tabletes kapsulas Сenas,instrukcijas.,deva,zāle/preparāts  

APTEKA.LV

Esiet veseli!

Ja Jūs slikti saredzat - spiediet  šeit!
Latvijas aptieku akcijas!-Сenas-Akcija               Latvijas aptieku akcijas!
Latvijas aptieku karte-СenasLatvijas aptieku karte Dežūrārsti. Medicīnskā palīdzība-СenasDežūrārsti. Medicīnskā palīdzība
Aktuālie vakcinācijas piedāvājumi-Сenas-Akcija               Vakcinācijas piedāvājumi
Zāļu un to analogu meklēšana-Сenas Zāļu alfabētiskā meklēšana: ABCDEFG...

Zāļu un to analogu meklēšana Zāļu un to analogu meklēšana

Meklētājā ievadīt nemazāk kā 3 simbolus:

         Noderīgi         

Rindas uz izmeklējumus
Kompensējamo zāļu saraksti

Zāļu nepamatota lietošana ir kaitīga veselībai! Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet lietošanas instrukciju! Vietne nekādā gadījumā nenes atbildību par zemāk publicēto preparāta aprakstu. Jūs pats uzņematies risku par tā lietošanu vai nelietošanu!

ATILEN 20MG FILM-COATED TAB N30

Uz 2017-Mar-24
ATILEN-zāle/preparāts -tabletes aptuvenā pirkšanas cena uz "ATILEN 20MG FILM-COATED TAB N30 " Rīgā, Latvijā ir:

  • 2.26€  2.44$  1.95£  141Rub  21.5SEK  10PLN  8.89₪ 


Pārbaudīt maksimāli pieļaujamo valsts zāļu cenu ZVA mājaslapā uz ### "ATILEN 20MG FILM-COATED TAB N30" ###

ATĶ kods: C10AA05Aktīvās vielas: Atorvastatinum

Ražotājs: Actavis Hf.. 
ATILEN 20MG FILM-COATED TAB N30 - kompensējams medikaments Latvijā. 
Izsniegšanas kārtība: Recepšu zāle.

Preparāta instrukcija krievu valodā. Здесь инструкция к препарату на русском языке

SASKAŅOTS ZVA 02-08-2012

ZĀĻU APRAKSTS

1.    ZĀĻU NOSAUKUMS

Atilen 10 mg apvalkotās tabletes Atilen 20 mg apvalkotās tabletes Atilen 40 mg apvalkotās tabletes

2.    KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg, 20 mg vai 40 mg atorvastatīna (Atorvastatinum) (atorvastatīna kalcija sāls veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3.    ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

10 mg: baltas, apaļas, bikonveksas, 7 mm apvalkotās tabletes.

20 mg: baltas, apaļas, bikonveksas, 9 mm apvalkotās tabletes.

40 mg: baltas, ovālas, bikonveksas, 8,2x17 mm apvalkotās tabletes

4.    KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1    Terapeitiskās indikācijas Hiperholesterinēmij a

Atilen lieto kā piedevu diētas maiņai, lai pazeminātu pārāk augstu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, apolipoproteīna B vai triglicerīdu līmeni plazmā pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 10 gadu vecuma ar primāro hiperholesterinēmiju, pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigoto formu vai kombinēto (jaukto) hiperlipidēmiju (atbilst IIa un IIb tipam pēc Fredriksona klasifikācijas) tad, ja diēta un citi nemedikamentozās ārstēšanas pasākumi nav pietiekami iedarbīgi.

Atilen ir indicēts arī kopējā holesterīna un ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanai pieaugušiem ar pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigoto formu - vai nu kā papildu līdzekli citai lipīdus pazeminošai terapijai (piem., ZBL aferēzei), vai arī tad, ja šāda veida ārstēšanās metodes nav pieejamas.

Kardiovaskulārās slimības profilakse

Kardiovaskulāro notikumu profilaksei pacientiem ar augstu pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risku (skatīt apakšpunktu 5.1), papildus pērējo riska faktoru korekcijai.

4.2    Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms Atilen lietošanas pacientam jāievēro standarta holesterīna līmeni pazeminoša diēta un šī diēta jāievēro visas Atilen terapijas laikā.

Devu izvēlas individuāli atkarība no ZBL holesterīna sakumskaitļa , terapijas mērķa un pacienta atbildes reakciju.

Parastā sākumdeva ir 10 mg vienu reizi dienā. Devu pielāgošanu veic ar 4 nedēļu vai vēl garākiem intervāliem. Maksimālā deva ir 80 mg vienu reizi dienā.

Primārā hiperholesterinēmija un kombinētā (jauktā) hiperlipidēmija

Lielākai daļai pacientu lipīdu kontrolei ir pietiekami 10 mg Atilen reizi dienā. Ārstnieciskā iedarbība izpaužas 2 nedēļu laikā, un maksimālais terapeitiskais efekts parasti tiek sasniegts 4 nedēļās. Ilgstošas terapijas laikā iedarbība saglabājas.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozisotā forma

Terapija jāsāk ar 10 mg Atilen reizi dienā. Devu pielāgo individuāli ik pēc 4 nedēļām līdz 40 mg dienā. Pēc tam vai nu devu palielina - maksimāli līdz 80 mg dienā, vai arī 40 mg atorvastatīna devu kombinē ar žultsskābes saistītājiem sveķiem.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigotā forma

Piejami ierobežoti dati (skatīt apakšpunktu 5.1).

Atorvastatīna deva homozigotās pārmantotās hiperholesterinēmijas pacientiem ir no 10 līdz 80 mg dienā (skatīt apakšpunktu 5.1). Šiem pacientiem atorvastatīnu ordinē kā papildu līdzekli līdztekus citai lipīdus pazeminošai terapijai (piem., ZBL aferēzei) vai tad, ja šāda terapija nav pieejama.

Kardiovaskulārās slimības profilakse

Sākotnējos profilakses pētījumos izmantotā deva bija 10 mg/dienā. Lai panāktu pašreizējām vadlīnijām atbilstošu ZBL holesterīna līmeni, var būt nepieciešamas lielākas devas.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 4.4)..

Aknu darbības traucējumi

Atilen jālieto piesardzīgi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2). Atilen ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt apakšpunktu 4.3).

Lietošana sados vecākiem pacientiem

Ieteicamo devu iedarbīgums un lietošanas drošums pacientiem, vecākiem par 70 gadiem, ir tāds pats kā kopēj ā populācijā.

Lietošana bērniem

Hiperholesterinēmija:

Bērnu ārstēšanu drīkst veikt tikai speciālists, kuram ir pieredze bērnu hiperlipidēmijas ārstēšanā, un pacientiem regulāri jānovērtē stāvokļa uzlabošanās.

Pacientiem vecākiem par 10 gadiem ieteicamā sākuma deva ir 10 mg atorvastatīna dienā, ko var palielināt līdz 20 mg dienā. Devas palielināšana jāveic atbilstoši pediatrisko pacientu individuālai atbildes reakcijai un panesamībai. Zāļu drošības informācija pediatriskiem pacientiem, kuri ārstēti ar devām virs 20 mg, kas atbilst 0,5 mg/kg, ir ierobežota .

Lietošanas pieredze ar bērniem vecumā no 6 līdz 10 gadiem ir ierobežota (skatīt apakšpunktu 5.1). , Atorvastīns nav indicēts bērniem līdz 10 gadu vecumam.

Šai populācijai piemērotākas var būt citas zāļu formas/ stiprumi

Lietošanas veids

Atilen paredzēts iekšķīgai lietošanai. Visa atorvastatīna dienas deva tiek lietota vienā reizē. To var lietot jebkurā laikā, gan kopā ar ēdienu, gan starp ēdienreizēm.

4.3    Kontrindikācijas

Atilen ir kontrindicēts sekojošos gadījumos:

•    pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām;

•    pacientiem ar aknu slimībām aktīvā fāzē vai ar neskaidras izcelsmes nepārejošu paaugstinātu transamināžu līmeni serumā, vairāk kā trīs reizes pārsniedzot normas augšējo robežu;

•    grūtniecības laikā, zīdīšanas periodā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto piemērotu kontracepcijas metodi (skatīt apakšpunktu 4.6).

4.4    Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz aknām

Pirms ārstēšanas sākuma jāveic aknu pārbaudes, un šie rādītāji regulāri jākontrolē arī terapijas laikā. Pacientiem, kam rodas jebkādas aknu bojājuma pazīmes vai simptomi, jāveic aknu funkcionālie testi. Pacienti, kam paaugstinās transamināžu līmenis, jānovēro, līdz to vērtība normalizējas. Ja transamināžu līmenis ir paaugstināts vairāk kā trīs reizes par augstāko normālo līmeni, ieteicams samazināt Atilen devu vai pārtraukt terapiju (skatīt apakšpunktu 4.8.).

Pacientiem, kas pārmērīgi lieto alkoholu un/vai kam ir aknu bojājumi anamnēzē, ārstēšana ar Atilen jāveic īpaši piesardzīgi.

Insulta profilakse ar holesterīna līmeņa agresīvu pazemināšanu (SPARCL — Stroke Prevention

by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Post hoc analizējot insulta apakštipus pacientiem bez koronārās sirds slimības (KSS), kuri nesen pārcietuši insultu vai tranzistoru išēmisku lēkmi (TIL), konstatēts, ka pacientiem, kuriem sākta ārstēšana ar 80 mg atorvastatīna dienā, hemorāģisks insults sastopams biežāk nekā placebo saņēmušo pacientu grupā. Paaugstināts hemorāģiskā insulta risks sevišķi raksturīgs pacientiem ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu un lakunāru infarktu pirms pētījuma sākuma. Pacientiem, kuri agrāk pārcietuši hemorāģisku insultu, riska un ieguvuma attiecību, ārstējot viņus ar 80 mg atorvastatīna, nav iespējams droši izsvērt, un, iekams sākt šādu pacientu ārstēšanu, rūpīgi jānovērtē hemorāģiska insulta potenciālais risks (skatīt apakšpunktu 5.1).

Ietekme uz skeleta muskulatūru

Atorvastatīns tāpat kā visi HMG CoA reduktāzes inhibitori retos gadījumos var skart skeleta muskuļus un izraisīt mialģiju, miozītu vai miopātiju, kas var progresēt līdz rabdomiolīzei -iespējami dzīvību apdraudošam stāvoklim, kas raksturīgs ar ievērojamu KFK līmeņa pieaugumu (> 10 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu), mioglobinēmiju un mioglobinūriju, kura var radīt nieru mazspēju.

Pirms lietošanas:

Atorvastatīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar predisponējošiem rabdomiolīzi riska faktoriem. Pirms tiek sākta statīnu terapija, kreatīna fosfokināzes (KFK) līmenis jānosaka sekojošos gadījumos:

•    nieru darbības traucējumi;

•    hipotireoze;

•    iedzimtas muskuļu slimības personīgi vai ģimenes anamnezē;

•    anamnēzē muskuļu toksicitāte lietojot statīnus vai fibrātus;

•    aknu darbības traucējumi anamnēzē un/vai pārmērīga alkohola lietošana;

•    pacientiem, kas vecāki par 70 gadiem, pārbaudes nepieciešamība jāapsver, vadoties no iepriekšminētajiem rabdomiolīzes riska faktoriem;

•    situācijās,    kad    iespējama    zāļu    līmeņa    plazmā    palielināšanās,    piemēram,    zāļu

mijiedarbība (skatīt apakšpunktu 4.5), un īpašās populācijās, ieskaitot ģenētiskas subpopulācijas (skatīt apakšpunktu 5.2).

Šajos gadījumos ārstēšanas risks būtu rūpīgi jāapsver attiecībā pret iespējamo ieguvumu un ieteicama rūpīga klīniskā novērošana. Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (vairāk kā 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR)), terapiju nevajadzētu uzsākt.

Kreatīnfosfokināzes(KFK) mērījumi

KFK vērtības nevajadzētu noteikt pēc smaga darba vai jebkura ticama alternatīva KFK palielinājuma iemesla gadījumā, kas padara šo mērījumu interpretāciju sarežģītu. Ja KFK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (vairāk kā 5 reizes pārsniedzot NAR), mērījums būtu jāatkārto pēc 5 - 7 dienām, lai apstiprinātu rezultātus.

Terapijas laikā

•    Pacienti jālūdz nekavējoties ziņot, ja viņiem rodas muskuļu sāpes, krampji vai vājums muskuļos, īpaši tad, ja tie ir saistīti ar savārgumu vai drudzi.

•    Ja šādi simptomi rodas atorvastatīna lietošanas laikā, pacientam jānosaka KFK līmenis un, ja tas ir būtiski paaugstināts (>5 reizes pārsniedz NAR), ārstēšana jāpārtrauc.

•    Ja muskuļu simptomātika ir ļoti izteikta un rada diskomfortu ikdienā, pat ja KFK līmenis ir palielināts <5 reizēm pārsniedzot NAR, terapijas pārtraukšana būtu apsverama.

•    Ja simptomi izzūd un KFK atgriežas normas robežās, var apsvērt tālāku atorvastatīna vai cita statīna lietošanu ar minimālo devu un uzmanīgi novērojot pacienta stāvokli.

•    Ja būtiski paaugstinās KFK līmenis ( >10 reizes pārsniedzot NAR) vai ir aizdomas par rabdomiolīzi vai arī tā tiek diagnosticēta, atorvastatīna lietošana jāpārtrauc.

Vienlaikus terapija ar citām zālēm

Rabdomiolīzes risks, lietojot atorvastatīnu, ir augstāks, ja vienlaikus tiek lietotas zāles, kas varētu paaugstināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā - kā spēcīgi CYP3A4 inhibitori vai transporta proteīni(kā ciklosporīns, telitromicīns, klaritromicīns, delavirdīns, stiripentols, itrakonazols, ketokonazols, vorikonazols, posakonazols un HIV proteāzes inhibitori ieskaitot ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, duranaviru u.c.). Miopātijas risku var paaugstināt vienlaicīga lietojošana ar gemfibrozilu un citiem fibrātiem, eritromicīnu, niacīnu un ezetimibu. Ja iespējams, šo zāļu vietā jāizvēlas alternatīvi (bez mijiedarbības) terapijas līdzekļi.

Gadījumos, kad nepieciešama šo zāļu lietošana līdztekus atorvastatīnam, rūpīgi jāapsver ieguvums no šādas kombinētas terapijas un tās potenciālais risks. Pacientiem, kuri lieto zāles, kas paaugstina atorvastatīna koncentrāciju plazmā, ieteicams sākt ar maksimāli mazāku atorvastatīna devu. Pacientiem, kuri lieto spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, jāizvēlas mazāka atorvastatīna maksimālā deva, un pacienti rūpīgi jānovēro klīniski (skatīt apakšpunktu 4.5).

Atorvastatīna vienlaicīga lietošana ar fucidīnskābi nav ieteicama, tādēļ fucidīnskābes lietošanas laikā var būt nepieciešama atorvastatīna lietošanas pagaidu pārtraukšana (skatīt apakšpunktu 4.5).

Intersticiāla plaušu slimība

Ir ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem dažu statīnu lietošanas laikā, īpaši ja terapija ir ilgstoša (skatīt apakšpunktu 4.8). Esošie simptomi var būt aizdusa, neproduktīvs klepus un vispārēja veselības stāvokļa pasliktināšanās (nogurums, ķermeņa masas zudums un drudzis). Ja rodas aizdomas, ka pacientam attīstās intersticiāla plaušu slimība, statīnu terapija jāpārtrauc.

Cukura diabēts

Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs, un dažiem pacientiem, kuriem pastāv diabēta risks, var izraisīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kad nepieciešama diabēta ārstēšana. Tomēr tas, ka asinsvadu slimību risks, lietojot statīnus samazinās, ir būtiskāks par iepriekšminēto, tādēļ statīnu lietošanu šī iemesla dēļ nevajadzētu pārtraukt. Riska grupas pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā ir 5.6 - 6.9 mmol/l, ĶMI >

30 kg/m2) nepieciešams veikt gan klīniskās, gan bioķīmiskās analīzes atbilstoši nacionālajām vadlīnijām.

Lietošana bērniem

Ietekme uz drošu bērna attīstību nav noteikta (skatīt apakšpunktu 4.8).

4.5    Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīnu

Atorvastatīnu metabolizē citohroms P450 3A4 (CYP3A4) un tas ir transporta proteīnu, piemēram, aknās pārveidojošā transportiera OATP1B1, substrāts. Tādu zāļu, kas ir CYP1A4 inhibitori vai transporta proteīni, vienlaikus lietošana var izraisīt paaugstinātu atorvastatīna līmeni plazmā un paaugstinātu miopātijas risku. Paaugstināts risks var būt arī ar citu zāļu vienlaikus lietošanu, kas var izraisīt miopātiju, tādām kā fibrīnskābes atvasinājumi un ezetimibs (skatīt apakšpunktu 4.4).

CYP 3A4 inhibitori.

Pierādīts, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori var izraisīt ievērojami paaugstinātu atorvastatīna koncentrāciju (skatīt 1. tabulu un specifisku informāciju zemāk). Ja iespējams, jāizvairās no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ciklosporīna, telitromicīna, klaritromicīna, delavirdīna, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola un HIV proteāzes inhibitoru, ieskaitot ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru u.c) līdztekus lietošanas. Gadījumos, kad no šo zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, jāapsver zemākas atorvastatīna sākuma devas un zemākas maksimālās devas izvēle, un tiek ieteikta atbilstoša pacientu novērošana (skatīt 1. tabulu).

Mērenas darbības CYP3A4 inhibitori (piemēram, eritromicīns diltiazems, verapamils un flukonazols) var paaugstināt atorvastatīna koncentrāciju plazmā (skatīt 1. tabulu). Lietojot eritromicīnu kombinācijā ar statīniem, novērots paaugstināts miopātijas attīstīšanās risks. Mijiedarbības pētījumi, kas izvērtētu amiodarona vai verapamila ietekmi uz atorvastatīnu, nav veikti. Ir zināms, ka gan amiodarons, gan verapamils inhibē CYP3A4 aktivitāti un vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu var izraisīt paaugstinātu atorvastatīna iedarbību. Tādēļ, lietojot vienlaikus mērenas darbības CYP3A4 inhibitorus, jāizvēlas zemākā maksimālā atorvastatīna deva un tiek ieteikta atbilstoša pacientu klīniskā novērošana. Atbilstoša klīniskā novērošana tiek rekomendēta pēc terapijas uzsākšanas vai sekojošas inhibitora devas pielāgošanas.

CYP3A4 inducētāji

Atorvastatīna un citohroma P450 3A inducētāju (piemēram, efavirenza, rifampicīna, asinszāles preparātu) vienlaikus lietošana var izraisīt mainīgu atorvastatīna koncentrācijas plazmā samazinājumu. Rifampicīna dubultā mijiedarbības mehānisma dēļ (citohroma P450 3A inducēšana un hepatocītu saistīšanas transportiera OATP1B1 inhibīcija), atorvastatīna un rifampicīna vienlaicīga lietošana tiek rekomendēta, jo novēlota atorvastatīna lietošana pēc rifampicīna lietošanas tika saistīta ar ievērojamu atorvastatīna koncentrācijas plazmā samazināšanos. Lai gan rifampicīna ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma, pacientiem rūpīgi jānovēro zāļu efektivitāte, ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties.

Transporta proteīnu inhibitori

Transporta proteīnu inhbitori (piem, ciklosporīns) var paaugstināt sistēmiskā atorvastatīna iedarbību (skatīt 1. tabulu). Aknu saistīšanas transportieru inhibīcijas ietekme uz atorvastatīna koncentrāciju hepatocītos nav zināma. Ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, tiek rekomendēta devas samazināšana un efektivitātes klīniskā novērošana.

Gemfibrozils /fibrīnskābes atvasinājumi

Fibrātu lietošana pati par sevi ir saistīta ar muskuļiem saistītām blakusparādībām, ieskaitot rabdomiolīzi. Šo blakusparādību attīstīšanās risks var būt lielāks, lietojot fibrīnskābes atvasinājumus vienlaikus ar atorvastatīnu. Ja no zāļu vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, jālieto zemākā atorvastatīna deva, kas sasniedz terapeitisko mērķi un pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt apakšpunktu 4.4).

Ezetimibs

Ezetimiba lietošana pati par sevi ir saistīta ar muskuļiem saistītām blakusparādībām, ieskaitot rabdomiolīzi. Tādēļ šo blakusparādību attīstīšanās risks var būt lielāks, lietojot ezetimibu un atorvastatīnu vienlaikus. Šiem pacientiem tiek rekomendēta atbilstoša klīniskā uzraudzība.

Kolestipols

Vienlaikus lietojot kolestipolu un atorvastatīnu, atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā bija zemāks (apmēram par 25%). Tomēr lipīdu līmeni pazeminošais efekts, kombinējot atorvastatīnu ar kolestipolu, bija lielāks nekā tad, ja šīs zāles lietoja monoterapijas veidā.

Fucidīnskābe

Atorvastatīna un fucidīnskābes mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tāpat kā citiem statīniem, pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par ar muskuļiem saistītām blakusparādībām, ieskaitot rabdomiolīzi, lietojot atorvastatīnu un fucidīnskābi vienlaikus. Šīs mijiedarbības mehānisms nav zināms. Pacienti rūpīgi jānovēro, un var būt nepieciešams uz laiku pārtraukt atorvastatīna terapiju.

Atorvastatīna ietekme uz līdztekus lietotām zālēm

Digoksīns.

Kad vairākkārt tika lietots digoksīns un vienlaicīgi 10 mg atorvastatīna, digoksīna līmenis vienmērīgas koncentrācijas apstākļos plazmā nedaudz palielinājās. Pacienti, kuri lieto digoksīnu, rūpīgi jānovēro.

Perorālie kontracepceptīvie līdzekli.

Vienlaicīga Atilen un perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošana izraisa noretisterona un etinilestradiola koncentrācijas pieaugumu plazmā.

Varfarīns

Klīniskā pētījumā pacientiem, kuri saņēma ilgstošu varfarīna terapiju, 80 mg atorvastatīna dienā lietošana vienlaikus ar varfarīnu izraisīja nelielu protrombīna laika samazināšanos par apmēram 1,7 sekundēm pirmo 4 dienu laikā, kas atgriezās normas robežās pēc 15 atorvastatīna lietošanas dienām. Lai gan tikai ļoti retos gadījumos ziņots par klīniski nozīmīgu antikoagulantu mijiedarbību, protrombīna laiks jānosaka pirms atorvastatīna lietošanas uzsākšanas pacientiem, kuri saņem kumarīnu grupas antikoagulantus, kā arī pietiekami bieži terapijas laikā, lai pārliecinātos, ka nenotiek nozīmīgas protrombīna laika izmaiņas. Tiklīdz ir apstiprinājies stabils protrombīna laiks, tas var tikt uzraudzīts tādos intervālos, kādi parasti

tiek rekomendēti kumarīnu grupas antikoagulantu lietotājiem. Šī procedūra ir jāatkārto, ja atorvastatīna deva tiek mainīta vai tā lietošana tiek pārtraukta. Atorvastatīna lietošana netiek saistīta ar asiņošanu vai izmaiņām protrombīna laikā pacientiem, kuri nelieto antikoagulantus.

1. tabula: Vienlaikus lietoto zāļu ietekme uz atorvastatīna farmakokinētiku

Vienlaikus lietotās zāles un dozēšana

Atorvastatins

Deva (mg)

AUC& izmaiņas

Klīniskie ieteikumi#

Tipranavirs 500 mg BID/ Ritonavirs 200 mg BID,

8 dienas (14.    līdz

21.diena)

40 mg 1. dienā, 10 mg 20.dienā

↑ 9.4 reizes

Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, nepārsniegt atorvastatīna devu 10 mg dienā. Šiem pacientiem tiek ieteikta klīniskā uzraudzība.

Ciklosporīns 5.2

mg/kg/dienā, stabila deva

10 mg OD 28 dienas

↑ 8.7 reizes

Lopinavirs 400 mg BID/

Ritonavirs 100 mg BID, 14 dienas

20 mg OD 4 dienas

↑ 5.9 reizes

Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, tiek rekomendēta zemāka atorvastatīna uzturošā deva. Ja atorvastatīna deva pārsniedz 20 mg, tiek ieteikta šo pacientu klīniskā uzraudzība.

Klaritromicīns 500 mg

BID, 9 dienas

80 mg OD 8 dienas

↑ 4.4 reizes

Sakvinavirs 400 mg

BID/ Ritonavirs (300 mg BID no 5. līdz 7. dienai, paaugstināta līdz 400 mg BID 8.dienā), 5.-18. dienai, 30 minūtes pēc atorvastatīna lietošanas

40 mg OD 4 dienas

↑ 3.9 reizes

Gadījumos, kad ir nepieciešama vienlaikus lietošana ar atorvastatīnu, tiek rekomendēta zemāka atorvastatīna uzturošā deva. Ja atorvastatīna deva pārsniedz 40mg, tiek ieteikta šo pacientu klīniskā uzraudzība.

Darunavirs 300 mg BID/ Ritonavirs 100 mg BID,

9 dienas

10 mg OD 4 dienas

↑ 3,3 reizes

Itrakonazols 200 mg OD, 4 dienas

40 mg SD

↑ 3,3 reizes

Fosamprenavirs 700 mg

BID/ Ritonavirs 100 mg BID, 14 dienas

10 mg OD 4 dienas

↑ 2,5 reizes

Fosamprenavirs    1400

mg BID, 14 dienas

10 mg OD 4 dienas

↑ 2,3 reizes

Nelfinavirs 1250 mg BID, 14 dienas

10 mg OD 28 dienas

↑ 1,7 reizesA

Nav īpašu ieteikumu.

Greipfrūtu sula, 240 mL

OD *

40 mg, SD

↑ 37%

Neiesaka    vienlaikus    lietot

atorvastatīnu un lielu daudzumu

& Dati, kas doti kā x-reizes izmaiņas, atspoguļo attiecību starp zāļu vienlaikus lietošanu tikai pret atorvastatīnu (t.i., 1-reizi = izmaiņu nav). Dati, kas doti kā % izmaiņas, atspoguļo % atšķirību attiecībā tikai pret atorvastatīnu (t.i., 0% = nav izmaiņu).

greipfrūtu sulas.

Diltiazems 240 mg OD, 28 dienas

40 mg, SD

↑ 51%

Pēc terapijas uzsākšanas vai sekojošas devas pielāgošanas, šiem pacientiem tiek ieteikta atbilstoša klīniskā uzraudzība.

Eritromicīns 500 mg QID, 7 dienas

10 mg, SD

33%a

Šiem pacientiem tiek ieteikta mazāka maksimālā deva un klīniskā uzraudzība.

Amlodipīns    10 mg,

vienreizēja deva

80 mg, SD

↑ 18%

Nav īpašu ieteikumu.

Cimetidīns 300 mg QID,

2 nedēļas

10 mg OD 4 nedēlas

ļ mazāk nekā

1%a

Nav īpašu ieteikumu.

Magnija un alumīnija hidroksīdu    antacīdā

suspensija, 30 mL QID,

2 nedēļas

10 mg OD 4 nedēļas

ļ 35%a

Nav īpašu ieteikumu.

Efavirenzs 600 mg OD, 14 dienas

10 mg 3 dienas

ļ 41%

Nav īpašu ieteikumu

Rifampicīns 600 mg OD,

7 dienas (vienlaikus lietošana)

40 mg SD

↑ 30%

Ja no vienlaikus lietošanas nav iespējams izvairīties, atorvastatīna vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu ir rekomendēta ar klīnisko uzraudzību.

Rifampicīns 600 mg OD,

5 dienas (dalītas devas)

40 mg SD

ļ 80%

Gemfibrozils 600 mg BID, 7 dienas

40 mg SD

↑ 35%

Šiem pacientiem tiek rekomendēta zemāka sākuma deva un klīniskā uzraudzība.

Fenofibrāts 160 mg OD,

7 dienas

40 mg SD

↑ 3%

Šiem pacientiem tiek rekomendēta zemāka sākuma deva un klīniskā uzraudzība.


#    Klīniskam nozīmīgumam skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.5.

*    Satur vienu vai vairākus komponentus, kas inhibē CYP3A4 un var paaugstināt līmeni plazmā zālēm, kuras tiek metabolizētas ar CYP3A4. 240 ml glāzes greipfrūtu sulas lietošana arī izraisīja aktīvā ortohidroksi metabolīta AUC samazināšanos par 20,4%. Liela daudzuma greipfrūtu sulas lietošana (vairāk nekā 1,2 l dienā 5 dienas) paaugstināja atorvastatīna AUC 2,5 reizes un aktīvo (atorvastatīns un metabolīti) AUC.

A Kopējā atorvastatīna ekvivalentā aktivitāte.

Palielinājums parādīts kā “t”, samazinājums kā “ļ”

OD = vienreiz dienā; SD = vienreizēja deva; BID = divreiz dienā; QID = četras reizes dienā

ietekmi uz fenazona klīrensu.

2. tabula: atorvastatina ietekme uz vienlaikus lietoto zaļu farmakokinetiku

Atorvastatīns un dozēšana

Vienlaikus lietotās zāles

Zāles/Deva (mg)

AUC&

izmaiņas

Klīniskie ieteikumi#

80 mg OD 10 dienas

Digoksīns 0.25 mg OD, 20 dienas

T 15%

Pacienti, kuri lieto digoksīnu rūpīgi jānovēro.

40 mg OD 22 dienas

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi OD, 2 mēneši - noretindrons 1 mg -etinilestradiols 35 μg

T 28%

T 19%

Nav specifisku rekomendāciju.

80 mg OD 15 dienas

* Fenazons, 600 mg SD

T 3%

Nav specifisku rekomendāciju

& Dati, kas doti ka % izmaiņas atspoguļo % atšķirību tikai pret atorvastatīnu (t.i., 0% = nav izmaiņu)

* Atkārtota atorvastatina un fenazona vienlaikus lietošana uzradīja nelielu vai nenosakāmu


Palielinājums parādīts kā “T”, samazinājums kā “ļ”

OD = vienreiz diena; SD = vienreizeja deva

Pediatriskā populācija

Zāļu - zāļu mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai ar pieaugušajiem. Mijiedarbības izteiktība pediatriskajā populācijā nav zināma. Augstākminētā mijiedarbība pieaugušajiem un brīdinājumi apakšpunktā 4.4 jāņem vērā pediatriskajā populācijā.

4.6    Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā terapijas laikā jālieto atbilstoša kontracepcijas metode (skatīt apakšpunktu 4.3).

Grūtniecība

Atilen ir kontrindicēts grūtniecēm (skatīt apakšpunktu 4.3). Zāļu drošums grūtniecības laikā pagaidām nav pierādīts. Kontrolēti klīniskie pētījumi ar atorvastatīna lietošanu grūtniecēm nav veikti. Saņemti reti ziņojumi par iedzimtām anomālijām pēc HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas. Pētījumi dzīvniekiem uzrāda zāļu toksisku iedarbību uz vairošanos (skatīt apakšpunktu 5.3).

Mātes ārstēšana ar atorvastatīnu var samazināt augļa mevalonāta līmeni, kas ir holesterīna sintēzes prekursors. Ateroskleroze ir hronisks process, un parasti lipīdu līmeni pazeminošo līdzekļu lietošanas pārtraukšanai grūtniecības laikā ir neliela riska ietekme ilgtermiņā, saistībā ar primāro hiperholesterinēmiju.

Tādēļ Atilen nevajadzētu lietot grūtniecēm, sievietēm, kuras cenšas palikt stāvoklī vai domā, ka varētu būt stāvoklī. Ārstēšana ar Atilen jāpārtrauc grūtniecības laikā vai līdz brīdim, kad tiek apstiprināts, ka sieviete nav stāvoklī (skatīt apakšpunktu 4.3.)

Zīdīšanas periods

Nav zināms, vai atorvastatīns vai tā metabolīti nonāk mātes pienā. Žurkām atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu līmenis plazmā ir līdzīgs to līmenim pienā (skatīt apakšpunktu 5.3). Ņemot vērā nopietnu blakusparādību rašanās iespēju, sievietēm, kuras lieto Atilen, nevajadzētu barot

bērnu ar krūti (skatīt apakšpunktu 4.3). Atorvastatina lietošana ir kontrindiceta bērna zīdīšanas laikā (skatīt apakšpunktu 4.3).

Fertilitāte

Pētījumos dzīvniekiem atorvastatīns neuzrādīja ietekmi uz vīrišķo vai sievišķo fertilitāti (skatīt apakšpunktu 5.3).

4.7    Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Atilen praktiski neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8    Nevēlamās blakusparādības

Pēc placebo kontrolēto klīnisko pētījumu datiem, no 16066 pacientiem (8 755 atorvastatin salīdzinot ar 7 311 placebo), kuri lietoja atorvastatīnu vidēji 53 nedēļas, blakusparādību dēļ pētījumu pārtrauca 5,2% atorvastatīna grupas pacienti, salīdzinot ar 4,0% placebo grupas pacientu.

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem un ilgstošu pēcreģistrācijas uzraudzības pieredzi, tālāk tabulā uzrādīts atorvastatīna blakusparādību profils. Konstatēto blakusparādību biežums ir sekojošs: bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1 000 <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000).

Infekcijas un infestācijas

Bieži: nazofaringīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: alerģiskas reakcijas

Ļoti reti: anafilakse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: hiperglikēmija

Retāk: hipoglikēmija, svara pieaugums, anoreksija

Psihiskie traucējumi Retāk: murgi, bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes

Retāk: reibonis, parestēzija, hipoestēzija, disgēzija (garšas uztveres traucējumi), amnēzija Ļoti reti: perifēra neiropātija

Acu bojājumi Retāk: neskaidra redze Reti: redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: tinnitus

Ļoti reti: dzirdes zudums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži: sāpes rīklē un kaklā, deguna asiņošana

Kunģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: aizcietējums, vēdera uzpūšanās, dispepsija, slikta dūša, caureja Retāk: vemšana, sāpes vēderā, atraugas, pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: hepatīts Reti: holestāze Ļoti reti: aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk: nātrene, izsitumi uz ādas, nieze, alopēcija

Reti: angioneirotiskā tūska, bullozs dermatīts, ieskaitot multiformo eritēmu, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermālā nekrolīze

Skeleta-muskulu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, muskuļu spazmas, locītavu pietūkums, sāpes mugurā

Retāk: sāpes skausta rajonā, muskuļu vājums

Reti: miopātija, miozīts, rabdomiolīze, tendinopātija, kas dažreiz komplicējas ar cīpslas plīsumu.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti reti: ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk: savārgums, nespēks, sāpes krūtīs, perifēra tūska, nogurums, drudzis

Izmeklējumi

Bieži: izmainīti aknu funkcionālie testi, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs Retāk: leikocīti urīnā

Tāpat kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas laikā pacientiem, kuri ārstējās ar atorvastatīnu, novērots paaugstināts transamināžu līmenis serumā. Šīs izmaiņas parasti bija viegli izteiktas un pārejošas, un to dēļ nebija jāpārtrauc ārstēšanu. Klīniski būtiska seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanās (>3 reizes pārsniedza NAR) tika novērota 0,8 % pacientu, kas tika ārstēti ar atorvastatīnu. Šī paaugstināšanās bija atkarīga no devas un atgriezeniska visiem pacientiem.

Klīniskajos pētījumos ar atorvastatīnu paaugstinātu seruma kreatīnfosfokināzes (KFK) līmeni (vairāk nekā 3 reizes pārsniedza NAR) novēroja 2,5 % pacientu, kas ir līdzīgi, kā citiem HMG CoA reduktāzes inhibitoriem. Vērtības, kas vairāk kā desmit reizes pārsniedza normas robežu, novēroja 0,4 % pacientu, kas lietoja atorvastatīnu (skatīt apakšpunktu 4.4).

Grupas iedarbība:

Lietojot dažus statīnus ir ziņots par sekojošām blakusparādībām:

-    seksuālās funkcijas traucējumi;

-    depresija;

-    daži inersticiālās plaušu slimības gadījumi, īpaši ilgstošas terapijas gadījumā (skatīt apakšpunktu 4.4).

-    cukura diabēts: attīstības biežums ir atkarīgs no riska faktoriem (tukšā dūšā glikozes līmenis asinīs > 5,6 mmol / l, ĶMI > 30kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē).

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu datubāze satur drošības datus par 249 pediatriskiem pacientiem, kuri saņēma atorvastatīnu. Starp tiem 7 pacienti bija vecumā līdz 6 gadiem, 14 pacienti bija vecumā no 6 līdz 9 gadiem, un 228 pacienti bija vecumā no 10 līdz 17 gadiem.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes

Kuņģa un zarnu trakta darbības traucējumi

Bieži: sāpes vēderā

Izmeklējumi

Bieži: paaugstināta alanīnaminotransferāze, paaugstināta kreatinīnfosfokināze asinīs

Balstoties uz pieejamiem datiem, paredzamais blakusparādību biežums, veids un nopietnība bērniem ir tāds pats kā pieaugušiem. Pašlaik ir ierobežota pieredze par zāļu drošību ilgtermiņa lietošanā pediatriskā populācijā.

4.9    Pārdozēšana

Atilen pārdozēšanas gadījumā nav specifiskas terapijas. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāveic simptomātiskā ārstēšana un, ja nepieciešams, jāizmanto uzturoša terapija. Jānovēro aknu darbība un jākontrolē KFK līmenis serumā. Nav sagaidāms, ka hemodialīze palīdzēs ātrāk izvadīt atorvastatīnu, jo tas ievērojami saistās ar plazmas olbaltumvielām.

5.    FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠ ĪBAS

5.1    Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Lipīdus pārveidojošie līdzekļi, HMG-CoA reduktāzes inhibitori, AT Ķ kods: C10AA05

Atorvastatīns ir selektīvs, konkurējošs HMG-CoA reduktāzes inhibitors. HMG-CoA reduktāze ir enzīms, no kura atkarīga 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzīma A pārvēršanās mevalonātā - sterolu, to skaitā holesterīna, priekštecī. Aknās triglicerīdi un holesterīns tiek iekļauti ĻZBL (ļoti zema blīvuma lipoproteīnu) struktūrā, kuri nonāk asinīs un tiek transportēti uz perifērajiem audiem. No ĻZBL veidojas ZBL zema (blīvuma lipoproteīni), kas tiek katabolizēti galvenokārt ar receptoru starpniecību, kuriem piemīt augsta afinitāte pret ZBL (ZBL receptoriem).

Atorvastatīns pazemina holesterīna un lipoproteīnu līmeni serumā, inhibējot HMG-CoA reduktāzi un holesterīna sintēzi aknās. Atorvastatīns palielina aknu ZBL receptoru skaitu uz šūnu virsmas aknās, tādējādi paātrinot ZBL saistīšanos un katabolismu.

Atorvastatīns kavē ZBL veidošanos un samazina ZBL daļiņu skaitu. Atorvastatīns izteikti un ilglaicīgi paaugstina ZBL receptoru aktivitāti, vienlaikus radot labvēlīgas kvalitatīvas pārmaiņas cirkulējošo ZBL daļiņu struktūrā. Atorvastatīns ievērojami samazina ZBL holesterīna daudzumu arī homozigotās pārmantotās hiperholesterinēmijas pacientiem, kas līdz šim nav reaģējuši uz lipīdus samazinošu terapiju.

Devas efektivitātes pētījums liecina, ka atorvastatīns samazina kopējo holesterīna daudzumu (par 30 - 46 %), ZBL holesterīna daudzumu (par 41 - 61 %), apolipoproteīna B daudzumu (par 34 - 50 %) un triglicerīdu daudzumu (par 14 - 33 %), vienlaikus mainīgā apmērā paaugstinot ABL holesterīna un apolipoproteīna A1 līmeni. Šie rezultāti attiecināmi arī uz pacientiem ar pārmantotu heterozigotu hiperholesterinēmiju, nepārmantotām hiperholesterinemijas formām un jauktu hiperlipidemiju, tostarp pacientiem ar insulīnneatkarīgu cukura diabētu.

Pierādīts, ka kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un apolipoproteīna B līmeņa pazemināšana mazina sirdslēkmju risku un mirstības risku no kardiovaskulārām slimībām.

Pārmantotas hiperholesterinēmijas homozigotā forma

Daudzcentru 8 nedēļu atklātā līdzjūtīgas ārstēšanas pētījumā ar dažāda ilguma izvēles pagarinājuma fāzi, tika iesaistīti 335 pacienti, no kuriem 89 tika identificēti kā pārmantotās hiperholesterinēmijas homozigtās formas pacienti. No šiem 89 pacientiem vidējais ZBL holesterīna samazinājums bija aptuveni 20%. Atorvastatīns tika lietots devās līdz 80 mg/ dienā.

Ateroskleroze

Pētījumā par atgriezenisku aterosklerozi, lietojot agresīvu lipīdus pazeminošu terapiju (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL)) pacientiem ar koronāro sirds slimību novērtēja intensīvas lipīdus pazeminošas terapijas efektu ar 80 mg atorvastatīna un standarta lipīdus pazeminošu terapiju ar 40 mg pravastatīna koronāras aterosklerozes gadījumā, izvērtējot ar intravaskulāro ultrasonogrāfiju (IVUS) angiogrāfijas laikā. Šajā randomizētā, dubultmaskētā, multicentru, kontrolētā klīniskā pētījumā 502 pacientiem IVUS tika veikta pētījumu uzsākot un pēc 18 mēnešiem. Atorvastatīna grupā (n=253) ateroskleroze nebija progresējusi.

Ateromas kopējā tilpuma vidējās izmaiņas procentuāli (primārais pētījuma kritērijs) salīdzinot ar pētījuma sākumu bija - 0,4% (p=0,98) atorvastatīna grupā un + 2,7% (p=0,001) pravastatīna grupā (n=249). Salīdzinot ar pravastatīnu, atorvastatīna efekts bija statistiski ticams (p=0,02). Šajā pētījumā netika novērtēta intensīvās lipīdus pazeminošās terapijas ietekme uz kardiovaskulāriem gala rezultātiem (piemēram, revaskularizācijas nepieciešamība, nefatāls miokarda infarkts, koronāra nāve).

Atorvastatīna grupā ZBL holesterīna pazeminājums bija vidēji līdz 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ±30), pētījumu uzsākot 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) un pravastatīna grupā ZBL holesterīns vidēji tika samazināts līdz 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26), pētījumu uzsākot 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p=0,0001). Atorvastatīns arī būtiski samazināja kopējā holesterīna daudzumu par 34,1% (pravastatīns: - 18,4%, p<0,0001), vidējo triglicerīdu līmeni par 20% (pravastatīns: - 6,8%, p=0,0009) un vidējo apolipoproteīna B līmeni par 39,1% (pravastatīns: - 22,0%, p<0,0001). Atorvastatīns vidēji palielināja ABL holesterīnu par 2,9% (pravastatīns: + 5,6%, p=nav ticams). Atorvastatīna grupā CRO vidēji samazinājās par 36,4% salīdzinājumā ar 5,2% pravastatīna grupā (p<0,0001).

Pētījuma rezultāti tika iegūti lietojot 80 mg lielu devu, tādēļ tos nevar attiecināt uz zemākām zāļu devām.

Drošības un panesamības profili abās terapijas grupās bija līdzīgi.

Šajā pētījumā netika izvērtēta intensīvas lipīdu līmeņa samazināšanas ietekme uz galvenajiem kardiovaskulārajiem galarezultātiem. Tādēļ šo rezultātu klīniskais nozīmīgums saistībā ar kardiovaskulāro notikumu primāro un sekundāro novēršanu nav zināma.

Akūts koronārs sindroms

MIRACL pētījumā novērtēta 80 mg liela atorvastatīna deva 3 086 pacientiem (atorvastatīns n=1 538; placebo n=1 548) ar akūtu koronāro sindromu (MI bez Q zoba vai nestabilo stenokardiju). Terapija tika uzsākta akūtajā periodā uzreiz pēc stacionēšanas un turpinājās 16 nedēļas. Terapija ar atorvastatīnu 80 mg/dienā pagarināja laiku līdz kombinētajam primārajam galarezultātam, kurš definēts kā jebkura cēloņa izraisīta nāve, nefatāls MI, atdzīvināšana pēc sirds apstāšanās vai stenokardija ar miokarda išēmijas pazīmēm, kādēļ nepieciešama hospitalizācija, liecinot par riska samazinājumu par 16% (p=0,048). To veidoja galvenokārt atkārtotas hospitalizācijas gadījumu skaita samazināšanās par 26% stenokardijas un miokarda išēmijas dēļ (p=0,018). Atšķirības pēc citiem, sekundāriem raksturlielumiem nebija statistiski nozīmīgas (kopumā: placebo 22,2%, atorvastatīns 22,4%).

Atorvastatīna drošuma profils MIRACL pētījumā neatšķīrās no apakšpunktā 4.8 aprakstītā. Kardiovaskulāras slimības profilakse

Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu koronāro sirds slimību (KSS) vērtēta randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā - angļu-skandināvu kardiālo rezultātu pētījuma lipīdu līmeņa pazemināšanas atzarā (ASCOT-LLA - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pētījumā iekļautie pacienti bija hipertensīvi, 40-79 gadus veci, bez miokarda infarkta vai stenokardijas ārstēšanas anamnēzes, ar triglicerīdu līmeni TG <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiem pacientiem bija ne mazāk kā 3 iepriekš definēti riska faktori: vīrieša dzimums, vecums > 55 gadi, smēķēšana, cukura diabēts, SKS pirmās pakāpes radiniekam, TG: ABL-H >6, perifēro asinsvadu slimība, kreisā ventrikula hipertrofija, pārciests cerebrovaskulārs gadījums, specifiskas EKG pārmaiņas, proteinūrija/ albuminūrija. Ne visiem pacientiem bija augsts pirmreizēja kardiovaskulāra notikuma risks.

Pacienti saņēma hipotensīvu terapiju (amlodipīnu vai atenololu) un vai nu atorvastatīnu 10 mg dienā (n=5168), vai placebo (n=5137).

Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:

Notikums

Relatīvā    riska

samazinājums

(%)

Notikumu skaits (atorvastatīns vs placebo)

Absolūtā riska samazinājums(%)

p

Fatāla KSS + nefatāls MI

36%

100 vs 154

1,1%

0,0005

Kardiovaskulāro notikumu un    revaskularizācijas

procedūru kopskaits

20%

389 vs 483

1,9%

0.0008

Koronāro    notikumu

kopskaits

29%

178 vs 247

1,4%

0,0006

1 Pēc notikumu absolūtā skaita starpības vidēji 3,3 gadus ilgā novērošanas periodā.

KSS - koronārā sirds slimība, MI - miokarda infarkts.

Būtiski nesamazinājās kopējā un kardiovaskulārā mirstība (185, salīdzinot ar 212 notikumi, p=0,17 un 74, salīdzinot ar 82 notikumi, p=0,51). Apakšgrupu analīzē pēc dzimuma (81% vīriešu, 19% sieviešu) konstatēts labvēlīgs atorvastatīna efekts vīriešiem, bet ne sievietēm, iespējams, tādēļ, ka sieviešu apakšgrupā novērots neliels notikumu skaits. Vispārējā un kardiovaskulārā mirstība bija lielāka sievietēm (38, salīdzinot ar 30 un 17, salīdzinot ar 12), tomēr šī atrade nebija statistiski nozīmīga. Novērota būtiska sakarība ar hipotensīvo pamatterapiju. Atorvastatīns ievērojami samazināja primārā galaiznākuma (fatālas KSS + nefatāla MI) iestāšanos ar amlodipīnu ārstētiem pacientiem (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), turpretim ar atenololu ārstēto pacientu grupā tas nenotika (HR 0,83 (0,59-1,17 ), p= 0,287).

Atorvastatīna ietekme uz fatālu un nefatālu kardiovaskulāro slimību vērtēta arī randomizētā, dubultmaskētā, daudzos centros veiktā, placebo kontrolētā pētījumā - Atorvastatīna kolaboratīvā pētījumā diabēta pacientiem (CARDS - Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) - kurā bija ietverti pacienti ar 2. tipa cukura diabētu vecumā no 40-75 gadiem, bez kardiovaskulāras slimības anamnēzē, kam ZBL-H <4,14 mmol/l (160 mg/dl) un TG <6,78 mmol/l (600 mg/dl). Visiem pacientiem bija vismaz 1 no šādiem riska faktoriem: hipertensija, smēķēšanas turpināšana, retinopātija, mikroalbuminūrija vai makroalbuminūrija.

Pacienti vidēji 3,9 gadus lietoja vai nu atorvastatinu pa 10 mg diena (n=1428), vai placebo (n=1410).

Absolūtā un relatīvā riska samazinājums atorvastatīna ietekmē bija šāds:

Notikums

Relatīvā riska samazinājums (%)

Notikumu skaits (atorvastatīns vs placebo)

Absolūtā riska samazinājums(%)

p

Nozīmīgi kardiovaskulārie notikumi (fatāli un nefatāli AMI, latenti MI, akūta koronāra nāve, nestabilā stenokardija, koronāro artēriju šuntēšana, perkutānā transluminālā koronārā    angioplastija,

revaskularizācijas, insulti)

37%

83 vs 127

3,2%

0,0010

MI (fatāli un nefatāli AMI, latenti MI)

42%

38 vs 64

1,9%

0,0070

Insulti (fatāli un nefatāli)

48%

21 vs 39

1,3%

0,0163

'Pēc notikumu aptuvenā skaitā starpības vidēji 3,9 gadus ilgā novērošanas periodā.

AMI - akūts miokarda infarkts, MI- miokarda infarkts

Terapijas efekta atkarība no pacienta dzimuma, vecuma vai sākotnēja ZBL-H līmeņa netika konstatēta. Novērota pozitīva tendence mirstības ziņā (82 nāves gadījumi placebo grupā un 61 nāves gadījums atorvastatīna grupā; p=0,0592).

Atkārtots insults

Pētījumā “Insulta novēršana ar holesterīna līmeņa agresīvu pazemināšanu” (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL) novērtēts 80 mg atorvastatīna vai placebo efekts 4731 pacientam bez koronārās sirds slimības anamnēzē, kuri pēdējo 6 mēnešu laikā pārcietuši insultu vai pārejošu išēmisku lēkmi (TIL). 60% no viņiem bija vīrieši, pacienti bija vecumā no 21-92 gadiem (vidējais vecums - 63 gadi), un ZBL līmenis pētījuma sākumā vidēji bija 133mg/dl (3,4mmol/l). Vidējais ZBL-C, saņemot atorvastatīnu, bija 73mg/dl (1,9mmol/l), bet lietojot placebo - 129mg/dl (3,3mmol/l). Vidējais novērošanas laiks bija 4,9 gadi.

80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazināja primārā galarezultāta - fatāla vai nefatāla insulta - risku par 15% (riska attiecība 0,85; 95% ticamības intervāls, 0,72-1,00; p=0,05 vai 0,84; 95% TI, 0,71-0,99; p=0,03 pēc pielāgošanas sākumstāvokļa faktoriem). Kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 9,1% (216/2365), bet placebo grupā - 8,9% (211/2366).

Post hoc analīzē konstatēts, ka 80 mg atorvastatīna, salīdzinot ar placebo, samazina išēmiskā insulta biežumu (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%; p=0,01) un palielina hemorāģiskā insulta biežumu (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%; p=0,02).

• Hemorāģiska insulta risks bija lielāks pacientiem, kas pirms pētījuma bija pārcietuši hemorāģisku insultu (7/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 4,06; 95% TI, 0,84-19,57), bet išēmiskā insulta risks abās grupās bija praktiski vienāds (3/45 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 2/48 placebo grupā; RA 1,64; 95% TI, 0,27-9,82).

•    Hemorāģiskā insulta risks bija lielāks pacientiem, kas pirms pētījuma bija pārcietuši

lakunāru infarktu (20/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 4/701 placebo grupā; RA 4,99; 95% TI, 1,71-14,61), vienlaikus šiem pacientiem bija mazāks išēmiskā insulta risks (79/708 atorvastatīna grupā, salīdzinot ar 102/701 placebo grupā; RA 0,76; 95% TI, 0,57-1,02). Iespējams, ka lakunāru infarktu pārcietušiem pacientiem, kas ārstējas ar 80 mg atorvastatīna dienā, insulta neto risks ir paaugstināts.

Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu hemorāģisko insultu kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 15,6% (7/45), bet placebo grupā - 10,4% (5/48). Pacientu apakšgrupā ar agrāk pārciestu lakunāru infarktu kopējā mirstība atorvastatīna grupā bija 10,9% (77/708), bet placebo grupā - 9,1% (64/701).

Pediatriskā populācija

Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma pediatriskiem pacientiem vecumā no 6

līdz 17 gadiem

Tika veikts 8 nedēļu atklāts pētījums bērniem un pusaudžiem ar ģenētiski apstiprinātu pārmantoto hiperholesterinēmijas heterozigoto formu un sākuma stāvokli ZBL holesterīns >4 mmol/L, lai izvērtētu atorvastatīna farmakokinētiku, farmakodinamiku, drošību un panesamību. Kopumā pētījumā tika iesaistīti 39 bērni un pusaudži vecumā no 6 līdz 17 gadiem. A grupā bija iekļauti 15 bērni vecumā no 6 līdz 12 gadiem un Tanner I stadijā. B grupā bija iekļauti 24 bērni vecumā no 10 līdz 17 gadiem un > Tanner II stadijā.

Atorvastatīna sākuma deva A grupā bija 5 mg košļājamā tablete dienā un B grupā 10 mg tablete dienā. Atorvastatīna devu tika atļauts dubultot, ja 4. nedēļā subjekts nesasniedza mērķa rezultātu ZBL holesterīns <3,35 mmol/L un ja atorvastatīna panesamība bija laba.

Pēc 2 nedēļām ZBL holesterīna, kopējā holesterīna, ļoti zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna un apolipoproteīna B vidējie rādītāji samazinājās visiem subjektiem. Subjektiem, kuri saņēma dubultu devu, papildus samazinājums tika novērots jau 2 nedēļas pēc devas palielinājuma, salīdzinot ar sākuma novērtējumu. Procentuāli vidējie lipīdu samazināšanās rādītāji bija līdzīgi abās grupās, neskatoties uz to, vai subjektiem tika saglabāta sākuma deva, vai arī tā tika dubultota. 8.nedēļā vidējās procentuālās izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli ZBL holesterīnam un kopējam holesterīnam bija aptuveni 40 % un 30 %.

Pārmantotās hiperholesterinēmijas heterozigotā forma pediatriskiem pacientiem vecumā no

10 līdz 17 gadiem

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, kam sekoja atklātā fāze, kurā tika iekļauti 187 zēni un meitenes pēc menstruāciju sākšanās vecumā no 10 līdz 17 gadiem (vidējais vecums

14,1 gads) ar pārmantotu hiperholesterinēmijas heterozigoto formu vai smagu hiperholesterinēmiju, un kuri uz 26 nedēļām tika randomizēti atorvastatīna grupā (n=140) vai placebo grupā (n=47), bet pēc tam 26 nedēļas visi saņēma atorvastatīnu. Atorvastatīna deva bija 10 mg vienu reizi dienā pirmajās 4 nedēļās un pēc tam tika palielināta līdz 20 mg, ja ZBL holesterīna līmenis bija >3,36 mmol/L. Atorvastatīns ievērojami samazināja kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un apolipoproteīna B līmeni plazmā 26 nedēļu ilgās dubultmaskētās fāzes laikā. 26 nedēļu ilgās dubulmaskētās fāzes laikā vidējais sasniegtais ZBL holesterīna līmenis atorvastatīna grupā bija 3,38 mmol/l (amplitūda: 1,81- 6,26 mmol/l, salīdzinot ar 5,91 mmol/l (amplitūda: 3,93-9,96 mmol/l) placebo grupā.

Papildus pediatriskā pētījumā, salīdzinot atorvastatīna un kolestipola iedarbību 10 līdz 18 gadus veciem pacientiem ar hiperholesterinēmiju, parādīja, ka atorvastatīns (N=25) izraisīja ievērojamu ZBL holesterīna līmeņa samazināšanos 26. nedēļā (p<0,05), salīdzinājumā ar kolestipolu (N=31).

Individuālas ārstēšanas (Compassionate use) pētījumā pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju (tai skaitā hiperholesterinēmijas homozigoto formu) tika iekļauti 46 ar atorvastatīnu ārstēti pediatriskie pacienti, un devas tika titrētas atbilstoši atbildes reakcijai (daži subjekti saņēma 80 mg dienā). Pētījums ilga 3 gadus: ZBL holesterīna līmenis tika pazemināts par 36%.

Nav izvērtēta atorvastatīna lietošanas ilgtermiņa ietekme uz bērniem ar mērķi samazināt saslimstību un mirstību pieauguša cilvēka dzīves laikā.

Eiropas zāļu aģentūra neizvirza prasību iesniegt atorvastatīna pētījuma rezultātus bērniem vecumā no 0 līdz 6 gadiem ar hiperholesterinēmijas heterozigoto formu un bērniem vecumā no 0 līdz 18 gadiem ar hiperholesterinēmijas homozigoto formu, kombinētu hiperholesterinēmiju, primāru hiperholesterinēmiju un kardiovaskulāro notikumu novēršanai (skatīt apakšpunktu 4.2 par lietošanu bērniem).

5.2    Farmakokinētiskās īpašības

Absorbcija

Pēc iekšķīgas lietošanas atorvastatīns ātri uzsūcas; maksimālā koncentrācija (Cmax) plazmā tiek sasniegta pēc 1 - 2 stundām. Absorbcijas apjoms pieaug proporcionāli atorvastatīna devai. Atorvastatīna apvalkoto tablešu biopieejamība, salīdzinot ar šķīdumu, ir 95 - 99 %. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 12 %, un HMG-CoA reduktāzi inhibējošā aktivitāte ir aptuveni 30 %. Zemo sistēmisko pieejamību saista ar presistēmisko klīrensu kuņģa - zarnu trakta gļotādā un/vai tā dēvēto pirmā loka metabolismu aknās.

Izplatība

Atorvastatīna vidējais izplatības tilpums ir aptuveni 38 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās > 98 % atorvastatīna.

Biotransformācija

Atorvastatīns citohroma P450 3A4 ietekmē metabolizējas par orto- un parahidroksilētajiem metabolītiem un dažādiem beta oksidācijas produktiem. Šie savienojumi pēc tam metabolizējas ar glikuronizācijas veidā. In vitro HMG-CoA reduktāzi inhibējošā iedarbība orto- un parahidroksilētiem metabolītiem ir tāda pati kā atorvastatīnam. Aptuveni 70 % no inhibējošās iedarbības uz HMG-CoA reduktāzi nosaka aktīvie metabolīti.

Izdalīšanās

Atorvastatīns pārsvarā izdalās ar žulti pēc metabolisma aknās un/vai ārpus tām. Neraugoties uz to, nenotiek ievērojama zāļu enterohepātiskā recirkulācija. Cilvēka organismā atorvastatīna vidējais eliminācijas pusperiods plazmā ir aptuveni 14 stundas. Pateicoties aktīvo metabolītu klātbūtnei, HMG-CoA reduktāzi inhibējošās aktivitātes pusperiods ir aptuveni 20-30 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti: Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā veseliem vecāka gadagājuma indivīdiem ir augstāka kā jauniem cilvēkiem; bet asins lipīdus reducējošā darbība abās grupās ir līdzīga.

Bērni: 8 nedēļu atklātā pētījumā 6-17 gadus veci pediatriskie pacienti Tannera 1. stadijā (N=15) un Tannera 2. stadijā (N=24) ar pārmantotu hiperholesterinēmijas heterozigoto formu un sākuma stāvokli ZBL holesterīns >4 mmol/L tika ārstēti attiecīgi reizi dienā ar 5 mg vai 10 mg košļājamām tabletēm vai 10 mg vai 20 mg apvalkotām tabletēm. Ķermeņa svars bija vienīgais nozīmīgais atorvastatīna populācijas farmakokinētikas izmaiņu veids. Novērotais atorvastatīna orālais klīrenss ir līdzīgs kā pieaugušiem, nosakot alometriski pēc ķermeņa svara. Tika novērots konsekvents ZBL holesterīna un kopēja holesterīna līmeņa samazinājums pēc atorvastatīna un o-hidroksiatorvastatīna ekspozīcijas.

Dzimums: Atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija sievietēm ir atšķirīga no tās, kāda novērojama vīriešiem (maksimālā koncentrācija plazmā ir aptuveni par 20 % augstāka un AUC ir par 10 % mazāks). Šīs atšķirības nav klīniski nozīmīgas un tām nav nozīmīga atšķirība ietekmē uz lipīdiem starp vīriešiem un sievietēm.

Nieru mazspēja: Nieru slimības neietekmē atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrāciju plazmā vai tā iedarbību uz lipīdiem.

Aknu mazspēja: Pacientiem ar alkohola izraisītu hronisku aknu slimību (Childs-Pugh B) atorvastatīna un tā aktīvo metabolītu koncentrācija plazmā ir ievērojami palielināta (Cmax un AUC ir attiecīgi 16 un 11 reižu lielāks).

SLOC1B1 polimorfisms:

Visu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, ieskaitot atorvastatīna, pārveidošanā aknās iesaistīts OATP1B1 transportieris. Pacientiem ar SLOC1B1 polimorfismu ir paaugstināts atorvastatīna iedarbības risks, kas var izraisīt paaugstinātu rabdomiolīzes attīstīšanās risku (skatīt apakšpunktu 4.4). Polimorfisms gēnu šifrējumā OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) ir saistīts ar 2,4 reizes lielāku atorvastatīna iedarbību (AUC), nekā indivīdiem bez genotipa veida (c.521TT). Šiem pacientiem ir iespējama ģenētiski bojāta atorvastatīna pārveidošana aknās. Iespējamais iedarbības rezultāts nav zināms.

5.3    Preklīniskie dati par drošību

4 in vitro pārbaudēs un 1 in vivo pārbaudē atorvastatīnam neizpaudās ne mutagēns, ne klastogēns potenciāls. Atorvastatīns nebija kancerogēns žurkām, bet lielas devas pelēm (izpaudās kā 6-11 reizes palielinājums, AUC0-24 stundas sasniedza cilvēkiem augstāko ieteicamo devu) izraisīja hepatocelulārās adenomas pieaugumu tēviņiem un hepatocelulārās karcinomas biežuma pieaugumu mātītēm. Pētījumos dzīvniekiem ir atrasti pierādījumi, ka HMG-CoA reduktāzes inhibitori var ietekmēt embrija vai augļa attīstību. Žurkām, trušiem un suņiem atorvastatīns neietekmēja fertilitāti un tas nebija teratogēns, tomēr žurku un trušu mātīšu toksiskas devas izraisa augļu toksicitāti. Žurku pēcnācēju attīstība bija kavēta un izdzīvošana pēcdzemdību laikā bija samazināta pēc mātīšu pakļaušanas lielu atorvastatīna devu iedarbībai. Pētījumos žurkām ir atrasti pierādījumi placentārai pārejai. Atorvastatīna koncentrācija plazmā žurkām ir līdzīga tā koncentrācijai pienā. Nav zināms, vai atorvastatīns un tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkiem.

6.    FARMACEITISKĀ    INFORMĀCIJA

6.1    Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols: mannīts (E 421), mikrokristāliskā celuloze, kalcija karbonāts (E 170), povidons (K-30 tips), kroskarmelozes nātrija sāls, nātrija laurilsulfāts, bezūdens koloidālais silīcija dioksīds, magnija stearāts.

Tabletes apvalks: hipromeloze 6 cP (E 464), titāna dioksīds (E171), makrogols 6000.

6.2    Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3    Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4    Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5    Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (OPA-Al-PVH/Al) pa 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10x20) un 500 tabletēm visiem stiprumiem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6    Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.    REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10 3542 DR Utrecht Nīderlande

8.    REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

10 mg apvalkotās tabletes: 08-0379 20 mg apvalkotās tabletes: 08-0380 40 mg apvalkotās tabletes: 08-0381

9.    REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

22/12/2008

10.    TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS 04/2012



 Lietošanas instrukcijas, zāļu(preparata) apraksta, anotācijas avots: Zāļu valsts aģentūra-ZVA


[*] DDD. Informācijas avots: Pasaules veselības organizācijas (PVO) Zāļu statistikas metodoloģijas sadarbības centrs - [Nov-2015]


Atpakaļ

Aptiekām un veselības veikaliem Reklāmdevējiem

Autortiesības © 2011-2017 APTEKA.LV. Visas tiesības aizsargātas

Zāļu nepamatota lietošana ir kaitīga veselībai!

Konsultēties ar ārstu vai farmaceitu par zāļu lietošanu. Uzmanīgi izlasiet lietošanas instrukciju!