|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
JARDIANCE 10MG APVALKOTAS N30
# Uz 2024-Apr-19aptuvenā pirkšanas cena uz "JARDIANCE 10MG APVALKOTAS N30 " Rīgā, Latvijā ir:
49.84€ 53.02$ 42.56£ 5756Rub 582.1SEK 217PLN 200.22₪
| Maksimāla pieļaujamā valsts cena Latvijā (no ZVA tīmekļa vietne) Euro: |
ATĶ kods: A10BK03
Aktīvās vielas: Empagliflozinum
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI.
Uzmanīgi izlasiet lietošanas instrukciju vai atbilstošu informāciju uz iepakojuma!
Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu par zāļu lietošanu.
Ražotājs, zīmols, reģistrācijas apliecības īpašnieks: .
...
100 metų vaistinė (Lietuva)
Valga selveri apteek. Apotheka.ee (Igaunija)
Meness aptieka T. 8555, Darba laiks: Darba dienās: 9.00-18.00. *Preču cenas var atšķirties.
Maksimālā zāļu cena vai cenas diapazons EUR ar PVN atkarībā no iepakojuma lieluma
52.68€
EU/1/14/930/005
EU/1/14/930/005
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany; Boehringer Ingelheim Ellas A.E., Greece
22-MAY-14
Uz neierobežotu laiku
Recepšu zāles
25 mg
Apvalkotā tablete
Nav apstiprināta
Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany
ZĀĻU APRAKSTS
1
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 10 mg empagliflozīna (empagliflozinum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur laktozes monohidrātu, kas atbilst 154,3 mg bezūdens laktozes. Katra tablete satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), būtībā tā ir “nātriju nesaturoša”.
Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes Katra tablete satur 25 mg empagliflozīna (empagliflozinum).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra tablete satur laktozes monohidrātu, kas atbilst 107,4 mg bezūdens laktozes. Katra tablete satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg), būtībā tā ir “nātriju nesaturoša”.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete).
Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes Apaļa, gaiši dzeltena, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar konusveida malām, iespiedumu "S10" vienā pusē un Boehringer Ingelheim logotipu otrā pusē (tabletes diametrs: 9,1 mm).
Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes Ovāla, gaiši dzeltena, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar iespiedumu "S25" vienā pusē un Boehringer Ingelheim logotipu otrā pusē (tabletes garums: 11,1 mm, tabletes platums: 5,6 mm).
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Jardiance ir indicēta nepietiekami kontrolēta 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušajiem, papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm: - monoterapijas veidā, ja metformīna lietošana tiek uzskatīta par nepiemērotu nepanesības dēļ; - papildus citām zālēm cukura diabēta ārstēšanai. Pētījumu rezultātus par kombinācijām, ietekmi uz glikēmijas kontroli un kardiovaskulāriem notikumiem, kā arī pētītajām populācijām skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā.
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg empagliflozīna vienu reizi dienā monoterapijā un kombinētā papildterapijā ar citām zālēm cukura diabēta ārstēšanai. Pacientiem, kuri panes empagliflozīnu 10 mg vienu reizi dienā un kuriem aGFĀ ir ≥60 ml/min/1,73 m2, bet ir nepieciešama stingrāka glikēmijas
2
kontrole, devu var palielināt līdz 25 mg vienu reizi dienā. Maksimālā diennakts deva ir 25 mg (skatīt tālāk un 4.4. apakšpunktu).
Empagliflozīnu lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, var apsvērt mazākas sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas lietošanu, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Iedarbības mehānisma dēļ empagliflozīna efektivitāte, samazinot glikēmiju, ir atkarīga no nieru darbības. Pacientiem ar aGFĀ ≥60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ≥60 ml/min devas pielāgošana nav nepieciešama.
Ārstēšanu ar empagliflozīnu nedrīkst uzsākt pacientiem ar aGFĀ <60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl <60 ml/min. Pacientiem, kuri panes empagliflozīnu un kuriem aGFĀ pastāvīgi pazeminās zemāk par 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl ir zemāks par 60 ml/min, empagliflozīna deva ir jākoriģē līdz 10 mg vienu reizi dienā vai tāda deva jāsaglabā. Empagliflozīna lietošana ir jāpārtrauc, ja aGFĀ pastāvīgi ir zemāks par 45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl pastāvīgi ir zemāks par 45 ml/min (skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Empagliflozīnu nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav sagaidāms, ka empagliflozīns šiem pacientiem būs efektīvs (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Empagliflozīna iedarbība ir pastiprināta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientu ar smagiem aknu darbības traucējumiem ārstēšanas pieredze ir ierobežota, un tāpēc empagliflozīna lietošana šajā populācijā nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir jāņem vērā palielināts dehidratācijas risks (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Ierobežotās terapeitiskās pieredzes dēļ nav ieteicams uzsākt empagliflozīna terapiju 85 gadus veciem un vecākiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija Empagliflozīna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Tabletes var lietot neatkarīgi no uztura. Tablete jānorij vesela, uzdzerot ūdeni. Ja ir izlaista deva, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras, taču tajā pašā dienā nedrīkst lietot dubultu devu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Diabētiskā ketoacidoze Ir saņemti ziņojumi par retiem diabētiskās ketoacidozes (DKA) gadījumiem, tai skaitā dzīvību apdraudošiem un letāliem gadījumiem ar SGLT2 inhibitoriem, tostarp empagliflozīnu, ārstētiem pacientiem. Vairākos gadījumos šīs veselības problēmas izpausmes bija atipiskas - tikai mēreni paaugstināta glikozes koncentrācija asinīs (zem 14 mmol/l (250 mg/dl)). Nav zināms, vai, lietojot lielākas empagliflozīna devas, ir lielāks DKA rašanās risks.
3
Diabētiskās ketoacidozes iespējamība ir jāapsver tādu nespecifisku simptomu gadījumā kā slikta dūša, vemšana, anoreksija, sāpes vēderā, pārmērīgas slāpes, apgrūtināta elpošana, dezorientācija, netipisks nogurums vai miegainība. Konstatējot šos simptomus, ketoacidozes noteikšanas izmeklējumi pacientiem ir jāveic nekavējoties, neatkarīgi no glikozes koncentrācijas asinīs rādītājiem.
Pacientiem ar iespējamu vai diagnosticētu DKA, ārstēšana ar empagliflozīnu ir nekavējoties jāpārtrauc.
Ārstēšana ir jāpārtrauc pacientiem, kuri ir ievietoti slimnīcā saistībā ar nopietnu ķirurģisku procedūru veikšanu vai akūtas, nopietnas slimības dēļ. Abos gadījumos ārstēšanu ar empagliflozīnu drīkst atsākt pēc tam, kad pacienta stāvoklis ir stabilizējies.
Pirms empagliflozīna lietošanas uzsākšanas ir jāapsver faktori pacienta anamnēzē, kuru dēļ pacientam varētu būt predispozīcija uz ketoacidozi.
Lielāka DKA iespējamība ir pacientiem ar mazu bēta šūnu funkcijas rezervi (piem., pacienti ar 2. tipa cukura diabētu ar zemu C-peptīdu rādītāju vai latentu autoimūnu diabētu pieaugušajiem (LADA) vai pacienti ar pankreatītu anamnēzē), pacienti ar veselības traucējumiem, kas izraisa ierobežotu pārtikas uzņemšanu vai smagu dehidratāciju, pacienti, kuriem ir samazinātas insulīna devas, un pacienti, kuriem akūtas slimības, ķirurģisku manipulāciju vai alkoholatkarības dēļ ir nepieciešams lielāks insulīna daudzums. Lietojot SGLT2 inhibitorus šiem pacientiem, ir jāievēro piesardzība.
Atsākt ārstēšanu ar SGLT2 inhibitoriem pacientiem, kuriem iepriekš ārstēšanas ar SGLT-2 inhibitoru laikā ir konstatēta DKA, nav ieteicams, izņemot gadījumus, kad tiek konstatēts un novērsts cits nepārprotami provocējošs faktors.
Pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu empagliflozīna lietošanas drošums un efektivitāte nav pārbaudīta, un empagliflozīnu nedrīkst lietot pacientu ar 1. tipa cukura diabētu ārstēšanai. Ierobežoti klīnisko pētījumu dati liecina, ka DKA bieži rodas, kad pacientu ar 1. tipa cukura diabētu ārstēšanai tiek lietoti SGLT2 inhibitori.
Nieru darbības traucējumi Ārstēšanu ar Jardiance nedrīkst uzsākt pacientiem ar aGFĀ zemāku par 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl <60 ml/min. Pacientiem, kuri panes empagliflozīnu un kuriem aGFĀ pastāvīgi ir zemāks par 60 ml/min/1,73 m2 vai CrCl zemāks par 60 ml/min, empagliflozīna deva ir jākoriģē līdz 10 mg vienu reizi dienā vai tāda deva jāsaglabā. Empagliflozīna lietošana ir jāpārtrauc, ja aGFĀ pastāvīgi ir zemāks par 45 ml/min/1,73 m2 vai CrCl pastāvīgi ir zem 45 ml/min. Empagliflozīnu nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimību pēdējā stadijā vai pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, jo nav sagaidāms, ka empagliflozīns šiem pacientiem būs efektīvs (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības kontrole Iedarbības mehānisma dēļ empagliflozīna efektivitāte, samazinot glikēmiju, ir atkarīga no nieru darbības. Tādēļ ir ieteicams novērtēt nieru darbību: - pirms empagliflozīna lietošanas uzsākšanas un periodiski ārstēšanas laikā, t.i., vismaz vienu
reizi gadā (skatīt 4.2., 5.1. un 5.2. apakšpunktu); - pirms jebkuru papildu zāļu vienlaicīgas lietošanas uzsākšanas, ja tām ir iespējama negatīva
ietekme uz nieru darbību.
Aknu bojājumi Klīniskajos pētījumos ir ziņots par aknu bojājumiem empagliflozīna lietošanas laikā. Cēloniskā saistība starp empagliflozīna lietošanu un aknu bojājumiem nav pierādīta.
Hematokrīta paaugstināšanās Empagliflozīna terapijas laikā novēroja hematokrīta paaugstināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4
Dehidratācijas risks Ņemot vērā SGLT-2 inhibitoru darbības mehānismu, terapijas izraisīto glikozūriju pavadošā osmotiskā diurēze var izraisīt nelielu asinsspiediena pazemināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem empagliflozīna izraisīta asinsspiediena pazemināšanās var radīt risku (piemēram, pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāro slimību, antihipertensīvos līdzekļus lietojošiem pacientiem ar hipotensiju anamnēzē vai 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem).
Gadījumos, kad ir iespējama organisma dehidratācija (piemēram, kuņģa un zarnu trakta slimība), pacientiem, kuri lieto empagliflozīnu, ieteicams pastāvīgi rūpīgi kontrolēt dehidratācijas pakāpi (piemēram, fizikālie izmeklējumi, asinsspiediena mērījumi, laboratoriskās analīzes, tostarp hematokrīta līmeņa noteikšana), kā arī elektrolītu līdzsvaru organismā. Ir jāapsver ārstēšanas ar empagliflozīnu pārtraukšana līdz brīdim, kad tiek novērsta dehidratācija.
Gados vecāki pacienti Empagliflozīna ietekme uz glikozes izvadi ar urīnu ir saistīta ar osmotisko diurēzi, kas var ietekmēt hidratāciju. 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir palielināts dehidratācijas risks. Salīdzinot ar placebo lietotājiem, lielākam skaitam pacientu, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu, bija ar dehidratāciju saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpēc šiem pacientiem īpaša uzmanība jāpievērš šķidruma uzņemšanai, ja vienlaicīgi tiek lietotas zāles, kas var radīt dehidratāciju (piem., diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori). Pieredze 85 gadus vecu un vecāku pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Empagliflozīna terapijas uzsākšana šajā populācijā nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Urīnceļu infekcijas Gadījumu kopējais biežums vairākos 18 līdz 24 nedēļas ilgos, placebo kontrolētos, dubultaklos pētījumos, kad par urīnceļu infekciju ir ziņots kā par nevēlamu blakusparādību, bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 25 mg un placebo, un lielāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 10 mg (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ziņots par komplicētu urīnceļu infekciju gadījumiem pēcreģistrācijas periodā, tostarp pielonefrītu un urosepsi, pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu. Ir jāapsver empagliflozīna lietošanas pārtraukšana uz laiku pacientiem ar komplicētām urīnceļu infekcijām.
Starpenes nekrotizējošs fasciīts (Furnjē gangrēna) Sieviešu un vīriešu dzimuma pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā ziņots par starpenes nekrotizējoša fasciīta (kas pazīstams arī kā Furnjē gangrēna) gadījumiem. Tas ir reti sastopams, bet nopietns un potenciāli dzīvībai bīstams traucējums, kura gadījumā nepieciešama steidzama ķirurģiska iejaukšanās un antibakteriāla terapija.
Pacientiem jānorāda, ka tad, ja viņiem rodas tādi simptomi kā sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums ārējo dzimumorgānu vai starpenes apvidū, kopā ar drudzi vai vājumu, viņiem jāvēršas pēc medicīniskas palīdzības. Jāņem vērā, ka pirms nekrotizējošā fasciīta var būt uroģenitāla infekcija vai starpenes abscess. Ja ir aizdomas par Furnjē gangrēnu, Jardiance lietošana jāpārtrauc un nekavējoties jāsāk ārstēšana (tai skaitā jālieto antibiotikas un jāveic ķirurģiska iejaukšanās).
Apakšējās ekstremitātes amputācija Ilglaicīgos klīniskajos pētījumos ar citu SGLT2 inhibitoru ir novērots lielāks apakšējās ekstremitātes (galvenokārt kājas pirkstu) amputācijas gadījumu skaits. Nav zināms, vai tas ir zāļu klases efekts. Visiem pacientiem ar cukura diabētu ir svarīgi sniegt padomu par ikdienas profilaktiskās pēdu aprūpes nozīmi.
Sirds mazspēja Pieredze Ņujorkas Sirds asociācijas (New York Heart Association, NYHA) I-II funkcionālajā klasē ir ierobežota, un nav klīnisko pētījumu pieredzes, lietojot empagliflozīnu NYHA III-IV funkcionālajā klasē. EMPA-REG OUTCOME pētījumā 10,1% pacientu ziņoja par sirds mazspēju, uzsākot pētījumu. Kardiovaskulāras nāves gadījumu skaita samazināšanās šiem pacientiem atbilda vispārējās pētījuma populācijas rādītājam.
5
Urīna laboratoriskie izmeklējumi Pacientiem, kuri lieto Jardiance, šo zāļu darbības mehānisma dēļ būs pozitīvs rezultāts, nosakot glikozi urīnā.
Laktoze Tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Farmakodinamiskā mijiedarbība
Diurētiskie līdzekļi Empagliflozīns var pastiprināt tiazīdu un cilpas diurētisko līdzekļu urīndzenošo iedarbību un var palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Insulīns un insulīna sekretogēni Insulīns un insulīna sekretogēni (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumi) var palielināt hipoglikēmijas risku. Tāpēc, lietojot kombinācijā ar empagliflozīnu, var būt jāsamazina insulīna vai insulīna sekretogēna deva, lai mazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Farmakokinētiskā mijiedarbība
Citu zāļu ietekme uz empagliflozīnu In vitro dati liecina, ka primārais empagliflozīna metabolisma ceļš cilvēkiem ir uridīna 5”-difosfoglikuronoziltransferāžu UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 un UGT2B7 veikta glikuronidācija. Empagliflozīns ir cilvēka saistīšanās transportvielu OAT3, OATP1B1, un OATP1B3, bet ne OAT1 un OCT2, substrāts. Empagliflozīns ir P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein- BCRP) substrāts.
Lietojot empagliflozīnu vienlaicīgi ar probenecīdu (UGT enzīmu un OAT3 inhibitors), empagliflozīna koncentrācija plazmā (Cmax) palielinājās par 26%, bet laukums zem koncentrācijas-laika līknes (area under the concentration-time curve, AUC) palielinājās par 53%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
UGT indukcijas ietekme uz empagliflozīnu nav pētīta. Ir jāizvairās no vienlaicīgas UGT enzīmu stimulatoru terapijas, jo pastāv efektivitātes samazināšanās risks.
Pētījumā par mijiedarbību ar gemfibrozilu (OAT3 un OATP1B1/1B3 transportvielu inhibitors in vitro) tika konstatēts, ka pēc vienlaicīgas lietošanas empagliflozīna Cmax palielinājās par 15%, bet AUC palielinājās par 59%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
Lietojot kopā ar rifampicīnu, OATP1B1/1B3 transportvielu inhibīcija izraisīja empagliflozīna Cmax palielināšanos par 75% un AUC palielināšanos par 35%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
Lietojot vai nelietojot vienlaicīgi ar verapamilu (P-gp inhibitors), empagliflozīna iedarbība bija līdzīga, un tas liecina, ka P-gp nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīnu.
Mijiedarbības pētījumi liecina, ka metformīna, glimepirīda, pioglitazona, sitagliptīna, linagliptīna, varfarīna, verapamila, ramiprila, simvastatīna, torasemīda un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana neietekmē empagliflozīna farmakokinētiku.
Empagliflozīna ietekme uz citām zālēm Pētījumi in vitro liecina, ka empagliflozīns neizraisa CYP450 izoformu inhibīciju, inaktivāciju vai indukciju. Empagliflozīns neizraisa UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, vai UGT2B7 inhibīciju.
6
Tādējādi galveno CYP450 un UGT izoformu mijiedarbība ar empagliflozīnu un vienlaicīgi lietotiem šo enzīmu substrātiem tiek uzskatīta par maz iespējamu.
Empagliflozīns terapeitiskās devās neizraisa P-gp inhibīciju. Balstoties uz pētījumiem in vitro, tiek uzskatīts, ka ir maz iespējams, ka empagliflozīns varētu mijiedarboties ar aktīvajām vielām, kuras ir P-gp substrāti. Lietojot empagliflozīnu vienlaicīgi ar digoksīnu (P-gp substrātu), digoksīna AUC palielinājās par 6%, bet Cmax palielinājās par 14%. Šīs izmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.
Empagliflozīns klīniski nozīmīgās koncentrācijās plazmā in vitro neinhibē cilvēka saistīšanās transportvielas (piemēram, OAT3, OATP1B1 un OATP1B3), un, kā tādas, mijiedarbības ar šiem saistīšanās transportvielu substrātiem tiek uzskatītas par maz iespējamām.
Mijiedarbības pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem liecina, ka empagliflozīnam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz metformīna, glimepirīda, pioglitazona, sitagliptīna, linagliptīna, simvastatīna, varfarīna, ramiprila, digoksīna, diurētisko līdzekļu un perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par empagliflozīna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka empagliflozīns šķērso placentu grūtniecības beigās ļoti ierobežotā apmērā, bet neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz agrīno embrionālo attīstību. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem pierāda nevēlamu ietekmi uz pēcnācēju postnatālo attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkā ieteicams atturēties no Jardiance lietošanas grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti
Dati par empagliflozīna izdalīšanos cilvēka pienā nav pieejami. Pieejamie toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par empagliflozīna izdalīšanos pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Jardiance nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.
Fertilitāte
Pētījumi par Jardiance ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav veikti. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Jardiance maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, lai izvairītos no hipoglikēmijas transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas laikā (jo sevišķi, ja Jardiance lieto kombinācijā ar sulfonilurīnvielu un/vai insulīnu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Empagliflozīna drošuma izvērtēšanas klīniskajos pētījumos kopumā piedalījās 15 582 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, no kuriem 10 004 pacienti saņēma empagliflozīnu vai nu vienu pašu, vai kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielu, pioglitazonu, DPP-4 inhibitoriem vai insulīnu.
Sešos 18 līdz 24 nedēļas ilgos, placebo kontrolētos pētījumos piedalījās 3534 pacienti, no kuriem 1183 ārstēja ar placebo, bet 2351 ārstēja ar empagliflozīnu. Vispārīgā nevēlamo blakusparādību sastopamība ar empagliflozīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga, kā lietojot placebo. Biežāk ziņotā nevēlamā blakusparādība bija hipoglikēmija, lietojot ar sulfonilurīnvielu vai insulīnu (skatīt atsevišķo blakusparādību aprakstu).
7
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības, kas klasificētas pēc orgānu sistēmu klases un MedDRA ieteicamiem terminiem, un, kuras ir dokumentētas pacientiem, kuri ir saņēmuši empagliflozīnu ar placebo kontrolētos pētījumos, ir norādītas tālāk esošajā tabulā (1. tabula).
Nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši absolūtajam sastopamības biežumam. Biežums ir
definēts kā ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz < 1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000
līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
1. tabula: placebo kontrolētos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņoto nevēlamo blakusparādību
saraksts tabulas veidā atbilstoši MedDRA klasifikācijai
Orgānu
Ļoti bieži
Bieži
Retāk
Reti
Nav zināmi
sistēmu
klase
Infekcijas
Vagināla
Starpenes
un
moniliāze,
nekrotizējošs
infestācijas
vulvovaginīts,
fasciīts
balanīts un citas
(Furnjē gangrēna)*
dzimumorgānu infekcijasa
Urīnceļu
infekcija
(tostarp
pielonefrīts un urosepse)a
Vielmaiņas Hipoglikēmija Slāpes un uztures (lietojot ar
Diabētiskā ketoacidoze*
traucējumi sulfonilurīnvielu vai insulīnu)a
Ādas un
Nieze
Nātrene
Angioedēma
zemādas
(ģeneralizēta)
audu
Izsitumi
bojājumi Asinsvadu
Dehidratācijaa
sistēmas
traucējumi
Nieru un urīnizvades
Pastiprināta urinācijaa
Dizūrija
sistēmas
traucējumi
Izmeklējumi
Paaugstināts Paaugstināts
lipīdu līmenis kreatinīna
serumāb
līmenis asinīs/
Samazināts
glomerulārās
filtrācijas ātrumsa
Hematokrīta paaugstināšanāsc
a Papildu informāciju skatīt tālāk esošajos apakšpunktos. b Vidējais procentuālais pieaugums, salīdzinot ar sākuma stāvokli, attiecīgi 10 mg un 25 mg empagliflozīna
grupā salīdzinājumā ar placebo bija šāds: kopējais holesterīns 4,9% un 5,7% salīdzinājumā ar 3,5%,
ABL holesterīns 3,3% un 3,6% salīdzinājumā ar 0,4%, ZBL holesterīns 9,5% un 10,0% salīdzinājumā ar 7,5%,
triglicerīdi 9,2% un 9,9% salīdzinājumā ar 10,5%.
8
cVidējās hematokrīta rādītāja izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija 3,4% un 3,6% attiecīgi 10 mg empagliflozīna grupā un 25 mg empagliflozīna grupā salīdzinājumā ar 0,1% placebo grupā. EMPA-REG Outcome pētījumā hematokrīta rādītāji normalizējās līdz sākotnējiem rādītājiem pēc 30 dienu novērošanas perioda pēc ārstēšanas pārtraukšanas. *Skatīt 4.4. apakšpunktu.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Hipoglikēmija Attiecīgajos pētījumos hipoglikēmijas biežums bija atkarīgs no fona terapijas un biežums pacientiem, kuri lietoja empagliflozīnu un placebo monoterapijā, papildus metformīnam, papildus pioglitazonam ar metformīnu vai bez tā, papildus linagliptīnam un metformīnam, kā arī kā papildterapiju standarta aprūpes terapijai, lietojot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu un metformīnu atsevišķu komponentu veidā), bija līdzīgs. Lielāks biežums tika konstatēts, lietojot papildus metformīnam un sulfonilurīnvielai (empagliflozīns 10 mg: 16,1%, empagliflozīns 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), papildus bazālajam insulīnam ar metformīnu vai bez tā un ar sulfonilurīnvielu vai bez tās (empagliflozīns 10 mg: 19,5%, empagliflozīns 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% terapijas pirmajās 18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt; empagliflozīns 10 mg un 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% 78 nedēļas ilgā pētījumā), kā arī papildus MDI insulīnam ar metformīnu vai bez tā (empagliflozīns 10 mg: 39,8%, empagliflozīns 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% terapijas pirmajās 18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt; empagliflozīns 10 mg: 51,1%, empagliflozīns 25 mg: 57,7%, placebo: 58% 52 nedēļas ilgā pētījumā).
Izteikta hipoglikēmija (situācijas, kad ir nepieciešama palīdzība) Netika konstatēta izteiktas hipoglikēmijas biežuma palielināšanās pacientiem, kuri lietoja empagliflozīnu salīdzinājumā ar placebo monoterapijā, papildus metformīnam un sulfonilurīnvielai, papildus pioglitazonam ar metformīnu vai bez tā, papildus linagliptīnam un metformīnam, kā papildterapiju standarta aprūpes terapijai un, lietojot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem (salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu un metformīnu atsevišķu komponentu veidā). Lielāks biežums tika konstatēts, lietojot papildus bazālajam insulīnam ar metformīnu vai bez tā un ar sulfonilurīnvielu vai bez tās (empagliflozīns 10 mg: 0%, empagliflozīns 25 mg: 1,3%, placebo: 0% terapijas pirmajās 18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt; empagliflozīns 10 mg: 0%, empagliflozīns 25 mg: 1,3%, placebo 0% 78 nedēļas ilgā pētījumā), kā arī papildus MDI insulīnam ar metformīnu vai bez tā (empagliflozīns 10 mg: 0,5%, empagliflozīns 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% terapijas pirmajās 18 nedēļās, kad insulīnu nebija iespējams koriģēt; empagliflozīns 10 mg: 1,6%, empagliflozīns 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% 52 nedēļas ilgā pētījumā).
Vagināla moniliāze, vulvovaginīts, balanīts un citas dzimumorgānu infekcijas Salīdzinot ar placebo (1,0%), ar empagliflozīnu ārstētiem pacientiem (empagliflozīns 10 mg: 4,0%, empagliflozīns 25 mg: 3,9%) biežāk tika dokumentēta vagināla moniliāze, vulvovaginīts, balanīts un citas dzimumorgānu infekcijas. Par šīm infekcijām biežāk tika ziņots sievietēm, kuras tika ārstētas ar empagliflozīnu (salīdzinājumā ar placebo), savukārt vīriešiem šī atšķirība biežumā bija mazāk izteikta. Dzimumorgānu sistēmas infekcijas bija vieglas vai vidēji smagas.
Pastiprināta urinācija Salīdzinot ar placebo (1,4%), ar empagliflozīnu ārstētiem pacientiem (empagliflozīns 10 mg: 3,5%, empagliflozīns 25 mg: 3,3%) biežāk tika konstatēta pastiprināta urinācija (tostarp polakiūrija, poliūrija un niktūrija). Pastiprināta urinācija galvenokārt bija viegla vai vidēji smaga. Dokumentētās niktūrijas biežums placebo un empagliflozīna lietotājiem bija līdzīgs (<1%).
9
Urīnceļu infekcija Gadījumu kopējais biežums, kad par urīnceļu infekciju ir ziņots kā par nevēlamu blakusparādību, bija līdzīgs pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 25 mg un placebo (7,0% un 7,2%), un lielāks pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 10 mg (8,8%). Līdzīgi kā placebo lietotājiem, par urīnceļu infekcijām biežāk tika ziņots pacientiem ar hroniskām vai recidivējošām urīnceļu infekcijām anamnēzē. Urīnceļu infekciju smaguma pakāpe (viegla, vidēji smaga, smaga) ar empagliflozīnu un placebo ārstētiem pacientiem bija līdzīga. Par urīnceļu infekciju biežāk tika ziņots sievietēm, kuras tika ārstētas ar empagliflozīnu (salīdzinājumā ar placebo), savukārt vīriešiem netika konstatēta nekāda atšķirība.
Dehidratācija Kopējais dehidratācijas biežums (tostarp pazemināts asinsspiediens (ambulatori), pazemināts sistoliskais asinsspiediens, dehidratācija, hipotensija, hipovolēmija, ortostatiska hipotensija un sinkope) ar empagliflozīnu (empagliflozīns 10 mg: 0,6%, empagliflozīns 25 mg: 0,4%) un ar placebo (0,3%) ārstētiem pacientiem bija līdzīgs. Salīdzinot ar placebo (2,1%), 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar empagliflozīnu 10 mg (2,3%) vai empagliflozīnu 25 mg (4,3%) biežāk tika konstatēti dehidratācijas notikumi.
Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs/samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums Kopējais pacientu biežums ar paaugstinātu kreatinīna līmeni asinīs un pazeminātu glomerulāro filtrācijas ātrumu empagliflozīnam un placebo bija līdzīgs (kreatinīna līmenis asinīs paaugstinājās: empagliflozīns 10 mg 0,6%, empagliflozīns 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; glomerulārās filtrācijas ātrums samazinājās: empagliflozīns 10 mg 0,1%, empagliflozīns 25 mg 0%, placebo 0,3%). Sākotnējā kreatinīna līmeņa paaugstināšanās un sākotnējā aprēķinātā glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās pacientiem, kuri ārstēti ar empagliflozīnu, kopumā bija pārējoša nepārtrauktas ārstēšanās gadījumā vai atgriezeniskas pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas.
Tāpat arī EMPA-REG OUTCOME pētījumā pacientiem, kurus ārstēja ar empagliflozīnu, sākotnēji samazinājās aGFĀ rādītājs (vidējais: 3 ml/min/1,73 m2). Pēc tam, turpinot ārstēšanu, aGFĀ rādītājs nemainījās. Vidējais aGFĀ rādītājs atgriezās sākotnējā stāvoklī pēc ārstēšanas pārtraukšanas, norādot uz to, ka akūtas hemodinamikas izmaiņas var ietekmēt šīs izmaiņas nieru funkcijā.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Simptomi
Kontrolētos klīniskajos pētījumos vienreizējas empagliflozīna devas līdz 800 mg (atbilst devai, kura 32 reizes pārsniedz lielāko ieteikto diennakts devu) veseliem brīvprātīgajiem un vairākas līdz 100 mg lielas empagliflozīna diennakts devas (atbilst devai, kura 4 reizes pārsniedz lielāko ieteikto diennakts devu) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu netika konstatēta nekāda toksiska ietekme. Empagliflozīns pastiprināja glikozes izdalīšanos urīnā, kā rezultātā palielinājās urīna tilpums. Konstatētā urīna tilpuma palielināšanās nebija atkarīga no devas un nav klīniski nozīmīga. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu cilvēkiem.
Terapija
Pārdozēšanas gadījumā ārstēšana ir jāuzsāk, ņemot vērā pacienta klīnisko stāvokli. Empagliflozīna izvade hemodialīzes ceļā nav pētīta.
10
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, asins glikozes līmeni pazeminošās zāles, izņemot insulīnus. ATĶ kods: A10BK03
Darbības mehānisms
Empagliflozīns ir atgriezenisks, ļoti spēcīgs (IC50 1,3 nmol) un selektīvi konkurējošs nātrija-glikozes ko-transportproteīna 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibitors. Empagliflozīns neinhibē citas glikozes transportā uz perifērajiem audiem svarīgās glikozes transportvielas un attiecībā pret SGLT2 ir 5000 reižu selektīvāks nekā attiecībā pret SGLT1, kas ir galvenā par glikozes uzsūkšanos zarnās atbildīgā transportviela. SGLT2 ekspresija ir spēcīga nierēs, savukārt citos audos tās nav vispār, vai arī tā ir izteikta ļoti vāji. Kā galvenā transportviela tā atbild par glikozes reabsorbciju no glomerulārā filtrāta atpakaļ asinsritē. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hiperglikēmiju tiek filtrēts un reabsorbēts lielāks daudzums glikozes.
Empagliflozīns uzlabo glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, samazinot glikozes reabsorbciju nierēs. Glikozes daudzums, kas ar šī mehānisma palīdzību tiek izvadīts caur nierēm, ir atkarīgs no glikozes koncentrācijas asinīs un GFĀ. SGLT2 inhibīcija pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hiperglikēmiju izraisa pastiprinātu glikozes izdalīšanos ar urīnu. Turklāt empagliflozīna terapijas uzsākšana palielina nātrija izdali, izraisot osmotisko diurēzi un samazinot intravaskulāro tilpumu.
Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu glikozes izdalīšanās ar urīnu pastiprinājās uzreiz pēc pirmās empagliflozīna devas un 24 stundu dozēšanas intervālā bija pastāvīga. Pastiprināta glikozes izdalīšanās ar urīnu bija saglabājusies 4 nedēļu ilgā ārstēšanas perioda beigās un bija vidēji apmēram 78 g dienā. Pastiprināta glikozes izdalīšanās ar urīnu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu izraisīja tūlītēju glikozes koncentrācijas samazināšanos plazmā.
Empagliflozīns uzlabo glikozes koncentrāciju plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas. Empagliflozīna darbības mehānisms ir neatkarīgs no bēta šūnu funkcijas un insulīna ceļa, un tādēļ papildus samazinās hipoglikēmjas risks. Tika konstatēta bēta šūnu funkcijas surogātmarķieru, tostarp homeostāzes modeļa vērtējuma-β (Homeostasis Model Assessment-B, HOMA-β) uzlabošanās. Turklāt glikozes izdalīšanās ar urīnu izraisa kaloriju zudumu, kā rezultātā samazinās tauku daudzums organismā un samazinās ķermeņa masa. Empagliflozīna izraisīto glikozūriju pavada diurēze, kas var veicināt pastāvīgu un mērenu asinsspiediena pazemināšanos. Glikozūrija, nātrijurēze un osmotiskā diurēze, ko novēro empagliflozīna lietošanas laikā, var palīdzēt uzlabot kardiovaskulāros iznākumus.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Neatņemama 2. tipa cukura diabēta ārstēšanas sastāvdaļa ir glikēmijas kontroles uzlabošana un kardiovaskulārās saslimstības un mirstības samazināšana.
Efektivitāte, samazinot glikēmiju un kardiovaskulāros iznākumus, tika vērtēta 12 dubultmaskētos, ar placebo un aktīvo vielu kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros tika ārstēti kopumā 14 663 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, no kuriem 9295 saņēma empagliflozīnu (empagliflozīns 10 mg: 4165 pacienti; empagliflozīns 25 mg: 5130 pacienti). Piecos pētījumos terapijas ilgums bija 24 nedēļas; šo pētījumu pagarinājumos un citos pētījumos pacienti lietoja empagliflozīnu līdz 102 nedēļām ilgi.
Ārstēšana ar empagliflozīnu monoterapijā un kombinācijā ar metformīnu, pioglitazonu, sulfonilurīnvielu, DPP-4 inhibitoriem un insulīnu izraisīja klīniski nozīmīgu HbA1c, glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā, ķermeņa masas, kā arī sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena uzlabošanos. Empagliflozīna 25 mg lietošanas rezultātā bija vairāk pacientu, kuriem mērķa HbA1c bija zem 7%, kā arī mazāk pacientu, kuriem bija nepieciešama neatliekama palīdzība glikēmijas kontroles nodrošināšanā (salīdzinājumā ar empagliflozīnu 10 mg un placebo). Augstāks sākotnējais HbA1c
11
līmenis bija saistīts ar izteiktāku HbA1c līmeņa pazemināšanos. Turklāt empagliflozīna pievienošana standarta aprūpes terapijai samazināja kardiovaskulāro mirstību 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāro slimību.
Monoterapija
Empagliflozīna efektivitāti un drošumu monoterapijā vērtēja dubultmaskētā, ar placebo un ar aktīvo vielu kontrolētā, 24 nedēļas ilgā pētījumā iepriekš neārstētiem pacientiem. Ārstējot ar empagliflozīnu, novēroja statistiski nozīmīgu (p<0,0001) HbA1c samazinājumu salīdzinājumā ar placebo (2. tabula) un klīniski nozīmīgu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā samazinājumu. Iepriekš noteiktā pacientu (N=201) ar sākotnējo HbA1c rādītāju ≥8,5% analīzē ārstēšanas rezultātā HbA1c samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju bija -1,44% empagliflozīna 10 mg lietotājiem, -1,43% empagliflozīna 25 mg lietotājiem, -1,04% sitagliptīna lietotājiem, savukārt placebo lietotājiem tas palielinājās par 0,01%. Dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā šī pētījuma pagarinājumā HbA1c, ķermeņa masas un asinsspiediena samazinājums saglabājās līdz 76. nedēļai.
2. tabula: efektivitātes rezultāti 24 nedēļas ilgā, ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu monoterapijāa
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
Sitagliptīns 100 mg
N
228
224
224
223
HbA1c (%)
Sākotnējais (vidējais)
7,87
7,91
7,86
7,85
rādītājs
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5% TI)
-0,66 0,08
-0,78
-0,66
-0,74*
-0,85*
-0,73
(-0,90, -0,57) (-1,01, -0,69) (-0,88, -0,59)3
N
208
204
202
200
Pacienti (%) ar mērķa
HbA1c <7%, kuriem
12,0
35,3
43,6
37,5
sākotnējais HbA1c
rādītājs bija ≥7%2
N
228
224
224
223
Ķermeņa masa (kg)
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
78,23
78,35
77,80
79,31
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5% TI)
-0,33
-2,26
-1,93* (-2,48, -1,38)
-2,48
-2,15* (-2,70,-1,60)
0,18
0,52 (-0,04, 1,00)3
N SAS (mmHg)4
228
224
224
223
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
130,4
133,0
129,9
132,5
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo rādītāju1
-0,3
-2,9
-3,7
0,5
Atšķirība no placebo1 (97,5% TI)
-3,4* (-6,0, -2,6* (-5,2, -0,0)
0,8 (-1,4, 3,1)3
0,9)
a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last
observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas. 1 Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju. 2 Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu apstiprinošu pārbaudes procedūru rezultātā. 3 95% TI. 4 LOCF, vērtības pēc akūtas antihipertensīvās terapijas (cenzētas).
12
*p-vērtība <0,0001.
Kombinētā terapija
Empagliflozīns papildus metformīnam, sulfonilurīnvielai, pioglitazonam Lietojot empagliflozīnu papildus metformīnam, metformīnam un sulfonilurīnvielai vai pioglitazonam ar metformīnu vai bez tā, konstatēja statistiski nozīmīgu (p<0,0001) HbA1c un ķermeņa masas samazinājumu (salīdzinājumā ar placebo) (3. tabula). Papildus konstatēja klīniski nozīmīgu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā, sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena samazinājumu (salīdzinājumā ar placebo). Dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā šo pētījumu pagarinājumā HbA1c, ķermeņa masas un asinsspiediena samazinājums saglabājās līdz 76. nedēļai.
3. tabula: efektivitātes rezultāti 24 nedēļas ilgos, ar placebo kontrolētos pētījumosa
Papildus metformīna terapijai
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
207
217
213
HbA1c (%)
Sākotnējais (vidējais)
7,94
7,90
7,86
rādītājs
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5% TI)
-0,13
-0,70 -0,57* (-0,72, -0,42)
-0,77 -0,64* (-0,79, -0,48)
N
184
199
191
Pacienti (%) ar mērķa
HbA1c <7%, kuriem
12,5
37,7
38,7
sākotnējais HbA1c rādītājs
bija ≥7%2
N
207
217
213
Ķermeņa masa (kg)
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
79,73
81,59
82,21
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5% TI)
-0,45
-2,08 -1,63* (-2,17, -1,08)
-2,46 -2,01* (-2,56, -1,46)
N SAS (mmHg)2
207
217
213
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
128,6
129,6
130,0
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo rādītāju1
-0,4
Atšķirība no placebo1 (95%
TI)
-4,5 -4,1* (-6,2, -2,1)
-5,2 -4,8* (-6,9, -2,7)
Papildus metformīnam un sulfonilurīnvielai
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
225
225
216
HbA1c (%)
Sākotnējais (vidējais)
8,15
8,07
8,10
rādītājs
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
-0,17
-0,82 -0,64* (-0,79, -0,49)
-0,77 -0,59* (-0,74, -0,44)
13
(97,5% TI)
N
216
209
202
Pacienti (%) ar mērķa
HbA1c <7%, kuriem
9,3
26,3
32,2
sākotnējais HbA1c rādītājs
bija ≥7%2
N
225
225
216
Ķermeņa masa (kg)
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
76,23
77,08
77,50
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5% TI)
-0,39
-2,16 -1,76* (-2,25, -1,28)
-2,39 -1,99* (-2,48, -1,50)
N SAS (mmHg)2
225
225
216
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
128,8
128,7
129,3
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo rādītāju1
-1,4
Atšķirība no placebo1 (95%
TI)
-4,1 -2,7 (-4,6, -0,8)
-3,5 -2,1 (-4,0, -0,2)
Papildus pioglitazonam ar metformīnu vai bez tā
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
165
165
168
HbA1c (%)
Sākotnējais (vidējais)
8,07
8,16
8,06
rādītājs
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5% TI)
-0,11
-0,59 -0,48* (-0,69, -0,27)
-0,72 -0,61* (-0,82, -0,40)
N
155
151
160
Pacienti (%) ar mērķa
HbA1c <7%, kuriem
7,7
24
30
sākotnējais HbA1c rādītājs
bija ≥7%2
N
165
165
168
Ķermeņa masa (kg)
Sākotnējais (vidējais) 78,1
rādītājs
77,97
78,93
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5% TI)
0,34
-1,62
-1,47
-1,95* (-2,64, -1,27) -1,81* (-2,49, -1,13)
N SAS (mmHg)3
165
165
168
Sākotnējais (vidējais)
125,7
126,5
126
rādītājs
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo rādītāju1
0,7
-3,1
-4,0
Atšķirība no placebo1 (95% TI)
-3,9 (-6,23, -1,50)
-4,7 (-7,08, -2,37)
a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last
observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas
14
1 Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju 2 Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu apstiprinošu pārbaudes procedūru rezultātā 3 LOCF, vērtības pēc akūtas antihipertensīvās terapijas (cenzētas)
* p-vērtība <0,0001
Kombinācijā ar meformīnu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem Tika veikts 24 nedēļas ilgs vairāku faktoru ietekmes pētījums, lai novērtētu empagliflozīna efektivitāti un drošumu medikamentozi iepriekš neārstētiem pacientiem. Lietojot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu (5 mg un 500 mg; 5 mg un 1000 mg; 12,5 mg un 500 mg; 12,5 mg un 1000 mg divas reizes dienā), tika konstatēts statistiski nozīmīgs HbA1c rādītāja uzlabojums (4. tabula), kā arī lielāks glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā (salīdzinājumā ar atsevišķajiem komponentiem) un svara (salīdzinājumā ar metformīnu) samazinājums.
4. tabula: efektivitātes rezultāti 24. nedēļā, salīdzinot empagliflozīnu kombinācijā ar metformīnu un
atsevišķos komponentusa
Empagliflozīns 10 mgb
Empagliflozīns 25 mgb
Metformīnsc
+ Metf. + Metf. Bez + Metf. + Metf. Bez 1000 2000
1000 mgc 2000 mgc metf. 1000 mgc 2000 mgc metf. mg
mg
N
161
167
169
165
169 163 167 162
HbA1c (%)
Sākotnējais
8,68
8,65 8,62 8,84
8,66 8,86 8,69 8,55
(vid.)
Izmaiņa
-1,98
-2,07 -1,35 -1,93
-2,08 -1,36 -1,18 -1,75
attiecībā pret sākotnējo1
Salīdzinot ar -0,63* -0,72*
-0,57* -0,72*
empaglifl. (95% TI)1
(-0,86, -0,40)
(-0,96, -0,49)
(-0,81, -0,34)
(-0,95, -0,48)
Salīdzinot ar -0,79* -0,33*
-0,75* -0,33*
metf. (95% TI)1
(-1,03, -0,56)
(-0,56, -0,09)
(-0,98, -0,51)
(-0,56, -0,10)
Metf. = metformīns; empaglifl. = empagliflozīns. 1 vidējā, atbilstoši sākotnējam rādītājam koriģētā vērtība. a Analīzes veiktas, izmantojot datu kopumu pilnai analīzei (FAS) un novēroto gadījumu (observed
cases, OC) pieeju. b Divās vienādās devās dienā, lietojot kopā ar metformīnu. c Divās vienādās devās dienā.
*p≤0,0062 attiecībā uz HbA1c.
Empagliflozīns pacientiem, kuriem metformīns un linagliptīns nenodrošina pietiekamu kontroli Pacientiem, kuriem metformīns un linagliptīns 5 mg nenodrošina pietiekamu kontroli, ārstēšana ar empagliflozīnu 10 mg vai 25 mg, salīdzinājumā ar placebo, izraisīja statistiski nozīmīgu (p< 0,0001) HbA1c un ķermeņa masas samazināšanos (5. tabula). Salīdzinājumā ar placebo, tā papildus izraisīja klīniski nozīmīgu glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā, sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos.
15
5. tabula: efektivitātes rezultāti 24 nedēļas ilgā, ar placebo kontrolētā pētījumā pacientiem, kuriem
metformīns un linagliptīns 5 mg nenodrošina pietiekamu kontroli
Papildus metformīnam un linagliptīnam 5 mg
Placebo5
Empagliflozīns6
10 mg
25 mg
N HbA1c (%)3
106
109
110
Sākotnējais (vid.)
7,96
7,97
7,97
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo1
0,14
-0,65
-0,56
Atšķirība no placebo (95% TI)
-0,79* (-1,02, -0,55) -0,70* (-0,93, -0,46)
N
100
100
107
Pacienti (%) ar mērķa
HbA1c <7%, kuriem
17,0
37,0
32,7
sākotnējais HbA1c rādītājs
bija ≥7%2
N
106
109
110
Ķermeņa masa (kg)3
Sākotnējais (vid.)
82,3
88,4
84,4
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo1
-0,3
-3,1
-2,5
Atšķirība no placebo (95% TI)
-2,8* (-3,5, -2,1)
-2,2* (-2,9, -1,5)
N SBP (mmHg)4
106
109
110
Sākotnējais (vid.)
130,1
130,4
131,0
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo1
-1,7
-3,0
-4,3
Atšķirība no placebo (95% TI)
-1,3 (-4,2, 1,7)
-2,6 (-5,5, 0,4)
1 Vidējā, atbilstoši sākotnējam rādītājam koriģētā vērtība.
2 Nav novērtēta statistiskā ticamība; nav secīgas sekundāro galauzstādījumu pārbaudes procedūras
daļa. 3 Veicot FAS (OC), atkārtoto mērījumu jauktajā modelī tika ietverts sākotnējais HbA1c rādītājs,
sākotnējais aGFĀ rādītājs (MDRD), ģeogrāfiskais reģions, apmeklējums, terapija un mijiedarbība ar
ārstēšanas faktora efektu atkarībā no apmeklējuma. Attiecībā uz svaru tika ietverts sākotnējais svars. 4 Atkārtoto mērījumu jauktajā modelī tika ietverts sākotnējais SAS un sākotnējais HbA1c rādītājs kā
lineāra(-s) kovariāta(-s), kā arī sākotnējais aGFĀ, ģeogrāfiskais reģions, terapija, apmeklējums un
mijiedarbība ar ārstēšanas faktora efekta atkarībā no apmeklējuma kā fiksētie efekti. 5 Pacienti, kuri pēc randomizācijas bija placebo grupā, saņēma placebo un linagliptīnu 5 mg ar
metformīnu fona terapijā. 6 Pacienti, kuri pēc randomizācijas bija empagliflozīna 10 mg vai 25 mg grupā, saņēma empagliflozīnu
10 mg vai 25 mg un linagliptīnu 5 mg ar metformīnu fona terapijā.
* p-vērtība < 0,0001.
Iepriekš noteiktā pacientu apakšgrupā pacientiem, kuriem sākotnējais HbA1c rādītājs bija vienāds ar 8,5% vai lielāks, HbA1c samazinājums pēc 24 nedēļām (p< 0,0001), lietojot empagliflozīnu 10 mg vai 25 mg, salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju bija -1,3% (salīdzinājumā ar placebo).
Empagliflozīna 24 mēnešu dati, lietojot to papildus metformīnam, salīdzinājumā ar glimepirīdu Pētījumā, kurā tika salīdzināta empagliflozīna 25 mg un glimepirīda (līdz 4 mg dienā) lietošanas efektivitāte un drošums pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu, empagliflozīna lietošana vienu reizi dienā, salīdzinot ar glimepirīdu, izraisīja lielāku HbA1c samazinājumu (6. tabula) un klīniski nozīmīgu glikozes koncentrācijas plazmā tukšā dūšā samazinājumu. Lietojot empagliflozīnu katru dienu, statistiski nozīmīgi samazinājās ķermeņa masa,
16
sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens, kā arī statistiski nozīmīgi samazinājās to pacientu skaits, kuriem bija hipoglikēmijas gadījumi (salīdzinājumā ar glimepirīdu (2,5% empagliflozīna lietotājiem, 24,2% glimepirīda lietotājiem, p<0,0001)).
6. tabula: efektivitātes rezultāti 104 nedēļas ilgā, ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā, kurā salīdzināja
empagliflozīnu un glimepirīdu papildus metformīnama
Empagliflozīns 25 mg
Glimepirīdsb
N
765
780
HbA1c (%)
Sākotnējais (vidējais) rādītājs Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no glimepirīda1 (97,5% TI)
7,92 -0,66 -0,11* (-0,20, -0,01)
7,92 -0,55
N
690
715
Pacienti (%) ar mērķa HbA1c <7%,
kuriem sākotnējais HbA1c rādītājs bija
33,6
30,9
≥7%2
N
765
780
Ķermeņa masa (kg)
Sākotnējais (vidējais) rādītājs Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no glimepirīda1 (97,5% TI)
82,52 -3,12 -4,46** (-4,87, -4,05)
83,03 1,34
N SAS (mmHg)2
765
780
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
133,4
133,5
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1
-3,1
2,5
Atšķirība no glimepirīda1 (97,5% TI)
-5,6** (-7,0, -4,2)
a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last
observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas. b Līdz 4 mg glimepirīda. 1 Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju. 2 LOCF, vērtības pēc akūtas antihipertensīvās terapijas (cenzētas).
* p-vērtība <0,0001 līdzvērtīgumam un p-vērtība = 0,0153 pārākumam.
** p-vērtība <0,0001.
Papildus insulīna terapijai Empagliflozīns papildus insulīnam vairākas reizes dienā Empagliflozīna efektivitāte un drošums, lietojot to papildus vairākas reizes dienā lietotam insulīnam ar vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, tika vērtēta dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 52 nedēļas ilgā pētījumā. Pirmajās 18 nedēļās un pēdējās 12 nedēļās insulīna deva tika saglabāta stabila, bet laikā no 19. līdz 40. nedēļai tā tika koriģēta, lai nodrošinātu glikozes līmeni pirms ēšanas <100 mg/dl [5,5 mmol/l] un glikozes līmeni pēc ēšanas <140 mg/dl [7,8 mmol/l]. Salīdzinot ar placebo, empagliflozīns 18. nedēļā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c uzlabojumu (7. tabula). 52. nedēļā ārstēšana ar empagliflozīnu bija izraisījusi statistiski nozīmīgu HbA1c līmeņa un insulīna patēriņa samazinājumu, salīdzinot ar placebo, un glikozes koncentrācijas plazmā tukšā dūšā un ķermeņa masas samazinājumu.
17
7. tabula: efektivitātes rezultāti 18. un 52. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna
lietošanu papildus vairākas reizes dienā lietotām insulīna devām ar metformīnu vai bez tā.
Placebo
10 mg
Jardiance 25 mg
N
188
186
189
Hba1c (%) 18. nedēļā
Sākotnējais (vidējais)
8,39
8,33
8,29
rādītājs
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5% TI)
-0,50
-0,94 -0,44* (-0,61, -0,27)
-1,02 -0,52* (-0,69, -0,35)
N
115
119
118
Hba1c (%) 52. nedēļā2
Sākotnējais (vidējais)
8,40
8,25
8,37
rādītājs
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5% TI)
-0,81
-1,18 -0,38*** (-0,62, -0,13)
-1,27 -0,46* (-0,70, -0,22)
N
113
118
118
Pacienti (%) ar mērķa
HbA1c <7%, kuriem
sākotnējais HbA1c
26,5
39,8
45,8
rādītājs bija ≥7%
(52. nedēļā)
N
115
118
117
Insulīna deva (SV/dienā) 52. nedēļā2
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
89,94
88,57
90,38
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1
(97,5% TI)
10,16
1,33 -8,83# (-15,69, -1,97)
-1,06 -11,22** (-18,09, -4,36)
N
115
119
118
Ķermeņa masa (kg) 52. nedēļā2
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
96,34
96,47
95,37
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo rādītāju1
0,44
-1,95
-2,04
Atšķirība no placebo1 (97,5% TI)
-2,39* (-3,54, -1,24)
-2,48* (-3,63, -1,33)
1 Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju.
219.-40. nedēļa: korekcijas līdz mērķa vērtībai shēmainsulīna devas pielāgošanai, lai sasniegtu iepriekš
noteiktos glikozes mērķa līmeņus (pirms ēšanas <100 mg/dl (5,5 mmol/l), pēc ēšanas <140 mg/dl
(7,8 mmol/l).
* p-vērtība <0,0001.
** p-vērtība = 0,0003.
*** p-vērtība = 0,0005.
# p-vērtība = 0,0040.
18
Empagliflozīns papildus insulīna pamatterapijai Empagliflozīna efektivitāte un drošums, lietojot to papildus insulīna pamatterapijai ar vai bez metformīna un/vai sulfonilurīnvielas, tika vērtēta dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 78 nedēļas ilgā pētījumā. Pirmajās 18 nedēļās insulīna deva tika saglabāta stabila, bet turpmākajās 60 nedēļās tā tika koriģēta, lai sasniegtu glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā <110 mg/dl. Empagliflozīns 18. nedēļā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c uzlabojumu (8. tabula). Empagliflozīns 78. nedēļā nodrošināja statistiski nozīmīgu HbA1c un insulīna patēriņa samazinājumu (salīdzinājumā ar placebo). Turklāt empagliflozīns samazināja glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā, ķermeņa masu un asinsspiedienu.
8. tabula: efektivitātes rezultāti 18. un 78. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu papildus bazālajam insulīnam ar metformīnu vai sulfonilurīnvielu vai bez tā/tās.a
Placebo
Empagliflozīns 10 mg
Empagliflozīns 25 mg
N
125
132
117
Hba1c (%) 18. nedēļā
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
8,10
8,26
8,34
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1 (97,5%
TI)
-0,01
-0,57 -0,56* (-0,78, -0,33)
-0,71 -0,70* (-0,93, -0,47)
N
112
127
110
Hba1c (%) 78. nedēļā
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
8,09
8,27
8,29
Izmaiņa attiecībā pret sākotnējo rādītāju1 Atšķirība no placebo1 (97,5%
TI)
-0,02
-0,48 -0,46* (-0,73, -0,19)
-0,64 -0,62* (-0,90, -0,34)
N
112
127
110
Bazālā insulīna deva (SV/dienā) 78. nedēļā2
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
47,84
45,13
48,43
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo rādītāju1
5,45
-1,21
-0,47
Atšķirība no placebo1 (97,5% TI)
-6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS) - Beidzēji, izmantojot pēdējā novērojuma datu
pārnesi (last observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas 1 vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju.
* p-vērtība <0,0001.
** p-vērtība <0,025.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem, 52 nedēļu dati ar placebo kontrolētā pētījumā Empagliflozīna efektivitāti un drošumu, lietojot papildus pretdiabēta terapijai, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem vērtēja dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 52 nedēļas ilgā pētījumā. Salīdzinot ar placebo, ārstēšana ar empagliflozīnu 24. nedēļā statistiski nozīmīgi samazināja HbA1c (9. tabula) un klīniski nozīmīgi uzlaboja glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā. HbA1c, ķermeņa masas un asinsspiediena uzlabojums saglabājās līdz 52. nedēļai.
19
9. tabula: rezultāti 24. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar nieru darbības traucējumiema
Empagliflozīns Empagliflozīns
Empagliflo-
Placebo
Placebo
10 mg
25 mg
zīns 25 mg
aGFĀ ≥60 līdz <90 ml/min/1,73 m²
aGFĀ ≥30 līdz <60 ml/min/1,73 m²
N
95
98
97
187
187
HbA1c (%)
Sākotnējais
8,09
8,02
(vidējais) rādītājs
7,96
8,04
8,03
Izmaiņa attiecībā
pret sākotnējo rādītāju1
0,06
-0,46
-0,63
0,05
-0,37
Atšķirība no placebo1 (95% TI)
-0,52* (-0,72, -0,32)
-0,68* (-0,88, -0,49)
-0,42* (-0,56, -0,28)
N
89
94
91
178
175
Pacienti (%) ar
mērķa HbA1c <7%,
kuriem sākotnējais
6,7
17,0
24,2
7,9
12,0
HbA1c rādītājs bija ≥7%2
N
95
98
Ķermeņa masa (kg)2
97
187
187
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
86,00
92,05
88,06
82,49
83,22
Izmaiņa attiecībā
pret sākotnējo rādītāju1
-0,33
-1,76
-2,33
-0,08
-0,98
Atšķirība no placebo1 (95% TI)
-1,43 (-2,09, -0,77)
-2,00 (-2,66, -1,34)
-0,91 (-1,41, -0,41)
N SAS (mmHg)2
95
98
97
187
187
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
134,69
137,37
133,68
136,38
136,64
Izmaiņa attiecībā
pret sākotnējo rādītāju1
0,65
-2,92
-4,47
0,40
-3,88
Atšķirība no
-3,57
-5,12
-4,28
placebo1 (95% TI)
(-6,86, -0,29) (-8,41, -1,82)
(-6,88, -1,68)
a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS), izmantojot pēdējā novērojuma datu pārnesi (last
observation carried forward, LOCF) pirms akūtas glikēmijas kontroles terapijas. 1 Vidēji, ņemot vērā sākotnējo rādītāju. 2 Nav novērtēta statistiskā ticamība secīgu apstiprinošu pārbaudes procedūru rezultātā.
* p<0,0001.
20
Kardiovaskulārais iznākums Dubultaklā, placebo kontrolētā EMPA-REG OUTCOME pētījumā salīdzināja empagliflozīna 10 mg un 25 mg apvienotās devas ar placebo kā papildterapiju standarta aprūpes terapijai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un diagnosticētu kardiovaskulāro slimību. Kopumā tika ārstēti 7020 pacienti (empagliflozīns 10 mg: 2345, empagliflozīns 25 mg: 2342, placebo: 2333), mediānais novērošanas periods pēc ārstēšanas bija 3,1 gads. Vidējais pacientu vecums bija 63 gadi, vidējais HbA1c – 8,1%, 71,5% pacientu bija vīrieši. Sākuma stāvoklī 74% pacientu ārstēšanā bija saņēmuši metformīnu, 48% – insulīnu un 43% – sulfonilurīnvielas atvasinājumus. Aptuveni pusei pacientu (52,2%) aGFĀ bija 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m2 un 7,7% – 30-45 ml/min/1.73 m2.
12. nedēļā novēroja koriģēto vidējo (standartkļūda) HbA1c uzlabojumu salīdzinājumā ar sākotnējo 0,11% (0,02) placebo grupā, 0,65% (0,02) un 0,71% (0,02) attiecīgi empagliflozīna 10 mg un 25 mg grupā. Pēc pirmām 12 nedēļām glikēmijas kontrole tika optimizēta neatkarīgi no pētījumā noteiktās terapijas. Tādēļ ietekme tika samazināta 94. nedēļā, rādot koriģēto vidējo (standartkļūda) HbA1c uzlabojumu 0,08% (0,02) placebo grupā, 0,50% (0,02) un 0,55% (0,02) attiecīgi empagliflozīna 10 mg un 25 mg grupā.
Empagliflozīns bija pārāks, primārā kombinētā mērķa kritērija – kardiovaskulāras nāves, neletāla miokarda infarkta vai neletāla insulta profilaksē, salīdzinot ar placebo. Ārstēšanas efektivitāti galvenokārt noteica ievērojama kardiovaskulārās nāves gadījumu skaita samazināšanās, bet netika novērotas būtiskas izmaiņas neletāla miokarda infarkta vai neletāla insulta sastopamībā. Kardiovaskulārās nāves gadījumu skaita samazināšanās bija līdzīga empagliflozīna 10 mg un 25 mg devai (1. attēls), un to apstiprināja vispārējās dzīvildzes palielināšanās (10. tabula).
Efektivitāte kardiovaskulārās mirstības profilaksē netika pārliecinoši pierādīta pacientiem, kuri lietoja empagliflozīnu vienlaicīgi ar DPP-4 inhibitoriem, un melnās rases pacientiem, jo šīs grupas EMPA-REG OUTCOME pētījumā bija nepietiekami pārstāvētas.
10. tabula: ārstēšanas ietekme uz primāro salikto mērķa kritēriju, tā sastāvdaļām un mirstībua
Placebo
Empagliflozīnsb
N
2333
4687
Laiks līdz pirmajai KV nāvei, neletālam MI vai
neletālam insultam, N (%) Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95,02% TI)*
282 (12,1)
490 (10,5) 0,86 (0,74, 0,99)
p vērtība pārākumam
0,0382
KV nāve, N (%)
137 (5,9)
172 (3,7)
Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95% TI)
0,62 (0,49, 0,77)
p vērtība
<0,0001
Neletāls MI, N (%)
121 (5,2)
213 (4,5)
Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95% TI)
0,87 (0,70, 1,09)
p vērtība
0,2189
Neletāls insults, N (%)
60 (2,6)
150 (3,2)
Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95% TI)
1,24 (0,92, 1,67)
p vērtība
0,1638
Jebkādas etioloģijas mirstība, N (%)
194 (8,3)
269 (5,7)
Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95% TI)
0,68 (0,57, 0,82)
p vērtība
<0,0001
Nekardiovaskulāra mirstība, N (%)
57 (2,4)
97 (2,1)
Riska attiecība salīdzinājumā ar placebo (95% TI)
0,84 (0,60, 1,16)
KV = kardiovaskulārs, MI = miokarda infarkts. a Ārstētā kopa (ĀK), t.i., pacienti, kuri saņēmuši vismaz vienu pētījuma zāļu devu. b Empagliflozīna 10 mg un 25 mg apvienotās devas. * Tā kā pētījuma dati tika iekļauti starpposma analīzē, tika izmantots divpusējs 95,02% ticamības
intervāls, kas atbilst p vērtībai, kas mazāka nekā 0,0498 ticamībai.
21
1. attēls. Laiks līdz kardiovaskulāras nāves gadījumam EMPA-REG OUTCOME pētījumā
Sirds mazspēja, kuras gadījumā nepieciešama hospitalizācija EMPA-REG OUTCOME pētījumā empagliflozīns samazināja hospitalizējamu sirds mazspējas gadījumu risku, salīdzinot ar placebo (empagliflozīns 2,7%; placebo 4,1%; RA: 0,65; 95% TI: 0,50; 0,85). Nefropātija EMPA-REG OUTCOME pētījumā riska attiecības (RA) rādītājs laikam līdz pirmajam nefropātijas gadījumam bija 0,61 (95% TI: 0,53; 0,70) ) empagliflozīna grupā (12,7%) salīdzinājumā ar placebo grupu (18,8%). Turklāt empagliflozīna grupā konstatēja biežāku (RA: 1,82, 95% TI: 1,40; 2,37) ilgstošas normo- vai mikroalbuminūrijas sastopamību (49,7%) pacientiem ar sākotnēju makroalbuminūriju salīdzinājumā ar placebo (28,8%). Glikozes līmenis plazmā tukšā dūšā Četros ar placebo kontrolētos pētījumos empagliflozīns monoterapijā vai papildterapijā ar metformīnu, pioglitazonu vai metformīnu apvienojumā ar sulfonilurīnvielu radīja šādas vidējās glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā sākotnējā rādītāja izmaiņas: -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] empagliflozīna 10 mg lietotājiem un -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] empagliflozīna 25 mg lietotājiem (salīdiznājumā ar placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l])). Šāda iedarbība tika novērota pēc 24 nedēļām un saglabājās 76 nedēļas. Glikozes līmenis 2 stundas pēc ēšanas Lietojot ampagliflozīnu papildus metformīnam vai metformīnam un sulfonilurīnvielai, pēc 24 nedēļām tika konstatēts klīniski nozīmīgs glikozes līmeņa samazinājums 2 stundas pēc ēšanas (uztura tolerances tests) (papildus metformīnam: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozīns 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozīns 25 mg: -44,6 mg/dl, papildus metformīnam un sulfonilurīnvielai: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozīns 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozīns 25 mg: -36,6 mg/dl). Pacienti ar augstu sākotnējo HbA1c rādītāju (>10%) Iepriekš noteiktā, apkopotā trīs 3. fāzes pētījumu datu analīzē atklāta ārstēšana ar empagliflozīnu 25 mg pacientiem ar smagu hiperglikēmiju (N=184, vidējais sākotnējais rādītājs HbA1c 11,15%)
22
izraisīja klīniski nozīmīgu HbA1c samazinājumu, salīdzinot ar sākotnējo rādītāju, par 3,27% (24. nedēļā); šajos pētījumos nebija ietvertas placebo vai empagliflozīna 10 mg lietotāju grupas.
Ķermeņa masa Iepriekš noteiktā, apkopotā 4 ar placebo kontrolētu pētījumu datu analīzē ārstēšana ar empagliflozīnu pēc 24. nedēļām bija izraisījusi ķermeņa masas samazināšanos (-0,24 kg placebo lietotājiem, -2,04 kg empagliflozīna 10 mg lietotājiem un -2,26 kg empagliflozīna 25 mg lietotājiem), kas saglabājās līdz 52. nedēļai (-0,16 kg placebo lietotājiem, -1,96 kg empagliflozīna 10 mg lietotājiem un -2,25 kg empagliflozīna 25 mg lietotājiem).
Asinsspiediens Empagliflozīna efektivitāti un drošumu vērtēja dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 12 nedēļas ilgā pētījumā ar pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un augstu asinsspiedienu, kuri lietoja dažādus pretdiabēta un maksimāli 2 antihipertensīvos līdzekļus. Lietojot empagliflozīnu vienu reizi dienā, statistiski nozīmīgi uzlabojās HbA1c, kā arī 24 stundu vidējais sistoliskais un diastoliskais asinsspiediens (saskaņā ar ambulatori veiktajiem asinsspiediena mērījumiem) (11. tabula). Ārstēšanas ar empagliflozīnu rezultātā pazeminājās SAS un DAS sēdus stāvoklī.
11. tabula: efektivitātes rezultāti 12. nedēļā ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nekontrolējamu asinsspiedienua
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
271
276
276
Hba1c (%) 12. nedēļā1
Sākotnējais (vidējais)
7,87
7,90
7,92
rādītājs
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo rādītāju2
0,03
Atšķirība no placebo2
(95% TI) 24 stundu SAS 12. nedēļā3
-0,59
-0,62
-0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
131,72
131,34
131,18
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo rādītāju4
0,48
Atšķirība no placebo4
(95% TI) 24 stundu DAS 12. nedēļā3
-2,95
-3,68
-3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
Sākotnējais (vidējais) rādītājs
75,16
75,13
74,64
Izmaiņa attiecībā pret
sākotnējo rādītāju5
0,32
-1,04
-1,40
Atšķirība no placebo5 (95% TI)
-1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)
a Datu kopums pilnai analīzei (full analysis set, FAS).
1 LOCF, vērtības pēc akūtas pretdiabēta terapijas (cenzētas).
2 Vidējais, koriģējot atbilstoši sākotnējam HbA1c, sākotnējam aGFĀ, ģeogrāfiskajam apgabalam un
prethipertensijas zāļu daudzumam. 3 LOCF, vērtības pēc akūtas pretdiabēta terapijas vai akūtas pretdiabēta terapijas maiņas (cenzētas) 4 Vidējais, koriģējot atbilstoši sākotnējam SAS, sākotnējam HbA1c, sākotnējam aGFĀ,
ģeogrāfiskajam apgabalam un prethipertensijas zāļu daudzumam. 5 Vidējais, koriģējot atbilstoši sākotnējam DAS, sākotnējam HbA1c, sākotnējam aGFĀ,
ģeogrāfiskajam apgabalam un prethipertensijas zāļu daudzumam.
* p-vērtība <0,0001.
** p-vērtība <0,001.
23
Iepriekš noteiktā, apkopotā 4 ar placebo kontrolētu pētījumu datu analīzē ārstēšana ar empagliflozīnu 24 nedēļu laikā salīdzinājumā ar placebo (-0,5 mmHg) samazināja sistolisko asinsspiedienu (empagliflozīns 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozīns 25 mg: -4,3 mmHg) un salīdzinājumā ar placebo (-0,5 mmHg) samazināja diastolisko asinsspiedienu (empagliflozīns 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozīns 25 mg: -2,0 mmHg), un samazinājums saglabājās līdz 52. nedēļai.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Jardiance vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Empagliflozīna farmakokinētika ir plaši raksturota veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Pēc perorālas lietošanas empagliflozīns strauji uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais Tmax) sasniedzot 1,5 stundas pēc devas ieņemšanas. Tādējādi koncentrācija plazmā mazinājās bifāziskā veidā ar strauju izkliedes fāzi un relatīvi lēnu gala fāzi. Lietojot empagliflozīnu 10 mg vienu reizi dienā, līdzsvara stāvokļa vidējais plazmas AUC bija 1870 nmol.h/1, bet Cmax bija 259 nmol/l. Lietojot empagliflozīnu 25 mg vienu reizi dienā, līdzsvara stāvokļa vidējais plazmas AUC bija 4740 nmol.h/1, bet Cmax bija 687 nmol/l. Empagliflozīna sistēmiskā iedarbība pastiprinās proporcionāli lietotajai devai. Empagliflozīna vienas devas un līdzsvara stāvokļa farmakokinētikas parametri bija līdzīgi, un tas liecina par laika ziņā lineāru farmakokinētiku. Netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības empagliflozīna farmakokinētikā veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.
Lietojot empagliflozīnu 25 mg pēc augsta tauku satura vai augsta kaloriju satura maltītes, tā iedarbība nedaudz pavājinājās; AUC samazinājās par apmēram 16%, savukārt Cmax samazinājās par apmēram 37% (salīdzinājumā ar stāvokli tukšā dūšā). Konstatētā uztura ietekme uz empagliflozīna farmakokinētiku netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, un empagliflozīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Izkliede
Balstoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, aplēstais šķietamais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 73,8 l. Pēc perorālas \[14C] empagliflozīna šķīduma lietošanas veseliem brīvprātīgajiem eritrocītu sadalījums bija aptuveni 37%, bet saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām bija 86%.
Biotransformācija
Cilvēka plazmā netika konstatēti nekādi būtiski empagliflozīna metabolīti, un vislielākajā daudzumā konstatētie metabolīti bija trīs glikuronīda konjugāti (2-, 3- un 6-O glikuronīds). Katra metabolīta sistēmiskā iedarbība bija zem 10% no kopējā ar zālēm saistītā materiāla. In vitro pētījumi liecina, ka primārais empagliflozīna metabolisma ceļš cilvēkiem ir uridīna 5'-difosfoglikuronoziltransferāžu UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 un UGT1A9 veikta glikuronidācija.
Eliminācija
Balstoties uz populācijas farmakokinētisko analīzi, aplēstais šķietamais terminālais empagliflozīna eliminācijas pusperiods bija 12,4 stundas, bet šķietamais perorālais klīrenss bija 10,6 l/h. Empagliflozīna perorālā klīrensa variabilitāte starp pētāmajām personām un atlikuma variabilitāte bija attiecīgi 39,1% un 35,8%. Lietojot vienu reizi dienā, empagliflozīna līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tika sasniegta līdz piektajai devai. Atbilstoši pusperiodam līdzsvara stāvoklī novēroja līdz 22% uzkrāšanos saistībā ar plazmas AUC. Pēc perorālas [14C]-empagliflozīna šķīduma lietošanas veseliem brīvprātīgajiem apmēram 96% no ar zālēm saistītās radioaktivitātes tika izvadīta ar fēcēm (41%) vai
24
urīnu (54%). Lielākā daļa ar zālēm saistītās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar fēcēm, bija sākotnējais pamatsavienojums neizmainītā veidā, un apmēram puse no ar zālēm saistītās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar urīnu, bija sākotnējais pamatsavienojums neizmainītā veidā.
Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (aGFĀ <30 <90 ml/min/1,73 m2) un pacientiem ar nieru mazspēju/nieru slimību pēdējā stadijā (end stage renal disease, ESRD) empagliflozīna AUC palielinājās attiecīgi par apmēram 18%, 20%, 66% un 48% (salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību). Salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, empagliflozīna maksimālā koncentrācija plazmā pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju/ESRD bija līdzīga. Empagliflozīna maksimālā koncentrācija plazmā pacientiem ar viegliem un smagiem nieru darbības traucējumiem bija par aptuveni 20% lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Populācijas farmakokinētiskā analīze liecināja, ka empagliflozīna šķietamais perorālais klīrenss samazinājās, samazinoties aGFĀ, un tā rezultātā pastiprinājās zāļu iedarbība.
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem saskaņā ar Child-Pugh klasifikāciju, salīdzinot ar pētāmajām personām ar normālu aknu darbību, empagliflozīna AUC palielinājās attiecīgi par apmēram 23%, 47% un 75%, bet Cmax palielinājās attiecīgi par apmēram 4%, 23% un 48%.
Ķermeņa masas indekss Balstoties uz populācijas farmakokinētiskās analīzes, ķermeņa masas indeksam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna farmakokinētiku. Šajā analīzē tika noteikts, ka AUC bija par 5,82%, 10,4% un 17,3% mazāks nekā pacientiem ar ĶMI attiecīgi 30, 35 un 45 kg/m2 (salīdzinājumā ar pētāmajām personām ar ķermeņa masas indeksu 25 kg/m2).
Dzimums Balstoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, dzimumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna farmakokinētiku.
Rase Populācijas farmakokinētiskajā analīzē tika noteikts, ka AUC bija par 13,5% augstāks aziātiem ar ķermeņa masas indeksu 25 kg/m2 (salīdzinājumā ar citu rasu pārstāvjiem ar ķermeņa masas indeksu 25 kg/m2.
Gados vecāki pacienti Balstoties uz populācijas farmakokinētiskās analīzes, vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz empagliflozīna farmakokinētiku.
Pediatriskā populācija Pediatrisko pacientu 1. fāzes pētījumā tika pētīta empagliflozīna (5 mg, 10 mg un 25 mg) farmakokinētika un farmakodinamika bērniem un pusaudžiem ar 2. tipa cukura diabētu ≥10 līdz <18 gadu vecumā. Novērotās farmakokinētiskās un farmakodinamiskās reakcijas atbilda reakcijām, kādas tika novērotas pieaugušiem pacientiem.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti, fertilitāti un agrīno embrija attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Ilgtermiņa toksicitātes pētījumos ar grauzējiem un suņiem toksicitātes pazīmes tika konstatētas, lietojot devas, kuras 10 vai vairāk reižu pārsniedza empagliflozīna klīnisko devu. Toksicitāte lielākoties atbilda sekundārajai farmakoloģijai saistībā ar glikozes izvadīšanu ar urīnu un elektrolītu disbalansu, tostarp ķermeņa masas un ķermeņa tauku daudzuma samazināšanos, palielinātu uztura
25
patēriņu, caureju, dehidratāciju, glikozes līmeņa serumā samazināšanos un citu seruma parametru palielināšanos, liecinot par pastiprinātu proteīnu metabolismu un glikoneoģenēzi, urīna izmaiņām (piemēram, poliūriju un glikozūriju), kā arī mikroskopiskām izmaiņām (tostarp mineralizāciju nierēs un dažos mīkstajos un vaskulārajos audos). Veicot mikroskopiju, pierādījumi, kuri tika iegūti par pārlieku farmakoloģiju nierēs dažām sugām, bija tubulārā dilatācija, kā arī tubulārā un iegurņa mineralizācija, empagliflozīna iedarbības klīniskajam AUC (lietojot 25 mg devu) esot apmēram četrkārtīgam.
Empagliflozīns nav genotoksisks.
2 gadus ilgā kancerogenitātes pētījumā empagliflozīns nepalielināja audzēju biežumu žurku mātītēm līdz lielākajai devai 700 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 72 reizes lielākai empagliflozīna iedarbībai ar maksimālo klīnisko AUC. Žurku tēviņiem, lietojot lielākās devas, bet ne 300 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 26-kārtīgai maksimālajai empagliflozīna klīniskajai iedarbībai, konstatēja ar terapiju saistītus, labdabīgus, vaskulārus, proliferatīvus mezenteriskā limfmezgla bojājumus (hemangiomas). Lietojot 300 mg/kg/dienā un vairāk, bet ne 100 mg/kg/dienā, kas atbilst apmēram 18-kārtīgai maksimālajai empagliflozīna klīniskajai iedarbībai, žurkām biežāk konstatēja intersticiālus šūnu audzējus sēkliniekos. Abi audzēji ir bieži žurkām, un ir maz ticams, ka tie varētu rasties cilvēkiem.
Empagliflozīns nepalielināja audzēju biežumu peļu mātītēm devās līdz 1000 mg/kg diennaktī, kas atbilst aptuveni 62-kārtīgai maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai. Peļu tēviņiem, lietojot 1000 mg/kg diennaktī, bet ne 300 mg/kg diennaktī, kas atbilst 11-kārtīgai maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai, empagliflozīns izraisīja nieru audzējus. Šo audzēju darbības mehānisms ir atkarīgs no peļu tēviņu dabīgās predispozīcijas uz nieru patoloģiju, un attiecīgais metabolisma ceļš cilvēkiem nav raksturīgs. Peļu tēviņiem konstatētie nieru audzēji netiek uzskatīti par cilvēkiem raksturīgiem.
Iedarbībā, kura pietiekami pārsniedz iedarbību cilvēkiem pēc terapeitiskās devas lietošanas, empagliflozīnam nebija nevēlamas ietekmes uz fertilitāti vai agrīno embrija attīstību. Empagliflozīna lietošana organoģenēzes periodā nebija teratogēniska. Tikai mātītēm toksiskās devās empagliflozīns izraisīja ekstremitāšu kaulu liekšanos žurkām, kā arī biežāku embrija/augļa bojāeju trušiem.
Prenatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos ar žurkām konstatēja pēcnācēju svara pieauguma samazināšanos, iedarbībai mātītēm aptuveni 4 reizes pārsniedzot maksimālo klīnisko empagliflozīna iedarbību. Šādu ietekmi nenovēroja, kad sistēmiskā iedarbība bija līdzīga maksimālajai klīniskajai empagliflozīna iedarbībai. Šīs atrades saistība ar cilvēkiem nav skaidra.
Juvenīlās toksicitātes petījumā, lietojot empagliflozīnu žurkām no postnatālā perioda 21. dienas līdz postnatālā perioda 90. dienai, nekaitīga, minimāla līdz vieglas formas nieru tubulārā un iegurņa dilatācija juvenīlām žurkām tika konstatēta tikai tad, kad lietotā deva bija 100 mg/kg dienā, kas ir 11‑ kārtīga maksimālā klīniskā deva 25 mg. Pēc 13 nedēļas ilga atlabšanas perioda, kurā zāles netika lietotas, šīs atrades netika konstatētas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Laktozes monohidrāts Mikrokristāliskā celuloze Hidroksipropilceluloze Nātrija kroskarmeloze Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds Magnija stearāts
26
Apvalks Hipromeloze Titāna dioksīds (E171) Talks Makrogols (400) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
PVH/alumīnija perforēti dozējamu vienību blisteri. Iepakojuma lielumi: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes EU/1/14/930/010 EU/1/14/930/011 EU/1/14/930/012 EU/1/14/930/013 EU/1/14/930/014 EU/1/14/930/015 EU/1/14/930/016 EU/1/14/930/017 EU/1/14/930/018
27
Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes EU/1/14/930/001 EU/1/14/930/002 EU/1/14/930/003 EU/1/14/930/004 EU/1/14/930/005 EU/1/14/930/006 EU/1/14/930/007 EU/1/14/930/008 EU/1/14/930/009 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2014. gada 22. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2019. gada 14. februāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
28
I A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
29
A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija Boehringer Ingelheim Ellas A.E. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19400 Grieķija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Recepšu zāles.
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS ~~ Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
~~ Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
~~ pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; ~~ ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvuma/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
30
II MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
31
A. MARĶĒJUMA TEKSTS
32
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 10 mg empagliflozīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 7 x 1 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 70 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
33
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/930/010 7 tabletes EU/1/14/930/011 10 tabletes EU/1/14/930/012 14 tabletes EU/1/14/930/013 28 tabletes EU/1/14/930/014 30 tabletes EU/1/14/930/015 60 tabletes EU/1/14/930/016 70 tabletes EU/1/14/930/017 90 tabletes EU/1/14/930/018 100 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jardiance 10 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
34
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteri (perforēti) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jardiance 10 mg tabletes empagliflozinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
35
INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJĀ KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes empagliflozinum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra tablete satur 25 mg empagliflozīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 7 x 1 apvalkotās tabletes 10 x 1 apvalkotās tabletes 14 x 1 apvalkotās tabletes 28 x 1 apvalkotās tabletes 30 x 1 apvalkotās tabletes 60 x 1 apvalkotās tabletes 70 x 1 apvalkotās tabletes 90 x 1 apvalkotās tabletes 100 x 1 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
36
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim am Rhein Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/14/930/001 7 tabletes EU/1/14/930/002 10 tabletes EU/1/14/930/003 14 tabletes EU/1/14/930/004 28 tabletes EU/1/14/930/005 30 tabletes EU/1/14/930/006 60 tabletes EU/1/14/930/007 70 tabletes EU/1/14/930/008 90 tabletes EU/1/14/930/009 100 tabletes
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Jardiance 25 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
37
MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Blisteri (perforēti) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Jardiance 25 mg tabletes empagliflozinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Boehringer Ingelheim 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
38
B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
39
Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes
Empagliflozinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Jardiance un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Jardiance lietošanas 3. Kā lietot Jardiance 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Jardiance 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Jardiance un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Jardiance Jardiance satur aktīvo vielu empagliflozīnu.
Jardiance ietilpst zāļu grupā, kuru sauc par nātrija-glikozes ko-transportproteīna 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibitoriem.
Kādam nolūkam Jardiance lieto ~~ Jardiance ir paredzēta 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušajiem (no 18 gadu vecuma),
kuriem tikai diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu kontroli. ~~ Jardiance var lietot bez citām zālēm pacientiem, kuri nedrīkst lietot metformīnu (citas zāles
cukura diabēta ārstēšanai). ~~ Jardiance var lietot arī ar citām zālēm cukura diabēta ārstēšanai. Tās var būt iekšķīgi lietojamas
vai injicējamas zāles, piemēram, insulīns.
Ir svarīgi turpināt ievērot ārsta, farmaceita vai medmāsas ieteikto diētu un fizisko aktivitāšu plānu.
Kā Jardiance darbojas Jardiance bloķē nierēs esošo SGLT2 proteīnu. Tādā veidā cukurs no asinīm (glikoze) tiek izvadīts ar urīnu. Tādējādi Jardiance pazemina cukura līmeni asinīs.
Šīs zāles var arī palīdzēt novērst sirds slimību.
Kas ir 2. tipa cukura diabēts? 2. tipa cukura diabēts ir slimība, kuru izraisa gan ģenētika, gan dzīvesveids. Ja Jums ir 2. tipa cukura diabēts, aizkuņģa dziedzeris neizstrādā pietiekami daudz insulīna, lai nodrošinātu glikozes līmeņa kontroli asinīs, un organisms nespēj pilnvērtīgi izmantot tajā dabīgi izstrādāto insulīnu. Rezultāts ir augsta glikozes koncentrācija asinīs, kas var izraisīt, piemēram, sirds slimību, nieru slimību, aklumu un asinsrites pasliktināšanos ķermeņa locekļos.
40
2. Kas Jums jāzina pirms Jardiance lietošanas
Nelietojiet Jardiance šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret empagliflozīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms šo zāļu lietošanas un ārstēšanas laikā konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: ~~ ja Jums ir 1. tipa cukura diabēts. Šī tipa diabēts parasti sākas jaunībā, un organisms neizstrādā
insulīnu; ~~ ja Jūs novērojat strauju ķermeņa masas samazināšanos, sliktu dūšu vai vemšanu, sāpes kuņģī,
pārmērīgas slāpes, ātru un dziļu elpošanu, dezorientāciju, neparastu miegainību vai nogurumu, salkanu elpas aromātu, saldu vai metālisku garšu mutē, kā arī neparastu urīna vai sviedru aromātu, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu. Šie simptomi var būt diabētiskās ketoacidozes pazīme – reta, bet nopietna un dažkārt dzīvību apdraudoša problēma, kas var rasties saistībā ar diabētu paaugstinātas ketonvielu koncentrācijas urīnā vai asinīs dēļ (tas ir redzams laboratorisko analīžu rezultātos). Diabētiskās ketoacidozes rašanās risks var tikt paaugstināts ilgstošas tukšas dūšas, pārmērīgas alkohola lietošanas, dehidratācijas vai pēkšņas insulīna devas samazināšanas gadījumā, kā arī lielāka insulīna daudzuma nepieciešamības gadījumā smagas operācijas vai slimības dēļ; ~~ ja Jums ir smagi nieru vai aknu darbības traucējumi (Jūsu ārsts var likt Jums lietot citas zāles); ~~ ja Jums iespējams atūdeņošanās risks, piemēram:
o ja Jums ir slikta dūša, caureja vai drudzis, kā arī, ja Jūs nevarat ēst vai dzert; o ja Jūs lietojat zāles, kas palielina urīna daudzumu [urīndzenošās zāles] vai pazemina
asinsspiedienu; o ja Jums ir vairāk par 75 gadiem. Iespējamās pazīmes ir uzskaitītas 4. punktā zem virsraksta “Dehidratācija (organisma atūdeņošanās)”. Ārsts var likt Jums pārtraukt lietot Jardiance līdz atlabšanai, lai nepieļautu pārlieku organisma atūdeņošanos. Jautājiet par veidiem, kā novērst atūdeņošanos; ~~ ja Jums ir 85 vai vairāk gadi, jo Jūs nedrīkstat sākt lietot Jardiance; ~~ ja Jums ir nopietna nieru vai urīnceļu infekcija, kuru pavada drudzis. Ārsts var likt Jums pārtraukt lietot Jardiance līdz atlabšanai.
Ja Jums rodas tādi simptomi kā ārējo dzimumorgānu vai apvidus starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri sāpes, jutīgums, apsārtums vai pietūkums kopā ar drudzi vai vispārēji sliktu pašsajūtu, nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Šie simptomi var liecināt par retu, bet nopietnu vai pat dzīvībai bīstamu infekciju, ko sauc par starpenes nekrotizējošo fasciītu jeb Furnjē gangrēnu un kuras gadījumā tiek bojāti zemādas audi. Furnjē gangrēna jāārstē nekavējoties.
Pēdu aprūpe Tāpat kā visiem pacientiem ar cukura diabētu, ir svarīgi regulāri pārbaudīt pēdas un ievērot visus pārējos Jūsu veselības aprūpes speciālista sniegtos norādījumus attiecībā uz pēdu aprūpi.
Glikoze urīnā Ņemot vērā šo zāļu darbības mehānismu, Jums šo zāļu lietošanas laikā analīzēs uzrādīsies, ka urīnā ir cukurs.
Bērni un pusaudži Jardiance nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo lietošana šiem pacientiem nav pētīta.
Citas zāles un Jardiance Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Ir svarīgi pastāstīt ārstam: ~~ ja Jūs lietojat jebkādas zāles, kas palielina urīna daudzumu (urīndzenošās zāles). Ārsts var likt
Jums pārtraukt lietot Jardiance. Iespējamās pārlieka šķidruma zuduma (organisma atūdeņošanās) pazīmes ir uzskaitītas 4. punktā;
41
~~ ja Jūs lietojat citas zāles, kuras samazina cukura daudzumu asinīs (insulīnu vai sulfonilurīnvielu). Ārsts var samazināt šo citu zāļu devu, lai nepieļautu pārlieku cukura līmeņa asinīs samazināšanos (hipoglikēmiju).
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Nelietojiet Jardiance, ja esat stāvoklī. Nav zināms, vai Jardiance kaitē nedzimušajam bērnam. Nelietojiet Jardiance, ja barojat bērnu ar krūti. Nav zināms, vai Jardiance izdalās cilvēka pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Jardiance maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
Lietojot šīs zāles kombinācijā ar zālēm, kuras sauc par sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, vai ar insulīnu, ir iespējama pārlieka cukura līmeņa samazināšanās asinīs (hipoglikēmija), kuras iespējamie simptomi ir drebuļi, svīšana un redzes traucējumi. Tas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja Jardiance lietošanas laikā Jums ir reibonis, nevadiet transportlīdzekli un nelietojiet nekādus instrumentus vai mehānismus.
Jardiance satur laktozi Jardiance satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Jardiance satur nātriju Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot Jardiance
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Ieteicamā deva ~~ Sākotnējā Jardiance deva ir viena 10 mg tablete vienu reizi dienā. Jūsu ārsts izlems, vai
palielināt devu līdz 25 mg vienu reizi dienā. ~~ Ja Jums ir nieru darbības traucējumi, ārsts var ierobežot devu līdz 10 mg vienu reizi dienā. ~~ Jūsu ārsts izrakstīs Jums nepieciešamo stiprumu. Nemainiet devu bez ārsta ziņas!
Šo zāļu lietošana ~~ Tablete jānorij vesela, uzdzerot ūdeni. ~~ Tableti var lietot neatkarīgi no uztura. ~~ Tableti var lietot jebkurā diennakts laikā. Tomēr centieties to lietot katru dienu vienā laikā. Tas
palīdzēs atcerēties lietot zāles.
Ārsts var izrakstīt Jardiance kopā ar citām pretdiabēta zālēm. Atcerieties, ka Jums jālieto visas zāles tā, kā norādījis Jūsu ārsts, lai sasniegtu labākos rezultātus Jūsu veselībai.
Atbilstoša diēta un fiziskā aktivitāte palīdz organismam labāk izmantot asinīs esošo cukuru. Jardiance lietošanas laikā ir ieteicams turpināt ievērot ārsta noteikto diētu un fizisko aktivitāšu programmu.
Ja esat lietojis Jardiance vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis Jardiance vairāk nekā noteikts, nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai dodieties uz slimnīcu. Paņemiet līdzi šo zāļu iepakojumu.
Ja esat aizmirsis lietot Jardiance Aizmirstot lietot tableti, rīcība ir atkarīga no laika līdz nākamās devas lietošanai. ~~ Ja laiks līdz nākamās devas lietošanai ir 12 stundas vai vairāk, lietojiet Jardiance, tiklīdz
atceraties. Pēc tam nākamo devu lietojiet paredzētajā laikā.
42
~~ Ja laiks līdz nākamās devas lietošanai ir mazāks par 12 stundām, izlaidiet aizmirsto devu. Pēc tam nākamo devu lietojiet paredzētajā laikā.
~~ Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Jardiance Nepārtrauciet lietot Jardiance bez ārsta ziņas. Pārtraucot lietot Jardiance, Jums var palielināties cukura daudzums asinīs.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu vai tuvāko slimnīcu, ja Jums ir jebkura no šīm blakusparādībām:
Smaga alerģiska reakcija, sastopamības biežums “nav zināmi” (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) Smagas alerģiskas reakcijas iespējamās pazīmes var būt šādas: ~~ sejas, lūpu, mutes, mēles vai rīkles pietūkums, kas var izraisīt apgrūtinātu elpošanu vai
norīšanu.
Diabētiskā ketoacidoze, sastopama reti (var skart līdz 1 no 1000 cilvēkiem) Diabētiskās ketoacidozes pazīmes ir šādas (skatīt arī 2. punktu „Brīdinājumi un piesardzība lietošanā”):
- paaugstināta ketonvielu koncentrācija urīnā vai asinīs; - strauja ķermeņa masas samazināšanās; - slikta dūša vai vemšana; - sāpes kuņģī; - pārmērīgas slāpes; - ātra un dziļa elpošana; - dezorientācija; - neparasta miegainība vai nogurums; - salkans elpas aromāts, salda vai metāliska garša mutē vai neparasts urīna vai sviedru aromāts.
Minētais ir iespējams neatkarīgi no glikozes līmeņa asinīs rādītājiem. Jūsu ārsts var izlemt uz laiku vai pilnībā pārtraukt Jūsu ārstēšanu ar Jardiance.
Konstatējot tālāk minētās blakusparādības, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu
Zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija) - ļoti bieži (var skart vairāk kā 1 no 10 cilvēkiem) Ja lietojat Jardiance kopā ar citām zālēm, kuras var izraisīt cukura daudzuma samazināšanos asinīs (piemēram, sulfonilurīnvielu vai insulīnu), cukura daudzuma asinīs samazināšanās risks ir lielāks. Zema cukura līmeņa asinīs iespējamās pazīmes ir: ~~ drebuļi, svīšana, ļoti liela nemiera sajūta, ātra sirdsdarbība; ~~ pārlieks izsalkums, galvassāpes.
Jūsu ārsts Jums pastāstīs, kā ārstēt zemu cukura līmeni asinīs un kā rīkoties, konstatējot jebkuru no augšminētajām pazīmēm. Konstatējot zema cukura līmeņa asinīs simptomus, ēdiet glikozes tabletes, daudz cukura saturošu uzkodu vai dzeriet augļu sulu. Ja iespējams, izmēriet cukura daudzumu asinīs un atpūtieties.
Urīnceļu infekcija - bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem) Urīnceļu infekcijas pazīmes ir: ~~ dedzinoša sajūta urinējot;
43
~~ duļķains urīns; ~~ sāpes iegurnī vai sāpes muguras vidusdaļā (nieru infekcijas gadījumā).
Pēkšņa nepieciešamība urinēt vai biežāka urinēšana ir iespējamas sakarā ar Jardiance darbības mehānismu, taču tās var būt arī urīnceļu infekcijas pazīmes. Ja konstatējat šo simptomu pastiprināšanos, ir jākonsultējas ar ārstu.
Dehidratācija (organisma atūdeņošanās) - retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem) Dehidratācijas pazīmes nav specifiskas, bet var ietvert: ~~ netipiskas slāpes; ~~ apreibuma sajūta vai reibonis pieceļoties; ~~ ģībšana vai samaņas zudums.
Citas blakusparādības Jardiance lietošanas laikā Bieži ~~ rauga sēnīšu izraisīta dzimumorgānu infekcija (piena sēnīte); ~~ lielāks urīna tilpums nekā parasti vai biežāka nepieciešamība urinēt; ~~ nieze; ~~ izsitumi vai apsārtusi āda – tā var būt niezoša ar uztūkumiem, sulošanos vai čulgām; ~~ slāpes; ~~ asins analīzes var uzrādīt palielinātu asins tauku (holesterīna) līmeni.
Retāk ~~ nātrene; ~~ velkoša sajūta vai sāpes, iztukšojot urīnpūsli; ~~ asins analīzes var uzrādīt pasliktinātu nieru darbību (kreatinīns vai urīnviela); ~~ asins analīzes var uzrādīt palielinātu sarkano asins šūnu daudzumu (hematokrītu) Jūsu asinīs.
Nav zināmi ~~ starpenes nekrotizējošs fasciīts jeb Furnjē gangrēna, nopietna ārējo dzimumorgānu vai apvidus
starp ārējiem dzimumorgāniem un anālo atveri mīksto audu infekcija.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Jardiance
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz blistera un kastītes pēc „ EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt iepakojuma bojājumus vai pazīmes, ka tas ir bijis atvērts.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
44
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Jardiance satur - Aktīvā viela ir empagliflozīns.
- Katra tablete satur 10 mg vai 25 mg empagliflozīna.
- Citas sastāvdaļas ir: - tabletes kodols: laktozes monohidrāts (skatīt „Jardiance satur laktozi” 2. punkta beigās), mikrokristāliskā celuloze, hidroksipropilceluloze, nātrija kroskarmeloze (skatiet sadaļu “Jardiance satur nātriju” 2. punkta beigās), koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts; - apvalks: hipromeloze, titāna dioksīds (E171), talks, makrogols (400), dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Jardiance ārējais izskats un iepakojums Jardiance 10 mg apvalkotās tabletes ir apaļas, gaiši dzeltenas, abpusēji izliektas un ar konusveida malām. Tabletes vienā pusē ir iespiedums “S10”, bet otrā pusē - Boehringer Ingelheim logotips. Tabletes diametrs ir 9,1 mm. Jardiance 25 mg apvalkotās tabletes ir ovālas, gaiši dzeltenas un abpusēji izliektas. Tabletes vienā pusē ir iespiedums “S25”, bet otrā pusē - Boehringer Ingelheim logotips. Tablete ir 11,1 mm gara un 5,6 mm plata.
Jardiance tabletes ir pieejamas PVH/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros. Iepakojuma lielumi ir 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 un 100 x 1 apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
Ražotājs Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Vācija
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19400 Grieķija
45
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 37 473 922
България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98
Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111
Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: +36 1 299 89 00
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88
Malta Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Lilly Deutschland GmbH Tel. +49 (0) 6172 273 2222
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tel: +372 612 8000
Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870
España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00
Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tel.: +48 22 699 0 699
Lilly S.A. Tel: +34 91 663 50 00
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33
Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Lilly France SAS Tél: +33 1 55 49 34 34
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: +351 21 412 66 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600
România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tel: +40 21 302 28 00
46
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: +353 1 661 4377
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1
Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: +39 055 42571
Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011
Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600
Eli Lilly and Company Limited Tel: +44 1256 315 000
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
47
EUROPEAN MEDICINES AGENCY
SCIENCE MEDICINES HEALTH
EMA/171787/2014
EMEA/H/C/002677
EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai
Jardiance
empagliflozīns
Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Jardiance. Tajā ir paskaidrots, kā aģentūra ir novērtējusi šīs zāles, lai ieteiktu tās reģistrēt Eiropas Savienībā un sniegtu lietošanas nosacījumus. Tas nav paredzēts kā praktiski ieteikumi par Jardiance lietošanu.
Lai iegūtu praktisku informāciju par Jardiance lietošanu, pacientiem jāizlasa zāļu lietošanas instrukcija vai jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu.
Kas ir Jardiance un kapec tas lieto?
Jardiance ir diabēta zāles, kuru sastāvā ir aktīvā viela empagliflozīns. Tās lieto pieaugušu pacientu ar 2. tipa diabētu ārstēšanai, lai kontrolētu glikozes (cukura) līmeni asinīs.
Jardiance var lietot vienu pacientiem ar 2. tipa diabētu, kuriem glikozes līmeni asinīs nevar apmierinoši kontrolēt tikai ar diētu un fiziskajiem vingrinājumiem un kuri nevar lietot metformīnu (citas diabēta zāles).
Jardiance var lietot arī kā "papildinājumu" citām diabēta zālēm, tostarp insulīnam, kad šīs zāles apvienojumā ar fiziskajiem vingrinājumiem un diētu nenodrošina adekvātu diabēta kontroli.
Ka lieto Jardiance?
Jardiance ir pieejamas tablešu formā (10 un 25 mg), un šīs zāles var iegādāties tikai pret recepti. Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg vienreiz dienā, un nepieciešamības gadījumā atbilstošiem pacientiem to var palielināt līdz 25 mg dienā.
Ja Jardiance lieto kombinācijā ar insulīnu vai zālēm, kas liek organismam izstrādāt insulīnu, to devas var būt jāsamazina, lai mazinātu hipoglikēmijas (zema cukura līmeņa asinīs) risku. Tā kā Jardiance iedarbību nodrošina zāļu ietekme uz nieru darbību, atsevišķām pacientu grupām, piemēram, pacientiem, kuri vecāki par 85 gadiem vai kuriem ir vidēji vai smagi nieru darbības traucējumi, ārstēšana ar šīm zālēm nav ieteicama.
An agency of the European Union
7 Westferry Circus • Canary Wharf • London E14 4HB • United Kingdom Telephone +44 (0)20 7418 8400 Facsimile +44 (0)20 7418 8416 E-mail [email protected] Website www.ema.europa.eu
© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Ka Jardiance darbojas?
Saslimstot ar 2. tipa diabētu, organisms neizstrādā pietiekami daudz insulīna, lai kontrolētu glikozes līmeni asinīs, vai arī organisms nespēj efektīvi izmantot insulīnu. Tas izraisa cukura līmeņa paaugstināšanos asinīs.
Jardiance sastāvā esošā aktīvā viela empagliflozīns iedarbojas, bloķējot nieru proteīnu, ko dēvē par nātrija/glikozes sajūgto transportproteīnu-2 (SGLT2). SGLT2 ir proteīns, kas absorbē glikozi no urīna asinsritē, notiekot asins filtrēšanai caur nierēm. Bloķējot SGLT2 darbību, Jardiance nodrošina, ka caur urīnu tiek novadīts lielāks daudzums glikozes, tādējādi samazinot glikozes līmeni asinīs.
Kadas bija Jardiance priekšrocības pētījumos?
Jardiance labvēlīgā ietekme uz glikozes līmeni asinīs ir pierādīta četros galvenajos pētījumos, kuros piedalījās vairāk kā 2700 pacientu. Jardiance 10 vai 25 mg deva vienreiz dienā tika salīdzināta ar placebo (zāļu imitāciju), lietojot to vienu vai pievienojot kā papildterapiju citām diabēta zālēm (metformīnam, pioglitazonam vai metformīnam kombinācijā ar pioglitazonu vai cita veida diabēta zālēm, ko sauc par sulfonilurīnvielām). Galvenais efektivitātes rādītājs bija tā dēvētā glikozilētā hemoglobīna (HbA1c) līmeņa izmaiņas asinīs, kas norāda, cik labi tiek kontrolēts glikozes līmenis organismā pēc 24 nedēļu ārstēšanas.
Lietojot Jardiance, visos pētījumos konstatēja mērenu, taču klīniski nozīmīgu uzlabojumu attiecībā uz HbA1c salīdzinājumā ar placebo. Pētījumā, kur tika pētīta Jardiance lietošana bez citām zālēm, HbA1c samazinājums bija par 0,74 % lielāks nekā placebo ar 10 mg devu un par 0,85 % lielāks nekā placebo ar 25 mg devu. Tāpat mērenu, bet klīniski nozīmīgu HbA1c samazināšanos konstatēja, lietojot Jardiance kopā ar citām zālēm. Turklāt, rezultāti norādīja, ka Jardiance terapija ir saistīta ar labvēlīgu ķermeņa svara un asinsspiediena samazināšanos.
Tika iesniegti pierādījumi no vēl sešiem papildu pētījumiem. Daži no tiem bija galveno pētījumu turpinājumi ilgāku laiku, un tie norādīja, ka ieguvumi no zāļu lietošanas turpinās, paildzinoties terapijas laikam. Bija arī papildu pierādījumi, kas norāda uz ieguvumiem, lietojot zāles kopā ar insulīnu.
Kāds risks pastāv, lietojot Jardiance?
Visbiežāk novērotās Jardiance blakusparādības (vairāk nekā 1 pacientam no 10) ir hipoglikēmija (zems glikozes līmenis), kad šīs zāles lieto kopā ar sulfonilurīnvielu vai insulīnu. Pilnu visu blakusparādību un ierobežojumu sarakstu attiecībā uz Jardiance skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.
Kāpēc Jardiance tika apstiprinātas?
Aģentūras Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) nolēma, ka pacientu ieguvums, lietojot Jardiance, pārsniedz šo zāļu radīto risku, un ieteica tās apstiprināt lietošanai ES. CHMP secināja, ka ir pierādīts, ka Jardiance ir efektīvas, pazeminot glikozes līmeni asinīs pacientiem ar 2. tipa diabētu, lietojot šīs zāles vienas vai kombinācijā ar citām diabēta zālēm ar atšķirīgiem iedarbības mehānismiem. Turklāt, pacientiem, ko ārstēja ar Jardiance, novēroja labvēlīgu svara un asinsspiediena samazināšanos. Taču ieguvums no zāļu lietošanas ir mazāks pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un CHMP ieteica nelietot šīs zāles noteiktiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Attiecībā uz drošumu, kopumā blakusparādības tika uzskatītas par pārvaldāmām.
Kas tiek darīts, lai nodrošinātu nekaitīgu un efektīvu Jardiance lietošanu?
Lai nodrošinātu iespējami nekaitīgu Jardiance lietošanu, tika izstrādāts riska pārvaldības plāns. Pamatojoties uz šo plānu, Jardiance zāļu aprakstā, kā arī lietošanas instrukcijā ir ietverta drošuma informācija, tostarp attiecīgi piesardzības pasākumi, kas jāievēro veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem.
Papildu informācija ir pieejama riska pārvaldības plāna kopsavilkumā.
Cita informācija par Jardiance
Eiropas Komisija 2014. gada 22. maijā izsniedza Jardiance reģistrācijas apliecību, kas derīga visā Eiropas Savienībā.
Pilns Jardiance EPAR teksts un riska pārvaldības plāna kopsavilkums ir atrodams aģentūras tīmekļa vietnē: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Plašāka informācija par ārstēšanu ar Jardiance atrodama zāļu lietošanas instrukcijā (kas arī ir EPAR daļa) vai sazinoties ar ārstu vai farmaceitu.
Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 05.2014.
Jardiance
EMA/171787/2014
3. lappuse no 3
Lietošanas instrukcijas, zāļu(preparata) apraksta, anotācijas avots: Eiropas Zāļu aģentūra
 | ||
| Aptiekām un veselības veikaliem Reklāmdevējiem Par projektu |
|
|