmenis pētījuma sākumā vidēji bija 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidējais ZBL-C, saņemot atorvastatīnu, bija 73 mg/dl (1,9 mmol/l), bet lietojot placebo -129 mg/dl (3,3 mmol/l). Vidējais novērošanas laiks bija 4,9 gadi.

80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazināja primārā galarezultāta - fatāla vai nefatāla insulta -risku par 15% (riska attiecība 0,85; 95% ticamības intervāls, 0,72-1,00; p=0,05 vai 0,84; 95% TI, 0,71-0,99; p=0,03 pēc pielāgošanas sākumstāvokļa faktoriem). Kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 9,1% (216/2365), bet placebo grupā - 8,9% (211/2366).

Post hoc analīzē konstatēts, ka 80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazina išēmiskā insulta biežumu (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%; p=0,01) un palielina hemorāģiskā insulta biežumu (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%; p=0,02).

•    Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kas pirms pētījuma bija pārcietuši hemorāģisku insultu (7/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 4,06; 95% TI, 0,84-19,57), bet išēmiskā insulta risks abās grupās bija praktiski vienāds (3/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 1,64; 95% TI, 0,27-9,82).

•    Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kas pirms pētījuma bija pārcietuši lakunāru infarktu (20/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 4/701 placebo grupā; RA 4,99; 95% TI, 1,71-14,61), vienlaikus šiem pacientiem bija mazāks išēmiskā insulta risks (79/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 102/701 placebo grupā; RA 0,76; 95% TI, 0,57-1,02). Iespējams, ka lakunāru infarktu pārcietušiem pacientiem, kas ārstējas ar 80 mg atorvastatīna dienā, insulta neto risks ir paaugstināts.

Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 15,6% (7/45), bet placebo grupā - 10,4% (5/48). Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu lakunāru infarktu kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 10,9% (77/708), bet placebo grupā - 9,1% (64/701).

Pediatriskā populācija

Pārmantotas hiperholesterinemijas heterozigota _forma_pediatriskiem _pacientiem vecuma no 6 līdz 17 gadiem

Tika veikts 8 nedēļu atklāts pētījums bērniem un pusaudžiem ar ģenētiski apstiprinātu pārmantoto hiperholesterinēmijas heterozigoto formu un izejas ZBL holesterīnu >4 mmol/L, lai izvērtētu atorvastatīna farmakokinētiku, farmakodinamiku, drošību un panesamību. Kopumā pētījumā tika iesaistīti 39 bērni un pusaudži vecumā no 6 līdz 17 gadiem. A grupā bija iekļauti 15 bērni vecumā no 6 līdz 12 gadiem un I stadiju pēc Tannera klasifikācijas. B grupā bija iekļauti 24 bērni vecumā no 10 līdz 17 gadiem un > II stadiju pēc Tannera klasifikācijas.

Atorvastatīna sākuma deva A grupā bija 5 mg košļājamā tablete dienā un B grupā 10 mg tablete dienā. Atorvastatīna devu tika atļauts dubultot, ja 4. nedēļā subjekts nesasniedza mērķa rezultātu ZBL holesterīns <3,35 mmol/l un ja atorvastatīna panesamība bija laba.

Pēc 2 nedēļām ZBL holesterīna, kopējā holesterīna, ļoti zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna un apolipoproteīna B vidējie rādītāji samazinājās visiem subjektiem. Subjektiem, kuri saņēma dubultu devu, papildus samazinājums tika novērots jau 2 nedēļas pēc devas palielinājuma, salīdzinot ar sākuma novērtējumu. Procentuāli vidējie lipīdu samazināšanās rādītāji bija līdzīgi abās grupās, neskatoties uz to, vai subjektiem tika saglabāta sākuma deva, vai arī tā tika dubultota. 8.nedēļā vidējās procentuālās izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli ZBL holesterīnam un kopējam holesterīnam bija aptuveni 40% un 30%.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma pediatriskiem pacientiem vecumā no 10 līdz

17 gadiem

Pēc atklātā pētījuma tika veikts dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums, kurā tika iekļauti 187 zēni un meitenes pēc menstruāciju sākšanās vecumā no 10 līdz 17 gadiem (vidējais vecums 14,1 gads) ar pārmantotu hiperholesterinēmijas heterozigoto formu vai smagu hiperholesterinēmiju, un kuri uz 26 nedēļām tika randomizēti atorvastatīna grupā (n=140) vai placebo grupā (n=47), bet pēc tam 26 nedēļas visi saņēma atorvastatīnu. Atorvastatīna deva bija 10 mg vienu reizi dienā pirmajās 4 nedēļās un pēc tam tika palielināta līdz 20 mg, ja ZBL holesterīna līmenis bija >3,36 mmol/L. Atorvastatīns ievērojami samazināja kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un apolipoproteīna B līmeni plazmā 26 nedēļu ilgās dubultmaskētās fāzes laikā. 26 nedēļu ilgās dubultmaskētās fāzes laikā vidējais sasniegtais ZBL holesterīna līmenis atorvastatīna grupā bija 3,38 mmol/l (amplitūda: 1,81- 6,26 mmol/l, salīdzinot ar 5,91 mmol/l (amplitūda: 3,93-9,96 mmol/l) placebo grupā.

Papildus pediatriskie pētījumi, salīdzinot atorvastatīna un kolestipola iedarbību 10 līdz 18 gadus veciem pacientiem ar hiperholesterinēmiju, parādīja, ka atorvastatīns (N=25) izraisīja ievērojamu ZBL holesterīna līmeņa samazināšanos 26. nedēļā (p<0,05), salīdzinājumā ar kolestipolu (N=31).

Individuālas ārstēšanas (Compassionate use) pētījumā pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju (tai skaitā hiperholesterinēmijas homozigoto formu) tika iekļauti 46 ar atorvastatīnu ārstēti pediatriskie pacienti, un devas tika titrētas atbilstoši atbildes reakcijai (daži subjekti saņēma 80 mg dienā). Pētījums ilga 3 gadus: ZBL holesterīna līmenis tika pazemināts par 36%.

Nav izvērtēta atorvastatīna lietošanas ilgtermiņa ietekme uz bērniem ar mērķi samazināt saslimstību un mirstību pieauguša cilvēka dzīves laikā.

Eiropas zāļu aģentūra neizvirza prasību iesniegt atorvastatīna pētījuma rezultātus bērniem vecumā no 0 līdz 6 gadiem ar hiperholesterinēmijas heterozigoto formu un bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem ar hiperholesterinēmijas homozigoto formu, kombinētu hiperholesterinēmiju, primāru hiperholesterinēmiju un kardiovaskulāro notikumu novēršanai (skatīt apakšpunktu 4.2 par lietošanu bērniem).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc perorālas lietošanas atorvastatīns strauji uzsūcas; maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta pēc 1-2 stundām. Absorbētais apjoms palielinās proporcionāli atorvastatīna devai. Atorvastatīna apvalkoto tablešu biopieejamība, salīdzinot ar perorālo šķīdumu, ir 95-99%. Atorvastatīna absolūtā biopieejamība ir ap 12%, un HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes sistēmiskā pieejamība - ap 30%. Zemās sistēmiskās pieejamības iemesls ir presistēmiskais klīrenss kuņģa-zarnu trakta gļotādā un/vai primārā metabolizācija aknās.

Sadalījums

Atorvastatīna vidējais izplatīšanās tilpums ir aptuveni 38 litri. Vairāk nekā 98% atorvastatīna saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Atorvastatīnu metabolizē citohroms P450 3A4 līdz ortohidroksilētiem un parahidroksilētiem derivātiem, kā arī dažādiem beta oksidācijas produktiem. Atsevišķi no citiem ceļiem šie produkti tālāk metabolizējas caur glikuronidāciju. In vitro ortohidroksilēto un parahidroksilēto HMG-CoA reduktāzi inhibējošā aktivitāte ir ekvivalenta atorvastatīna aktivitātei. Ap 70% no cirkulējošās, HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes saista ar aktīvajiem metabolītiem.

Eliminācija

Atorvastatīns pēc hepatiskas un/vai ekstrahepatiskas metabolizē šanās izdalās galvenokārt ar žulti. Tomēr nozīmīga enterohepātiska recirkulācija, acīm redzot, nenotiek. Atorvastatīna vidējais eliminācijas pusperiods no plazmas cilvēkam ir ap 14 stundām. HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes pusperiods ir apmēram 20-30 stundas, jo tās realizācijā piedalās aktīvie metabolīti.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki: Veseliem, gados vecākiem cilvēkiem atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir augstāka nekā gados jauniem pieaugušiem; bet to efekts uz lipīdiem ir samērā līdzīgs tam, kādu novēro gados jaunāku pacientu populācijā.

Bērni: 8 nedēļu atklātā pētījumā 6-17 gadus veci pediatriskie pacienti ar pārmantotu hiperholesterinēmijas heterozigoto formu un izejas ZBL holesterīnu >4 mmol/L tika ārstēti ar atorvaststīna 5 mg vai 10 mg košļājamām tabletēm vai 10 mg vai 20 mg apvalkotām tabletēm vienu reizi dienā attiecīgi I stadijas vai >II stadijas grupā pēc Tannera klasifikācijas. Ķermeņa svars bija vienīgais nozīmīgais atorvastatīna populācijas farmakokinētikas izmaiņu veids. Novērotais atorvastatīna orālais klīrenss pediatriskiem pacientiem ir līdzīgs kā pieaugušiem, nosakot alometriski pēc ķermeņa svara. Tika novērots konsekvents ZBL holesterīna un kopējā holesterīna līmeņa samazinājums pēc atorvastatīna un ohidroksiatorvastatīna ekspozīcijas.

Dzimums: Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija sievietēm atšķiras no koncentrācijas vīriešiem (sievietēm Cmax ir aptuveni par 20% augstāks, savukārt zemlīknes laukums (AUC) ir par 10% mazāks). Šai atšķirībai nebija klīniskas nozīmes, jo tā neradīja nekādas klīniski nozīmīgas lipīdu līmeņa atšķirības vīriešiem un sievietēm.

Nieru mazspēja: Nieru slimība neietekmē atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrāciju plazmā vai iedarbību uz lipīdiem.

Aknu mazspēja: Pacientiem ar alkohola izraisītu hronisku aknu slimību (Child-Pugh B) atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir izteikti paaugstināta (Cmax aptuveni 16 reizes un AUC aptuveni 11 reizes).

SLOC1B1 polimorfisms: Visu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieskaitot atorvastatīna, pārveidošanā aknās iesaistīts OATP1B1 transportieris. Pacientiem ar SLOC1B1 polimorfismu ir paaugstināts atorvastatīna iedarbības rsks, kas var izraisīt paaugstinātu rabdomiolīzes attīstīšanās risku (skatīt apakšpunktu 4.4). Polimorfisms gēnu šifrējumā OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) ir saistīts ar 2,4 reizes lielāku atorvastatīna iedarbību (AUC), nekā indivīdiem bez genotipa veida (c.521TT). Šiem pacientiem ir iespējama ģenētiski bojāta atorvastatīna pārveidošana aknās. Iespējamais iedarbības rezultāts nav zināms.

5.3 Prekliniskie dati par drošumu 4 in vitro pārbaudēs un 1 in vivo pārbaudē atorvastatīnam neizpaudās ne mutagēns, ne klastogēns potenciāls. Atorvastatīns nebija kancerogēns žurkām, bet lielas devas pelēm (izpaudās kā 6-11 reizes palielinājums, AUC0-24 stundas sasniedza cilvēkiem augstāko ieteicamo devu) izraisīja hepatocelulārās adenomas pieaugumu tēviņiem un hepatocelulārās karcinomas biežuma pieaugumu mātītēm. Pētījumos dzīvniekiem ir atrasti pierādījumi, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitori var ietekmēt embrija vai augļa attīstību. Žurkām, trušiem un suņiem atorvastatīns neietekmēja fertilitāti un tas nebija teratogēns, tomēr žurkām un trušiem pie mātei toksiskām devām tika novērota augļa toksicitāte. Žurku pēcnācēju attīstība bija kavēta un izdzīvošana pēcdzemdību laikā bija samazināta pēc mātes pakļaušanas lielu atorvastatīna devu iedarbībai. Pētījumos žurkām ir atrasti pierādījumi placentārai pārejai. Atorvastatīna koncentrācija plazmā žurkām ir līdzīga tā koncentrācijai pienā. Nav zināms, vai atorvastatīns un tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1    Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Smagais magnija oksīds Laktozes monohidrāts Nātrija kroskarmeloze Mazaizvietota hidroksipropilceluloze Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds Magnija stearāts Hipromeloze (E464)

Makrogols 6000 Titāna dioksīds (E171)

Talks.

6.2    Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3    Uzglabāšanas laiks

4 gadi

6.4    Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5    Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisteriepakojums, salokāma papīra kārbiņa.

Iepakojuma lielums:

tOrVACARD 10 mg apvalkotās tabletes: 30 un 90 tabletes. TORVACARD 20 mg apvalkotās tabletes: 30 un 90 tabletes. TORVACARD 40 mg apvalkotās tabletes: 30 un 90 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6    Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu

Nav īpašu norādījumu.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Mecholupy, 102 37 Praha 10, Čehijas Republika

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

TORVACARD 10 mg apvalkotās tabletes: 05-0329 TORVACARD 20 mg apvalkotās tabletes: 05-0330 TORVACARD 40 mg apvalkotās tabletes: 05-0331

9.    REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 01.08.2005/ 23.03.2010

10.    TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2012.gada aprīlis



 Lietošanas instrukcijas, zāļu(preparata) apraksta, anotācijas avots: Zāļu valsts aģentūra-ZVA


[*] DDD. Informācijas avots: Pasaules veselības organizācijas (PVO) Zāļu statistikas metodoloģijas sadarbības centrs - [Nov-2015]


Atpakaļ

  Aptiekām un veselības veikaliem    Reklāmdevējiem   

 Autortiesības © 2011-2017 APTEKA.LV. Visas tiesības aizsargātas

Zāļu nepamatota lietošana ir kaitīga veselībai!

Konsultēties ar ārstu vai farmaceitu par zāļu lietošanu. Uzmanīgi izlasiet lietošanas instrukciju!